第23卷第1期2U21年1月
辽宁中医药大学学报
J O U R N A L O F LIAONING UNIVERSITY O F T C M
Vol. 23 No. 1
Jan.，2021
I)()I： 10.13194/j.i s s n.1673-842x.2021.01.014
戚潇禹1，刘璐佳1，杨阳1，于海洋1，王有鹏2
(1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040;2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨150001 )
摘要：组织器官纤维化是多种细胞■因子、多条信号通路共同作用的产物，转化生长因子P,( TGF- P,)几乎参 与了纤维化发生进展的全过程，是当前最强促纤维化细胞因子之一 TGF-(3，主要通过TGF-,/S
mads信号通路 发挥促纤维化作用，近年来关于该信号通路的研究成果不断增多中医药因其成分复杂、靶点多样、不良反应少等 优势被广泛应用于临床相关疾病的防治中药复方、中药单体化合物的分子生物学研究也在如火如荼地开展，通过 借助现代科学技术手段阐释中药的具体作用靶点及信号通路调控方式，可进一步明确中药疗效机理，对于中医药的 科普与推广具有促进推动作用该文阐述了 TGF- P,/SmaA信号通路的结构及其对纤维化的调控机制，并系统总 结了近年来中医药通过干预TGF-P,/Smads信号通路改善、延缓多种脏器及组织纤维化的具体作用方式和可能机 制，为今后纤维化性疾病的中医药靶向精准提供参考 关键词：TGF- (3丨/Smads信号通路；纤维化；中药
中图分类号：K96I文献标志码：A文章编号：I673-842X(2021)(M-0058-05
R e s e a rc h P r o g r e s s o f A n ti—f ib ro s is o f T r a d it io n a l C h in e s e M e d ic in e B a s e d o n
T G F- p,/S m a d s S ig n a lin g P a th w a y
QI Xiaoyu1,\Al Lujia1,Y A N(j Yang1,YU Haiyang1,WANG \ onpeng-
(1 .Heilongjiang l niversity of(Chinese Medi<ine,Harbin 150040, Heilongjiang, (^hina; 2.The Second
Affiliated Hospital of Heilongjiang University of('hinese M edicine,Harbin 150001 ,Heilongjiang,China )
A b s t r a c t:Fibrosis of tissues and organs is ihe product of mulli])le cytokines and multiple signaling pathways.Transforming growth factor p ,is almost involved in the entire process of fibrosis progression, and is one of the strongest cytokines to promote fibrosis.T G F—P ,mainly plays a role in promoting fibrosis ihrough ihe P,/Smads signaling ])alhw ay,mul the research achievements on this signaling pathway have been increasing in rerenl years.'FCIVI is wiflelv used in the prevenlion and treatment of clinical related diseases due to its advantages of complex ingreclients,diverse targets,and few side effects.Ihe molecular hinlngv research of T(^1V I compound and monomer c()ni|>oiin(l is also in full swing.By using modern scientific and technological means to explain the specific action targets of TCM and the control methods of signal j»ath\vays,the meehcinisni of the efficacy of TC^M can he further clarified,which can promote the popularization and popularization of(Chinese medicine.Phis arlirle(lesrrihes the structure of T G F—P|/Smads signaling pcilhwav and its regulation mec hanism on fibrosis,and systematically summarizes ihe specific role of TCM in improving and delaying various organ fibrosis hv intervening T G F—P,/Smads signaling pathway in recent years,which vvouM piovifle a reference for future targeted and precise treatment of Chinese medicine for iihrolir diseases.
