作者：法迈新媒体
本⽂将简要概括新药在上市之前必须进⾏的研究开发过程，其中包括临床前( pre-clinical)研究和临床( clinical)研究。我们还将以向FDA提交申请为例，介绍临床研究过程中的两个重要的⾥程碑式的⽂件：新药临床试验申请(ND)和新药申请NDA)。 出则谦谦以自悔
尽管数据管理⼈员并不参与药物开发的每⼀个步骤，但是，对于药物开发过程的了解,⽆疑会帮助数据管理⼈员懂得数据管理⼯作的重要性和必要性，并增加数据管理⼈员的责任感和使命感医学硏究主要是研究疾病的发⽣、发展及演化的规律。药物研究则注重于去除病因、恢复机体的功能、预防并发症，以及缓解症状等。很明显，在⼈体临床研究之前，所有的药物作⽤都是建⽴在动物(如⼤⿏、狗和猴)试验的基础上，药物对⼈体的影响以及影响程度也都是建⽴在这些试验基础上的推测和假设。因此，药物对⼈体的真实作⽤必须得到临床研究的证实。
药物在进⼊市场前必须通过⼀系列严格的试验，其中包括化合物的合成、临床前试验和⼈体临床试验等。药物试验的不同阶段将分别研究药物的安全性、有效性、理想的给药途径、适宜的使⽤剂量，以及对患者⽣活质量的影响等。
美国新药评审系统被公认为在世界上是最严格的。根据Tufs药物发展研究中⼼2001年的报告，平均起来,⼀种新药从实验室合成，筛选开始到最后被批准上市,⽤于患者，共要花费⼤约8亿美元，费时10-15年。在被筛选的5000-10000个化合物中,250个可以进⼊临床前试验,⽽其中只有5个可以进⼊临床试验，最终仅有1个能被批准上市(图1)。
药物的开发经历药物的发现、临床前研究和临床研究⼏个过程。临床前研究指的是受试对象为⾮⼈体的研究,⽽临床研究指的是研究对象为⼈体的研究。本章主要介绍临床前研究和临床研究。
1.临床前研究
药物临床前研究，主要包括药物的合成⼯艺、提取⽅法、理化性质及纯度、剂型选择、处⽅筛选、制备⼯艺、检验⽅法、质量指标、稳定性、实验动物的药理、毒理和药代动⼒学等。临床前期研究的⽬的是对药物的安全性问题作⼀初步的测试。有时，临床前研究也能够为药物的疗效提供⼀些相关的信息，为药物的⼈体试验打下基础。
临床前研究的结果，可以为申办者和监管部门，如FDA，以及IRB提供⾜够的证据来决定该药物能否进⼊临床试验。临床前研究的结果将提交给FDA并作为IND的主要内容。
临床前硏究主要进⾏⾮临床药理学，药代动⼒学和毒理学研究，其中药理学研究强调的是化学物质与机体的相互作⽤，包括药物的吸收、分布、代谢和排出,⽽毒理学研究则注重研究化学物质对机体的毒性反应、严重程度、发⽣频率和毒性作⽤机制等，包括化合物的⽣殖毒性、致癌性(能否引起肿瘤)和致畸性(对于DNA的影响)，以及单剂量和多剂量的毒性、局部耐受性等。临床前研究均在⼩动物上或者在细胞分⼦⽔平进⾏，其研究结果可以推断化学物质对⼈体的可能影响。更重要的是，临床前研究还可以预测在进⾏临床研究时,⼈体所能承受的最⼤可耐受剂量，以降低⼈体试验时所⾯临的风险。 进⾏临床前研究之前，除了要了解化合物的理化及⽣物学特性，还需要具有:
(1) 检测该化合物的分析⽅法。
(2) 化合物稳定性数据以⽀持毒理学研究和临床⼈体硏究。
(3) 可⽤于动物试验和⼈体试验的配⽅。
(4) ⽣物可利⽤性资料以证明当配⽅变化的时候，其⽣物等效性不变，当获得化合物的稳定性的资料后，可以启动临床前研究。临床前研究的⽬的在于测试化合物的毒性，以及与靶器官的计量反应关系，并为I期临床试验的剂量选择和观察指标的设计提供参考。临床前研究必须进⾏2种类似于⼈体的给药途径，如⼝服给药或静脉给药等。如果试验药物在⼈体只能通过静脉给药，那么，临床前硏究也只试验静脉给药,⽽不再测试其他的给药途径。
临床前研究期望获得如下数据:
(1)最⼤可耐受剂量以及最⼤⽆毒性反应剂量，以便推断可⽤于⼈体的起始剂量
(2)建议可⽤于I期临床研究的剂量，给药途径及给药时间
