第28 卷第 6 期河北医科大学学报Vol. 28 . 6 No 2007 年11 月J OU RNAL O F H EB EI M EDICAL UN IV ERSIT Y Nov. 2007 ·471 ·综述··药物代谢研究与新药开发建苏综述李小娜张兰桐审校河北医科大学药学院药物分析教研室河北石家庄050017【关键词】药代动力学新药开发综述文献【中图分类号】R969. 1 【文献标识码】 A 【文章编号】100723205 2007 0620471203 药物开发过程中设计活性高、选择性强、药理如: 高效液相谱法high performance liquid作用确切、毒副作用小、应用广泛的新药不但是新药气chro matograp hy H PL C 、相2质谱联用法gas开发人员追求的目标也是临床用药的发展需要。chro matograp hy mass spect ro meter GC2MS 、液随着人们寻新药途径由天然活性产物到化学合成相2质谱联用法liquid chro matograp hy mass新的化合物再到对已知化合物进行结构修饰的变spect ro meter L C2MS 、相2核磁联用法liquid 液化人们把寻新药的目光逐渐转向对已知拥有确chro matograp hy nuclear magnetic reso nance L C2切疗效化合物的再次开发尤其是药物的代谢产物NM R 、毛细管电泳2核磁联用法capillary可能存在生物活性这一观点逐渐得到人们的共识和elect rop horesis nuclear magnetic reso nance CE2认可药物代谢产物研究作为新药开发的一种途径NM R 等现在又有一项新技术超高效液相正被人们所关注。谱ult ra performance liquid chro mato grap hy U PL C 2 应用于药物代谢研究领域并取得了很好1我的老师璐君
药物代谢研究成效。要想在新药创新中取得突破就必须加大对外源性物质xeno biotics 如药物进入人体后药物代谢与药物代谢动力学相关的新方法研究
以通常在体内酶的作用下通过氧化、还原、水解、结合及新的联用技术在药物代谢产物结构鉴定中的应等反应将外源性物质转化成易排泄的形式即生物用提高药物代谢与药物代谢动力学研究的水平。转化biot ransformatio n 1 。药物代谢是指药物在国外药物代谢与动力学研究主要包括药物代谢机体内的生物转化过程。一般情况下生物转化过的化学基础、药物代谢的生物学和生物化学基础、药程就是药理学活性化合物的失活过程许多药物的物代谢与生物活性的关系研究、影响药物动力学参代谢物具有较原型药更高的药理活性或者更理想的数和药物代谢的因素等。我国多对中药或中药复方药代动力学性质进而被开发成高效、低副作用的药进行药物代谢与动力学研究对于有效成分明确的物。最典型的药物是对乙酰氨基酚。中药及其复方制剂多采取解析复方的方法这种方药物体内代谢研究是研究动物给药后每隔一法不仅准确而且实际应用广对临床也有很大的指定时间收集血清、尿及胆汁样品测定它们的三维高导意义对于有效成分与化学结构不明确的中药及效液相谱图谱比较给药前后差别。随后分别纯其复方制剂多采用药理效应法及衍生物效应法等。化给药后的血清、尿及胆汁样品中新的化学成分鉴药物代谢还可以应用于传统复方的优化配置复方定其化学结构对这些药物进行药代动力学及药效中药一般通过口服给药当药物进入人体后其化学学研究。通过这种途经发现的活性成分可能本来就成分经消化液作用后吸收入血液。服药前血中无存在于中药及天然药物中也有可能是体内吸收、代中药成分服药后血中中药成分随时间而上升在谢过程中形成的新产物。近年来我国在药物代谢临床有效时间内血中一定存在复方中药某些成分
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与药物代谢动力学领域取得了很大进展这主要得这些成分可能本来就存在于复方当中也可能是原益于新技术、新方法在这一学科领域的广泛应用复方成分经代谢后发生化学变化而得到的新成分。这些成分全部或部分在体内产生疗效
对这些成分收稿日期2007201215 修回日期2007202201 运用L
C2MS 、C2NM R 等分析方法进行分离鉴定L 作者简介苏建1980 - 男河北秦皇岛人河北医科大学药后再追踪它们来自的单味中药或复方并对单味中学院理学硕士研究生从事药物分析与药物代谢动力学研究。药或复方进行提取分离提取的化合物参考血清中·472 ·第第河北医科大学学报28 卷
