藁本内酯在川芎、当归等伞形科植物中含量较高，在1%左右，是主要活性成分之一，并具有多种与药效相关的药理活性。目前藁本内酯已引起人们广泛关注，对其研究报道越来越多，是一个很有发展前途的化合物。文中就近年来藁本内酯在神经保护、舒张血管、抗癌抗肿瘤、镇痛消炎等方面的药理作用以及吸收、分布、代谢和排泄等方面的药物代谢动力学研究进展进行综述，为藁本内酯的进一步研究开发提供依据。 标签： 藁本内酯；药理学；药物代谢动力学
藁本内酯苯酞类成分典型代表，在传统中药当归、川芎等伞形科植物中含量较高，在1%左右，是主要活性成分之一，并具有多种与药效有关的药理活性。但由于藁本内酯稳定性较差，以前药理活性的报道大部分以当归、川芎挥发油等含藁本内酯的混合物来完成的，近年来随着藁本内酯分离方法及保存条件的不断完善，其单体药理活性的研究越来越多，已引起广泛关注。本文就近年来藁本内酯在药理学和药物代谢动力学方面研究进展进行系统综述。
1 藁本内酯药理作用
1.1 对心、脑血管的作用
1.1.1 对脑神经保护作用 脑组织缺血缺氧引起脑组织梗塞、血管性痴呆以及脑缺血血流再注导致的损伤是较为常见的脑缺血性疾病。专利报道[1]藁本内酯能明显减少脑缺血再灌注引起的脑梗塞体积，改善脑神经功能，并且能减轻大鼠皮层神经元和海马神经元细胞的损伤。为进一步阐明其神经保护内在作用机制，Kuang X[2]，Peng H Y[3]等分别对短暂性和持久性脑缺血再灌注模型进行研究，结果表明藁本内酯呈剂量依赖性减少脑缺血脑组织中丙二醛含量，增加谷胱甘肽过氧化酶及超氧化物歧化酶活性，增强Bcl-2酶表达同时减弱Bax，caspase-3 酶免疫活性，揭示出藁本内酯是通过抗氧化及抗凋亡机制对短暂性和持久性脑缺血再灌注引起的损伤起神经保护作用。在此基础上，对慢性脑缺血再灌注导致的认知缺损、生化变化及病理组织学特征进行研究[4]，也说明藁本内酯对认知缺陷和脑损伤的保护作用是通过抗氧化及增加类胆碱功能活性实现的。同时文献报道[5]藁本内酯通过提高细胞抗氧化能力和抑制线粒体凋亡等通路对H胡人半解弹琵琶
2O2损伤的PC12细胞的起神经保护作用。Qi H Y 等[6]进一步研究了藁本内酯在缺氧缺糖PC12细胞中所起的双相毒物兴奋调节作用，它不仅能通过ROS的生成和谷胱甘肽的消耗引起氧化应激反应，而且能通过P13K和Nrf 2通路的交互作用激活促生存信号，使得藁本内酯对低、高浓度缺氧缺糖環境下的PC1 2细胞均能起到预先保护的作用。另外，80 mmol·L-1的藁本内酯对亚油酸的自发氧化，Vit C /Fe2+和NADPH诱导的线粒体氧化，组织匀浆的自发氧化和H2O2诱导氧化等不同形式的氧化，均表现出较强的抑制作用，且呈剂量依赖性[7]，充分说明了藁本内酯具有抗氧化性。
不仅如此，藁本内酯在显著改善缺血再灌注大鼠神经功能，减少梗塞体积的同时，使得炎症因子NF-κB的蛋白表达量明显减少[8]。而且对LPS致神经胶质细胞产生的TNF-α，NO，IL-1β，MCP-1等炎症介质有抑制作用[9-10]，对β-淀粉样多肽引起的认知缺陷，神经病理学等症状，能通过调解NF-κB通路方式使其得到改善[11]，这些都说明藁本内酯能通过抑制NF-κB通路方式起到抗炎作用。另外，藁本内酯还能通过抑制ROS产生和下调MAPK，NF-κB，AP-1信号通路的方式对LPS致RAW 264.7的炎症反应起到抑制作用[12]。总之藁本内酯也能通过抗炎机制起到神经保护的作用，这有利于神经炎症性疾病的。