(3)观察药物的副反应能否逆转。
临床前研究中，有关安全性研究的内容主要包括
网购蛇被咬进ICU(1)急性毒性试验
(2)亚急性和亚慢性毒性试验。
(3)慢性毒性试验
(4)遗传性毒性研究。
(5)致癌性研究。
(6)⽣殖毒性(如致畸、致突变)研究
1.1急性毒性试验
急性毒性试验通常是单次给药的毒性研究，观察动物⼀次或24⼩时内多次给予受试药物后，在⼀定时间内(如24⼩时)所产⽣的毒性反应及死亡情况，并以半数致死量(LD50)来表⽰。LD50已经成为标志药物、毒物等毒⼒强度的⼀个重要常数。LDo越⼤，其毒性越⼩,LD50越⼩，其毒性越⼤。
急性毒性试验有时也观察给药后14天的延迟毒性反应以及机体的恢复能⼒。急性毒性试验⼀般要求在⾄少2种⾮啮齿类和啮齿类动物中进⾏。
医患关系怎么了1.2亚慢性毒性试验
亚慢性毒性是指实验动物连续多⽇接触较⼤剂量的试验药物所出现的中毒效应，也称为亚急性毒性。
所谓较⼤剂量，是指⼩于急性半数致死量LD50)的剂量。亚慢性毒性试验的⽬的，主要是观察毒性反应、毒性剂量、受损靶器官的病理组织学变化等。
亚慢性毒性试验包括连续给药4周和4-13周的试验，动物⼀般选⽤⼤⿏和狗
1.3慢性毒性试验
慢性毒性是指以低剂量化合物长期给予实验动物，观察其对实验动物所产⽣的毒性效应。慢性毒性试验是确定受试药物的毒性下限，即长期接触该化合物可以引起机体危害的最低剂量( LOAEL)和⽆可见有害作⽤剂量 NOAEL)。为进⾏药物的安全性评价与制订⼈体药物安全限量标准提供毒理学依据。
芳烃油慢性毒性试验中连续给药的期限⼀般为:⼤⿏6个⽉、狗12个⽉、猴12个⽉。试验要求使⽤2或3种动物，设计3或4个剂量组，并要求给药途径与临床使⽤相⼀致。
慢性毒性试验将提供以下信息：
(1)出现毒性的时间和剂量、毒性作⽤的靶器官。
(2)药物的蓄积性
(3)药物的耐受性。
(4)每种动物的最⼤⽆毒性剂量。
1.4遗传毒性研究
遗传毒性研究是观察药物对⽣物体(细菌、细胞)的突变和染⾊体损伤的影响。最近ICH对遗传毒性指导原则进⾏修订改版，并对遗传毒性标准试验组合提出了具体的要求如标准试验组合必须具备以下基本特征
(1)⽤细菌回复突变试验评价致突变性。该试验能检出相关的遗传学改变和⼤部分啮齿类动物和⼈类的遗传毒性致癌剂。
(2)遗传毒性还应采⽤与哺乳动物细胞体外和或)体内试验进⾏评价。
1.5致癌性研究
致癌试验的⽬的是观察药物在动物体内的潜在致癌作⽤，从⽽评价和预测其可能对⼈体造成的危害。药物致癌性硏究⼀般以⼤⿏或⼩⿏为实验对象，连续毎⽇给药，观察2年后受试动物的肿瘤发⽣率。
国际上，对于预计长期使⽤的药物(如超过6个⽉)已经要求进⾏啮齿类动物致癌试验。2010年初，国家⾷品药品监督管理局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》。明确指出，由于致癌试验
耗费⼤量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价⼈体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才能进⾏致癌试验。
1.6⽣殖毒性研究
⽣殖毒性试验是观察药物对哺乳动物(⾸选是啮齿类动物)⽣殖功能和发育过程的影响，预测其可能产⽣的对⽣殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代⽣殖机能的影响，以及对⼦代胚胎⼀胎⼉发育、出⽣后发育的影响。⽣殖毒性试验⼀般采⽤三段设计进⾏即⼀般⽣殖毒性试验、致畸敏感期试验和围产期试验。
⽣殖毒性硏究分别评价⽣殖毒性和发育毒性:⽣殖毒性是评价药物可能对F代⽣殖能⼒的结构和功能性的影响，如对⽣育⼒、分娩和哺乳的毒性影响等；发育毒性是药物对F1代的毒性影响，包括死亡、畸形(结构异常)、⽣长异常和功能性毒性等。