6 期血药浓度进行复方的优化。胺更强因此后来氯苯口恶唑胺在临床上被氯羟苯口恶唑替代。另外采用微生物转化法合成52羟基普萘2药物代谢与新药研究洛尔 3 是一种通过普萘洛尔在体内经过代谢形成2. 1 药物设计阶段的作用: 药
物代谢研究可以为药的活性代谢产物。的体内代谢产物262葡物设计及结构修饰提供帮助和指导。在药物设计阶萄糖醛酸是比作用更强的μ 阿片受体激动剂段可以对先导药物进行化学改造以改善药理作用这也是代谢产物存在生物活性的典例。或降低毒性合成有效代谢物以获得新的候选物。2. 3 新型药物寻阶段的作用: 新型药物的发现已先导化合物是指已经具有初步活性的化合
物分子经走过了单纯从中药或天然药物中寻单体活性成它可以是已经上市的现有药物也可以是已经被发分的时代药物代谢产物研究为中药新药开发提供现的具有明显药理活性或作用特点的化合物或天然了一条发现活性成分的新途径。在对中药复方的研产物。运用现代药物设计方法可以对先导化合物进究中发现含有芍药的制剂中芍药苷经人肠内菌丛行优化以便进一步提高活性、降低毒性、增加特异代谢而产生新化合物7S2paeo nimetaboline 该新化性或改善药代动力学行为等。药物代谢研究在新药合物有效剂量effective do sage ED 43. 3 mg
静的研制与开发方面都发挥着重要的作用。脉注射对遗传性癫痫E1 小鼠的中枢痉挛显示比活性代谢产物、前体药物、软药和硬药的设计及芍药苷ED 100 mg 静脉注射强的拮抗效果。含结构修饰均与药物的代谢研究有着密切甚至直接的有大黄的制剂中番泻苷在小肠内不被吸收而进入联系。适当的药物代谢研究不但可以为新药设计大肠后受到肠内菌丛代谢产生具有泻下活性的新的提供有益信息和指导还可对设计出的药物进行合主体物质大黄酸蒽酮。理评价。如特布他林脂溶性前体药物的开发不但3代谢产物研究与开发使其母体药物特布他林的脂溶性增加从而增强吸收而且通过结构设计使其代谢失活的速度降低。药物体内代谢产物大多数是没有药理活性的随着药物设计新技术的不断发展药物代谢研究必化合物但有些有生理活性甚至有比原型药物更强低毒低副作用的靶向药物设计中起将在具有高效、、的活性。因此现代新药开发的途径之一便是对一更加重要的作用。些药物或生理活性物质的体内代谢产物进行研究。2. 2 新药开发阶段的作用: 新药开发阶段药物代谢通过对血药浓度的监测可以帮
助我们更加合理的产物研究同样起着尤为重要的作用。利用各种体外调整用药剂量指导临床用药通过对代谢产物的分模型对候选物的代谢特性如药酶诱导、抑制参与离纯化药理活性研究开发出疗效更好的药物。通代谢的药酶种类活性代谢物的生成等进行高通量过对代谢产物的研究不仅可以更加清楚的了解药筛选以便在研究开发早期确定药物是否有继续开物的体内代谢方式而
且还可以为新药开发提供一发的价值。某些药物通过生物转化形成的代谢物仍条新的研究途径。有药理活性由于这些代谢物通常与酶结合排出体药物代谢产物研究包括药物在各种基质全外与原型药物相比可能安全性更高因此可作为候
血浆尿胆汁及生物组织等中代谢物的分离、血、、、选药物的一个来源。现应用广泛的解热镇痛药扑热结构鉴定以及痕量分析测定 4 如Teerapol息痛paracetamol 是非那西丁p henacetin 的脱乙Srichanaa 等对沙丁胺醇和其代谢产物在健康及患基代谢物扑热息痛较非那西丁镇痛作用更强且不
有哮喘的患者尿中的浓度进行了检测 5 。对药物在导致高铁血红蛋白血症及溶血性贫血。扑热息痛在体内的代谢产物研究多数通过以下两种途径来完体内主要发生葡萄糖醛酸化和硫酸化在临床规定成 6 7 。的用量范围内很安全。依那普利enalap ri 是一种 3. 1 代谢物的寻: 采用GC2MS 、C2MS 等分析L
较新的血管紧张素转化酶抑制剂目前临床上主要手段获得代谢物的谱与质谱等信息然后根据此用于
高血压其在体内主要代谢产物为依那普信息推测相应的化学物质再将其与代谢物进行对利拉enalap rilat 但近年来的研究表明依那普利拉鉴定照、。如车庆明等用中药化学与仪器分析相结的降压作用比依那普利更强毒性更低因此依那普合的方法对黄芩苷的代谢产物进行了研究对产物利拉近年来被开发成一个更好的降压新药。骨骼肌进行了结构确定8 。陈勇等根据生物体内药物代谢松弛药氯苯口恶唑胺在体内代谢生成氯羟苯口恶唑而转化规律及母体药物的谱2质谱行为规律应用羟苯口恶唑的肌肉松弛作用比母体药物氯苯口恶唑相谱2电喷雾离子阱串联质谱法在尿样中鉴定出苏建等