K e y w o r d s：PGF—p,/Snuuls signaling pathway;fibrosis;traditional Chinese medicine
纤维化是指机体在受到多种内外界w索刺激后，体内成纤维细胞出现以细胞外基质（exImreUular matrix,ECM )过度分泌、沉积为特怔的病变过程
最新研究表明，当机体纤维化程度超过正常生理水平后易导致肺脏、心脏、肝脏、肾脏、胰腺等重耍器官出现结构损伤，进而使受累脏器的功能逐渐丧失，最终引发器官衰竭H l其中本课题小组前期研究发现，转化生长因子P丨（li'anslorming grmvlli factor—P i，T G F—P,)/Smads (drosophila mothers against decapentaplegic )fpi号通路与哮喘气道重塑关系密切，而不可逆的气道重塑可加速器官纤维化的进程，预后多不良121在目前爆发的新型冠状病毒肺炎疫情中，肺炎患者常出现肺间质改变、没润影、斑片影、磨玻璃等胂纤维化的影像学特征，临床症状多表现为频繁发生的呼吸困难、胸闷等，严重影响着患者的生活质i P1本课题小组前期研究发现，抗支糖浆可通过调控T G F- (B,/Smarls信号通路抑制咳嗽变异性哮喘豚鼠的气道重塑，减少F.C M的沉积从而延缓肺纤维化进展141。近年来，应用中医药干预T G F- (3,/Smads倍号通路改善器官组织纤维化成为一大研究热点，现将相关的研究成果作一系统总结。
基金项目：国家自然科学基金（81874485)
作者简介：戚潇禹（199.V )，女，黑龙江哈尔滨人，博十研究生，研究方向：中医药防治小儿呼吸系
统疾病
通讯作者：王有鹏（1964-)，男，黑龙江哈尔滨人.教授、主任医师，博丨:，研究方向：巾防治小儿呼吸系统疾病
1T G F-p/S m a d s信号通路
1.1转化生长因子（5家族及Sm ad家族作用机制
TG F-(3，为转化生长因子(3(transforming growth factor heta，TG F-(3)家族3种重要亚型中含量最为丰富的一种，研究表明它在纤维化的发生、发展进程中发挥着至关重要的作W1'T(;F-P，的 生物学作用较其他亚型更为广泛，其在增进组织中
纤维化细胞增殖、胶原分泌、齿丨M酶抑制物屮成和EC M沉积等方面作州尤为明敁1'当其与相关受体
结合后还可将信号进一步传导至下游的S m a A蛋白 家族171包含有8个成员的Snmd家族可分为受体
激活型Smarl (R-Sm ad )、通用型Smad (Co-Sma(l )、抑制型Smarl (I-Sm ad )3种类型|s|其中R-Sm ad 中成员均含有1型受体磷酸化杆丨关氨基酸基序及选择I I型受体，当上游的T G F-(3家族十预Smml2/3后 两者将发出信号K-Sma(I经磷酸化后可进一步与Co-Smiid类型中的唯一成员----Smad4结合成同
源及异源三聚体11相关研究发现，在调控此结合过程的因子正常T.作条件下，此三聚体结构与上游的TG F- (3，因子协同起到活化等正调控作州，同时，Smml4也是几乎所有的TG F-(J家族基因发生应答时所需的“原料”，这也可能与Sma(14可将相关特异性转录共同调节剂聚集于Sm m l相关转录复合物中
的功能密切相关此外，R-Sm ad及相关受体可
与1-Sm ad进彳了相互作用，从而抑制R-Sm ad及已被活化的受体活性，信号传递被阻，反作用于丨'.游家 族，其中与信号通路家族中T G F-P，活性呈明显的