1.7安全理学研究
安全理学( (safety pharmacology)主要是研究药物在范围内或范围以上剂量时，潜在的、不期望出现的对⽣理功能的不良影响。该研究⼀般⽤于⼈体临床I期前的动物研究，观察药物对实验动物⽣命体征，如⼼⾎管功能、呼吸功能、中枢神经系统功能的影响,⽤以推测药物⽤于⼈体的剂量并预测对⼈体可能的毒副作⽤。
1.8药代动⼒学研究
临床前期药物代谢动⼒学研究旨在阐明药物在动物体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢( metabolism)和排泄(excretion)的动态变化规律，故药代动⼒学研究也被称作ADME研究(表1)。
1.9药物⾮临床研究质量管理规范临床前研究必须严格执⾏《药物⾮临床研究质量管理规范》(GLP)。原国家药品监督管理局成⽴后开始对GLP进⾏修订，于1999年10⽉颁布了《药品⾮临床研究质量管理规范(试⾏)》，并于1999年11⽉1⽇正式实施。但是在我国加⼊世界贸易组织(WTO)之后，该规范中某些条款已与国际公认原则不符,2003年国家⾷品药品监督管理局(SFDA根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》，并参照国际公认原则，重新修订并颁布了《药物⾮临床研究质量管理规范》，于2003年9⽉1⽇正式实施。同时原国家药品监督管理局于1999年10⽉14⽇发布的《药品⾮临床研究质量管理规范(试⾏)》废⽌
在动物研究中，要注意观察受试动物的⽣命指征，如⼼率、⾎压、脉搏，以及中枢神经系统、呼吸系统等的功能变化。
在美国，为了保证每⼀个受试动物免受不必要的疼痛和刺激，动物福祉与使⽤管理委员会( nstitutional Animal Care and Use Committee,ACUC)必须在实验启动前审批动物研究⽅案，并在实验过程中检查研究进展以及动物福祉法( Animal Welfare Act)的执⾏情况。霍普
2.新药临床试验申请
当临床前期的动物试验结果显⽰化合物具有⾜够的安全性并准备进⼊⼈体试验时主办者需要向FDA申请新药临床试验investigational New Drug Application,ND申请)。按照美国⾷品、药品和化妆品法案(F
ood, Drug and Cosmetic Act)，此时的化合物已经成为研究药物，将受到官⽅的监管。
FDA收到药物申报主办者递交的IND时，药物申报主办者，即负责药物上市的公司硏究机构和其他组织，必须向FDA提供其对实验动物所进⾏临床前试验的结果，以及进⾏⼈体试验的具体计划。在这个阶段,FDA必须判断药物是否安全，是否达到实施⼈体试验的标准。
在FDA收到新药试验申请⽇起,30天内是不能开始进⾏⼈体试验的。新药试验申请送达相关的药物审评科评审后，如⽆问题,FDA也不会通知申办者，也就是说，申办者在30天期限后如未收到FDA对试验的任何异议时，该新药试验的申请即开始⽣效也就是说,⾷品药品管理局并⾮“批准”ID,⽽是“反不反对”。如FDA对该新药申请的临床试验有不同意见，并对临床试验做暂缓进⾏的判定，此时申办者应充分合作补⾜FDA所要求的资料或试验
⼀般来说，在药⼚提交IND申请的⼏个⽉之前，就会与FDA沟通并举⾏临床试验申请前咨询会议(pre- ND meeting)，并与FDA在药物开发过程中持续交流对话，以得到FDA有关药物开发的意见和建议。从FDA⽅⾯来说，临床试验申请前咨询会议可以在科学上和管理上为制药公司提供药物开发过程的指导，澄清并解决临床前研究中发现的有关安全性问题，以免公司过早递交IND申请，并最⼤限度地利⽤现有的⾮临床实验结果，减少不必要的动物试验。这样，申办者可尽早启动⽤来⽀持药物审批的长期、慢性安全性试验，以缩短审批时间，并使药物尽早上市。