药物代谢研究与新药开发·473 ·母药及其N2去甲基、2去甲基环氧化产物以及母N 代谢分析的一般方法阐明中药复方作用机制寻药及其N2去甲基环氧化物的甘氨酸轭合物。马9 中药或中药复方的药效物质基础是目前中药新药开桂蕾等利用L C2MS 技术对柳胺酚经7 株丝状真菌发的关键所在并且药物代谢研究对中药的现代化转化后形成的葡萄糖结合物和五碳糖结合物进行了和国际化都有重要意义。研究并通过图谱信息对代谢物种类进行了确21 世纪药物代谢动力学以及代谢产物的研究定10 。司伊康等在对曲美布汀代谢产物进行研究面临着新的机遇和挑战药物代谢产物的研究日益时首先用固相萃取柱将大鼠尿液的内源性物质从样引起人们的高度重视。随着药物分析新技术的进品中去除然后进行连续样品核磁共振氢谱测定展关于代谢产物研究的进展速度也在加快药物在1 H nuclear magnetic reso nance 1 H2NM R 经过体内代谢研究不仅是药物代谢不可缺少的研究内对结构片段的解析得出曲美布汀酯水解产物为代容而且也是发现新药的重要源泉。随着研究的不谢物中的主要成分11 。田志松运用
iphd高效液相谱2 断深入代谢产物研究在新药开发过程中必将起着二极管阵列检测器同时检测尿中内源性氢化可的松更加重要的作用。及其代谢产物12 孙颖等运用L C2MS 方法测定乳【参考文献】腺癌患者体内他莫昔芬及其活性代谢物42羟基三苯氧胺的含量13 这些方法均可以应用于研究体内1 魏树礼
张强. 生物药剂学与药物动力学M . 北京: 北京大学出版社2004. 42247.药
物代谢机制及药物的相互作用。 2 Hiro ki K Toshimasa T Kenichi I et al . Hair analysis of3. 2 代谢产物结构的确定: 对含量高、易分离的代histamine and several metabolites in C3 H/ HeNCrj mice by谢产物直接分离纯化然后再进行结
美丽的雨构鉴定。王春ult ra performance liquid chromatograp hy wit h elect ro sp ray ionization time2of2flight mass spect ro met ry U PL C2ESI2 TO F2华等14 应用高效液相谱法分离、纯化了丁基苯酞MS : Influence of hair cycle and age J . Clinica Chimica 和的两个主要的体外代谢产物ⅠⅡ根据代谢产物Acta 2007 378
122 :1222127. 黄海华陈笑艳崔红霞等. 采用微生物转化法合成52羟基Ⅰ
和Ⅱ的紫外光谱ult ra2violet spect ro scop y 3 普萘洛尔J . 药物生物技术2001 8 5 :2682271.UV 、H2NM R 、谱mass spect ro meter MS 等 1 质4 孙学惠郭涛刘涛等. 药物检测新技术在药代动力学中
的应波谱数据确定了化学结构再应用薄层谱t hin2 用J . 中国药房2002 13 9 :5662567. 5 Srichanaa T Suedeea R Tanmaneea N et al . The correlationlayer chro matograp hy
藻花香猪TL C 法证明丁基苯酞体内of urinary levels of albuterol and it s metabolites isomers
和代谢产物同样有代谢产物ⅠⅡ。在代谢产物结构following inhalation f rom a dry powder inhaler and in vit ro确定过程中由于L C2MS2MS 技术分析前不需或仅particle size characterisation J . Pul monary Pharmacology amp Therapeutics 2007 20 1 :36245. 分析和鉴定复杂样品并需处理生物样品即可分离、6 方法应用宋振玉. 药物代谢研究2意义、、M . 北京: 人民卫生可提供具体结构信息因此该技术在药物代谢中有出版社1990. 3250.广阔的应用前景适合于衍生化困难或非挥发物质7 钟大放. 药物代谢M . 北京: 中国医药科技出版社1996.
32 68.尤其为直接开展体内药物代谢研究提供可能。8 车庆明黄新立李艳梅等. 黄芩苷的药物代谢产物研究J . 中国药学杂志2001 26 11 :7682769.4研究前景与展望9 陈勇沈少林陈怀侠等. HPL C2MSn 法鉴定葫芦巴碱及其在大鼠体内的主要代谢产物J . 药学学报2006 41 3 :2162 化学药物代谢研究已经深入到药物代谢酶的表220.达和调控以及利用体外研究预测药物在体内的相互10 马桂蕾黄海华孙玉明等. 丝状真菌产生的柳胺酚二相代谢产物研究J . 沈阳药科大.
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