负相叉关系，其中l-Sm ad中的Simiil7是大多数动物之间保守的负反馈冋路1M1：相关研究表明Sm ad家 族中不同成员对于纤维化的影响途径、生理病理反馈均不尽相同|n|W此，如何精准地干预T G F- (3 ,/ Sm ads信号通路从而改善或延缓器官的纤维化发生、发展敁得尤为重要。
1.2 调控纤维化程度具体机制
人体中与TG F-(3传导密切相关的受体主要分为生长因子P I型受体（TC；F-(3l i丨）、生长因子
|3I I型受体（TG F- (3K丨丨）和生长丙子(31丨1型受 体（TG F-(3 R m )等3种，而其中主要成员T G F_(3 i 主要依赖于T G F- P ,/Sm ads信号通路来发挥f t身 纤维化效应。T G F- (3 ,/Sm ads的信号转导过程为：TG F- p，首先识別TG F- (3R I I二聚体并与之相结合形成复合物，然后与T G F-(3K I二聚体
相继形成异四倍体，使T G F-p i i丨的G S K开始磷酸化，从而；敦活TG F—fi K T f敦酶T G F_p R I I白勺丝/苏氣酸
激酶的活性属组成性质，而TG F-(3R丨不能在缺少TG F- (5K I I的情况下独立地与T G F- (3|结合。被 TG F- (3R I激活的Smaci2/3，进一步与SmacM结合成低聚体复合物，该复合物进人细胞核中，参与靶基因的转录，从而调控细胞凋亡、增殖及分化等过
程1,Smaft2/3磷酸化增加了细胞内外成纤维蛋内的表达活性，加重纤维化的进展过程_此外，l-Smml 中的可能通过干预活化后的T G F-p K I受 体，阻断T G F- (3 /Sm ads信号通路，同时通过改变
T G F- (3ySmad；^调节的小RN A表达，从根源阻碍Sma(12/3的磷酸化活性，从而延缓或改善纤维化进
程丨14-|5丨
1.3 现代医学对组织器官细胞纤维化的认识
绵绵难愈的慢性疾病M终带来的将是各个相义器官组织细胞不同柷度的病理f k纤维化，而促进这一过程的共N因素是M的超负荷分泌及过度枳累，其与特定的炎症介质、细胞W子及氧化应激反应等关系密切而其中T G F-p号转导途抒是国际.I公认在机体纤维化进展中最为重要的途径。直至n前西医尚尤运用
于机体纤维化相关疾病的特效药物，当前临床上针对于器官纤维化的方案多以抗炎和抗氧化应激等为主，具备一定疗效，但长期服用也存在不良反应大、安全系数低等弊端^71而近年来中药在纤维化防治屮的作用逐渐引起人们的关注，中医学在辨证论治和综合调护的基础上应用中医药具冇明M的抗纤维化作用，并具冇价格低廉、低毒性、高效能的优势w此，深人探究中医药丨1预T G F-(3 ,/Smmis信号通路纤维化相关疾病总义深刻，
2 中医药干预T G F-p,/S m a d s细胞信号通路对相关脏器组织纤维化的影响
2.1 干预TGF-p/Sm ads信号通路对肺纤维化的调节作用
肺纤维化（pulm onary fi丨imsis.PF )是一■种以进行性呼吸W难、酸中毒为主要临床症状的致命性肺系疾病，芄病理特征以大i i成纤维细胞过度增生、炎 症反应损货、k(:m超负荷枳累及肺系绀织结构进展性破坏为主如在过程中通过调控T G F-(5 ,/ Sm;u l信号M路抑制成纤维细胞的增殖，从而减少组织中E C M的沉积程度，有助于达到改善或延缓肺纤维化进展的H的1191。
P F与本课题小组开胺课题的标疾病同属
肺系类别疾患，其中本课题中王友鹏教授自拟经验复方抗支糖浆中的相关药物已被证实可通过
T G F_ p ,/Smarls信号通路发挥抗肺纤维化的作JI1如组分甘草屮的有效成分甘草查尔刚A,LL被付钰等