3.临床研究
在获得药物的安全性资料之后，药物研究将进⼊临床试验阶段。相对于在动物体内进⾏的临床前研究，临床试验是指试验对象是⼈体的硏究。
根据研究⽬的和受试者的不同,⼈体临床研究⼀般分为4期(-ⅣV期),I-Ⅲ期临床研究的结果，连同临床前期的数据提交给药监评审机构，以获得上市的批准。IV期临床研究是新药在批准上市后，进⾏相应的临床研究，观察在更⼤的范围内使⽤这个新药时，它的疗效和不良反应、在特殊患者中的使⽤效果，以及是否要改进给药剂量等。⼈体临床研究的过程列于表2。
当药物的安全性在I期得到确认后,Ⅱ期试验将在⼤量的⼈(100-500⼈)中进⾏以评价药物的疗效，同时在I期研究的基础上继续药物安全性的评价。绝⼤部分的新药临床研究在Ⅱ期失败，主要原因在于其疗效未达到预期，或者是由于药物的毒副作⽤。
有⼀些Ⅱ期试验设计成⼀个案例报告系列( case series)⽤以表明在特定的处理组中药物的安全性。⽽另⼀些Ⅱ期试验则使⽤随机化⽅法，将受试者分组并分别给予药物或对照处理。随机化的Ⅱ期临床研究所要求的患者数⽬⽐Ⅲ期的患者数⽬要少。
有时,Ⅱ期临床研究⼜分为Ⅱa和Ⅱb:
索南加乐Ⅱa期的主要⽬的是为了评估给药剂量，即确定给药的剂量。⽅法是先⼊组少量受试者(⼤多为健康志愿者)，以确⽴合适的剂量和量效关系，评估风险利益⽐，探询新药配伍并为下⼀步试验提供⽅法学的依据。
Ⅱb期的主要⽬的就是评估规定剂量下的药物疗效，即在规定的剂量⽔平，药物是否发挥作⽤。Ⅱb期的受试者⼀般为患者。Ⅱb期是在Ⅱa的基础上增加样本量，明确该剂量下的有效性和安全性。例如,⼀个药物在Ⅱa期有⼏个适应证,⼊组⼗⼏个病例后，观察有效性及安全性，并选择有效性等良好的适应证组扩⼤样本量做Ⅱb试验，最后再观察其有效性和安全性
Ⅱ期临床研究是在I期完成的基础上进⾏的。还有些时候,I期和Ⅱ期结合起来，共同进⾏，以检查药物的安全性与有效性。
在Ⅱ期临床完成后，为了更好地选择剂量，降低所需的临床试验数⽬和临床试验时间，申办者和FDA会进⾏Ⅱ期临床结束会议( (end of phase Ⅱa meeting,EOP2a)。该会议的主要⽬的是确定所申请的Ⅲ期临床试验设计是否能够最⼤程度地保证试验的成功率如有效性和安全性指标等。EOP2a会议有助于FDA根据早期药物暴露量效应关系以提⾼药物开发的效率。因为FDA有机会接触到⼤多数同类产品的临床研究数据,FDA往往⽐申办者更能建⽴起完整的研究模型(如安慰剂效果、患者退出试验的⽐例和疾病进展等)，从⽽建⽴更为合理的药物-疾病模型和药物暴露量-效应之间的关系。利⽤这些模型FDA 能模拟各种试验设计、各种药物剂量和各种⽤药⽅法下的药效，从⽽建议申办者⽤最优化的Ⅱb期和Ⅲ期试验设计⽅案和最有可能成功的⽤药⽅法和剂量，使申请者少⾛弯路。
Ⅲ期试验是在I期和Ⅱ期取得满意结果的前提下进⾏的。该期⼤多包括多中⼼的临床试验。
多中⼼临床研究是指由多名研究者在不同的研究机构内同时参加并按同⼀试验⽅案的要求⽤相同的⽅法同步进⾏的临床试验，所获得的临床数据作为整体做统⼀分析。多中⼼试验由⼀位主要研究者(P)总负责，并作为各研究中⼼间的协调者。多中⼼临床研究的⽬的是保证样本量的均衡性和试验数据与结论的科学性、客观性、可靠性。
多中⼼临床研究的优点是
(1)收集病例快、病例多，缩短试验周期
(2)减少偏差(bias)，所获结论可信度⼤
(3)通过多中⼼合作，可提⾼试验设计与研究⽔平
Ⅲ期临床试验⼀般由2或3个重要的研究( pivotal study)组成，以表明药物的安全性与有效性。Ⅲ期临床研究的结果可⽤于新药上市申请( new drug application,NDA)，同时也⽀持上市药物的标签( labeling)
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