™证实"〖通过调控T G F- p丨/S n w ls信号通路延缓肺纤维化进肢，改善小鼠肺脏指数（P<〇.()5 )，同时®著降低组织中a平滑肌肌动蛋白（《-SMA )、羟脯氣酸含量、丨咕胶原蛋l_M( (_<>lla g e n丨）活性（_P<0.05 ).而抗支糖浆方中臣药桑白皮-百部已被杨长福等1211验证可显著下调T G F- (3,、a-SM A、钙黏附蛋白E (E-rmlhfWn )蛋白表达水平，从而具备抗肺纤维化作叫王怨慧等1221通过观察由博来霉素诱导制成的肺纤维化小鼠模型的相关机制研究发现，体外环境下T G F- (5，蛋A与地龙提取液可迅速融合，同时结果表明，不同剂量的地龙提取液均可在一定程度降低TG F—|3卜〇i-S M A、E—r.a(lherin蛋白表达水平：此夕卜，郭海、曾珠等|21_241相关研究结果也为此经验方中的重要组分—贝母素乙、黄芩昔等中药单体良好的抗肺纤维化作用提供丫证据
W此，h述内容一定程度也验证丫在此课题的基础上进一步开展关于中药复方间协同调控
T G F- (3信号通路干预肺纤维化研究的必要性。
2.2 干预TGF-(3/Sm ads信号通路对心肌纤维化的调节作用
心肌纤维化（myorjmlial lihrosis, M F )，也称为心
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肌钙化，是发展到一定程度的M状动脉粥样硬化挟窄导致心肌长时N缺血/缺氧及丨'丨身存在并逐渐加
重的心肌纤维持续性恶化的结果，M F发生加兎最为重要的途径是T G F-p ,/Simuls信号通路p51，Iflf此 病发生加重的主耍W素包括肾尜-血管紧张素-醛固酮系统、氧化应激反应、细胞调m对子、炎症W子、细胞内钙离子及其他闵子1m各种因素M彼此独立或互相促进，通过连接TG F-(3 ，及其下游Smrnl家 族信号，从而在促进心脏成纤维细胞分化为成肌纤维细胞过程中发挥作用m，
虽然M F的发生与多种W#及多个通路密切相关，但究其症状与体征来看，MF nj•归人“胸痹心痛”
范畴，此病以z C虚血瘀类型M为常见闲际上发现，中医药可通过多种十预机制显著降低M K的发生及延缓该病的进展，具体机制1J双叫调控人体内信号通路途径密切相关™大蒜活性物质屮的大蒜辣素在保护心血管方面冇明K作用，LI S (：等1311在结扎大鼠冠状动脉主要罪犯血管左前降支迮立心肌梗死模型后，于24 h内脫腔注射大蒜索，21 f|后发现，大蒜索处理后心肌纤维化程度明、W.减轻，胶原蛋白表达下调，具体机制为大蒜素可下凋心肌组织中T G F-(3 ，和Smad3水平，同时上调Smad7表达，从而发挥抗心肌纤维化功能陈纪烨等13:1在 慢性炎症改善盐敏感高血）K病大鼠心肌纤维化模型实验中发现不同桂枝-丨')芍比例配伍（配伍1:I 组别最为显著）的桂枝汤均能冇效降低T(;(3 ,、Smad2、Sma<l3、o t-SM A蛋H的表达水平，提筒Sma(l7蛋闩的衣达水平’从而发挥抗心肌纤维化作用。
2.3 干预T G F-(3 /S m a d s信号通路对肝纤维化的调节作用
肝纤维化（liepalif.filim sis,HF )是某残涉及
F X M过度沉积的慢性肝病的共同特征|3'虽然相
关研究已验证纤维化是一个双向的动态过程，但目前西医领域屮尚无针对肝纤维化安全打效的方案，因此，制定有效的肝纤维化防治策略卜分必要|341:，肝星状细胞（hepatir stHlale c e ll,HSC )是著名细胞凋亡诱导剂—TC;F-(3 ，的主要靶点。TGK-(3 ，可通过T G F- |3 "Simid信号途径降低HSC 激活及肝细胞再生水平，从而抑制E C M的生成及累及，达到改善及延缓肝纤维化发生及发胰的作用因此，T G F- (3 ，信号通路已成为国际上防治肝纤维化的重要靶点.
中医领域中M无肝纤维化疾病的名称，fl丨根据 症状仍可归属于“癥瘕”“胁痛”“瘀证”等范畴
中医药肝纤维化的疗效令人满意，在H前的研究基础上深人探i、J•中药对此病的相关作用机制，对 进一步优化肝纤维化方案的重要性不言而喻WANG C Q等1371使用四氯化碳诱导制备丫肝纤维化大鼠模型，予五味子的有效成分五味子乙素B进行干预后，结果表明五味子乙素B■改善肝纤维化模型大鼠肝组织纤维化病理学改变，同时^'降低血清中的T G F- p ，含HU Z等1181通过运用芍药的有效成分芍药苻对X射线照射诱导制作的肝纤维化大鼠校型进行为w26周的r•预d开究结果发现，运 用芍药苷十M的模型组虽与正常对照组一样仍存作放射诱导产生的肝损伤和胶原沉枳，但模塑组中的肝脏羟脯氨酸含量和血清T G F-p ,、透明质酸、m 铟胶原蛋白和层粘连蛋白水平明显升高（p<0.01 )，主要通过F调Sma<_13/4的表达，上调Smad7的表达(P<0.01 )，进而发挥抑制辐射诱发肝纤维化的作用
邱iM ij等I运j丨丨加味茵陈四逆汤，安祯祥等w使用扶脾柔肝方进行r类似的实验研究，验证了上述中丨装药主要通过丨'(3 /Sm ads信号通路来发挥
改善肝纤维化的作川
2.4 干预T G F-(3 /S m a d s信号通路对肾脏纤维fc的调节作用
M然各种肾脏疾病在发也、发展的过程中均伴随冇一定程度1P f细胞纤维化的现象，但4E(:M 超负荷生成及过度沉积于肾脏组织时即可引发肾脏舒维化（renal fil)m sis,R F )，而使肾功能逐渐衰退，最终导致肾衰竭*L国际研究发现，R F的主要通路T fiF_ p ,/Sm ads信号通路"J•增强肾脏组织中E C M的合成水平，同时抑制E C M的降解途径，最终结果是引发或进一步加重K F1421K F属于祖闰医学中''水肿”“腰痛”“癃闭”等病证类别“阳虚之邪”贯穿了整个发病过程|4_'.HUANG X Z等1441通过运川「I藜芦醇-P预提前构建的大鼠肾纤维化模型，结果、W•.示H藜芦醇适肾功能衰退的啮齿动物模I S中 竹纤维化的m要保护w子，而且其改善肾脏纤维化的功能主要归W于其对T G F- P/Smml3信号传导的调节作用后来陈薪薪等1451的研究也验证了这一实验结果_
2.5 T G F-p /S m a d s信号通路对前列腺成纤维细胞分化的调节作用
/£慢性前列腺炎（chronic prostatitis,(:P )的发生发展过程中，T(;K-(3 ,/Smmls信号通路发挥着巨大作）
H，具体机制为引发炎症进展，使前列腺成纤维细胞（pmstalfi l'ibmhla«l,PrF )过度增殖，导致前列腺逐渐纤维化，从而致使药物难以渗透实质化后的腺体，这种种原W使目前针对于C P的方案存疗效差、复发率高、长期服州不良反应大等缺陷。研究表明，T G F-(3 ，可通过相关受体及Smads 信号通路发挥重要作用，而在丨：预伴随纤维化炎症反应中的具体机制较为复杂，在低浓度水平的情况下可显著促进辅助性T细胞17 (thelper cell 丨7, T h l7 )分化、抑制富血小板纤维蛋白（P R F )增殖，但在高浓度水平的情况下可明显抑制Th17细胞分化、促进PR F增殖，其中Smad2是Th17产生T G F-P过程中占主导地位的调节因子|461〇因此，TGK- (5 ,/Sma<lM相关信号通路对Th17细胞及成纤维细胞等前列腺成纤维化相关细胞有较强的调许作用。具体机制为T G F- P ,/Smad2可通过增强转录因子孤核受体7t(R O K7丨）活性水平促进T h丨7细胞增殖水平，同时T(;F- (3 ,/Sma(l3通路则n f通过上调转录闪子叉头框P3基因（Foxp3 )的活性水平以阻滞T h l7细胞的产生此外，Sm m l家族Sma«l7的正常及超负荷表达均n丨显著反馈与抑制T(;K- P ,，致使j l:M过千预Smad3途径诱导成纤维细胞分化的能力减弱|471。徐楠等14X1研究验证了中药k方在延缓(]P进一步发展、改善患者生活质f i 方而具有一定作川虽然现代医学针对C P的
60
回医学
23卷辽宁中医药大学学报
方案临床疗效多不甚理想究J L：原W足发病机观尚不明确，其作用机制有侍进一步继续研究
2.6 T G F-(3/S m a d s信号通路对其他器官组织纤维化的调节作用
研究表明，T(;F-(3丨/Sm arls信号通路与肠管纤维化|4'膀胱纤维化|5(>|、胰腺纤维化1511、肭膜纤维化1521、肌腱纤维化1531等纤维化进程均密切相关
无功功率
肠纤维化是炎症性肠病常见的并发症之•，大垃活性氧的产生可通过激活T G F-p倍号通路，促进E C M合成增加，加快纤维化进程体内实验研究发现，高剂M的-：棱丸可M著降低克罗恩病肠纤维化大鼠的组织学纤维化i f分及胶股纤维含S，其作川机制4能与过氧化物酶增f it物激活受体-7(P P A R-7)激活进而抑制T G F- (3,/Smmls 信号通路相关|M|谭鹏等1551研究r中药雷公藤中的主要活性成分笛公藤H1素对雨蛙素诱导的慢性胰腺炎小鼠模型勝腺纤维化的影响，结果表明其吋通过下调核闽子k B/p65蛋闩（N F-k B/p65 )、H介 素-6 (II.-6 )及a-SM A的表达进ifi]'减缓膜腺纤维化的进程，虽然该研究未对T(;F-(3 ,/Sma(_ls信号通路进行抗纤维化机制探讨，但既彳'!•：已朽研究证文雷公藤甲素可通过抑制T G F-(3 ，表达发挥抗组织JR构、纤维化的作叫|5'有研究将中药丹参的有效成分丹参酮n A川于肌腱粘连的大鼠，发现丹参酮丨丨A n f通过f调T G F- (3 ,、|>-Sm ad蛋丨M的丧达，减少成纤维细胞、胶原的生成，从而起到防止肌腱粘连纤维化的作用|571：目前关于中医药膀胱纤维化、脑膜纤维化的研究尚未见报道，期待后续更多的循证医学证据进一步阐释中队药的抗纤维化优势。
3 讨论及展望
T C F- (3家族中含有许多在发育模式、组织分化及维持体内平衡等方面起到重要作用，并4机体分泌及结构相关的蛋内质，K中最E要的成员细胞W 子TG F- (3，更是贯穿于器官组织纤维化发生、发展的整个进程之中，Ifi丨其最主要的作用机制就是不断刺激相关器官组织细胞不断分泌和合成E(:M，致使E(:M过度沉积，纤维化程度逐渐加重，从而导致连续纤维化的发生此外，器官组织纤维化的发病过程中T G F-P /Smarls信号途径也占据无可比拟的重要地位。TG F-(3，可通过进一步激活下游的跨膜受体丝氨酸/苏氨酸激酶的S marl蛋丨'丨，进而调控相关靶细胞的转录活性水平以发挥效应而1’(；卜(3，受 体（T G F- (i K )I和I I的激活水平可显著增加磷酸化Smad3的表达水平，然jff Smafl4与后者进一步结合呈复合物，并转移到细胞核，致使纤维蛋卩I作细胞内外的表达水平明®增强Smml7可能通过与活化的TG F-(3丨{丨相互作用来阻断T G F- (3 ,/Smm_ls信圩通路并阻止Smad3磷酸化在此基础h,H前的研究重点是探索TGK-(3 ,/Smmls信吋通路调控组织和器官细胞纤维化的机制W此，继续深入中药关十TG F-|3 ,/Sm ads信号通路对纤维化调控作川的发少机制是当前研究的重中之重
综上所述，中医药对许多器官组织的纤维化进程有明显的保护作用，同时在抑制各种连续纤维化的进程具有确叻作用.而其中可能』j T G F- (3 /Sm;l<Is f,'i U•通路密切相关因此，今后可进一步探究器官组织纤维化的发病机制及单味中药、中药复方延缓纤维化发生、发展的保护机制，以期为深受纤维化折磨的病患提供更多有效的方案。目前相关的研究存在有些许不足之处：（1 )仍缺乏符介对应循证医学依据的临床研究，大多数机理研究仍处于动物研究阶段；（2 )将中医疾病证候与完整动物模型相
结合的研究尚属欠缺；（3 )有待进一步剖析相关细胞是否与其他体外刺激因素相结合作用于T C F-p家族发挥生物学效应，以及进一步剖析TG F- (5家族成员作用的复杂机制与Sm ads家族的作用机理W此，本课题小组在前期开展中药复方干预T G F- (3 ^Smarls信号途径相关疾患的基础上，进一步探索中医药干预纤维化重要途径T G F- (3 /Smarls信号通路，或许可以发现尚未被挖掘的新佶息，相信不懈努力的本课题小组，可在器官纤维化或相关性疾病的过程及研究中发挥重要作川♦
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