1.1.2 改善微循环的作用 刘骏等[13]对高分子右旋糖酐所致急性家兔微循环模型研究发现，藁本内酯3.0，1.5，0.75 mg·kg-1 3个剂量组均能明显改善血液流态，改善红细胞聚集状态，使血流流速增加，明显缩短耳眼循环时间，减少微血管渗漏，降低微血管通透性。同
时显著降低内毒素休克小鼠的死亡率，有效避免内毒素大剂量所致的微循环障碍，可用于和预防与微循环有关的障碍。专利[14]报道一种川芎内酯提取物，50，20 mg·kg-1剂量组使得全血黏度、血浆黏度和血小板聚集明显低于对照组，显示其活血化瘀作用。
1.1.3 舒张血管作用 采用细胞膜谱从川芎中分离鉴定出的藁本内酯对NE，CaCl2引起大鼠腹动脉收缩有明显舒张作用[15]， 而且对多种收缩剂引起的离体大鼠主动脉收缩也具有明显的舒张作用，且该作用不依赖于内皮细胞[16]。Cao Y X等[17]进一步研究血管舒张作用的机制，主要是通过电压门控钙通道和受体门控钙通道阻止细胞外Ca2+流入及细胞内Ca2+释放实现的，而对于参与钙库释放与吸收主要通道：IP3敏感钙通道和肉桂碱钙通道，只显示肉桂碱钙通道的参与，同时研究多种不同通道阻滞剂对扩张血管作用的影响，结果显示β-受体、ATP敏感钾通道、钙激活钾通道及内向整流型钾通道不参与其信号传导途径。另外，Kuang X等[18]还研究藁本内酯对子宫收缩的影响，结果显示藁本内酯呈剂量依赖性的抑制自发性周期性收缩及K+引起的收缩，8 mg·L-1藁本内酯100%抑制PGFα引起的收缩，73.9%抑制Ach引起的收缩，表明藁本内酯对子宫平滑肌细胞多种不同形式收缩都有舒张作用，是一种非特异性的抗痉挛化合物，此作用显示出藁本内酯在妇科疾病方面的应用。1.1.4 抑制作血管平滑肌细胞增殖的作用 血管平滑肌细胞过度增值及迁移能导
locaer致动脉硬化及高血压等血管性疾病。 藁本内酯能通过抑制ROS生成和降低EPK，JNK，p38等表达活性，使细胞周期滞留在G 0/G 1期，从而起到抑制BFGB诱导及血清诱导的平滑肌细胞增殖的作用，说明其抗增值作用同抑制ROS产生进而阻断MAPK通道密切有关[19-21]。另外采用大鼠动脉粥样硬化模型[22]，藁本内酯高剂量组能显著降低主动脉和冠动脉的斑块面积，并降低冠状动脉粥样硬化病变程度，显示藁本内酯对动脉粥样硬化的防治作用。
1.2 抗癌作用
藁本内酯对癌细胞L1210，K562具有很强抑制作用，IC50分别为（2.27 ±0.10），（4.78 ± 0.18） μmol·L-1[23]。研究显示藁本内酯对肠癌细胞HT-29抑制作用要强于对正常结肠细胞CCD-18Co细胞毒作用，前者IC50为（60.63±6.7） μmol·L-1，说明藁本内酯主要是通过抑制细胞增殖而非细胞毒素实现的抗癌作用[24]。文献报道[25]当归丙酮提取物对癌细胞的抑制作用是通过阻止细胞周期G 1/S的转化导致细胞凋亡。当归提取物[26-27]体外能抑制GBM840细胞增值及组织蛋白酶B和VEGF表达，在体内能抑制脑肿瘤生长及肿瘤部位脑血管的生成，可能是通过抑制细胞生长周期从而促进细胞凋亡使的肿瘤生长得到抑制甚至萎缩。
1.3 抗微生物作用
藁本内酯对革兰氏阳性细菌[28]，及毛廯菌属细菌[29]有良好抑制作用，而且与抗生素酮康唑或伊曲康唑合用具有协同或加合效用，起到增加抗菌性及减轻毒副作用功效。
1.4 镇痛消炎作用
建立醋酸致急性疼痛和福尔马林致慢性疼痛模型，2.5～10 mg·kg-1剂量的藁本内酯在初期和晚期均能明显减少醋酸所致扭体次数和福尔马林所致添足时间，说明藁本内酯对急性及慢性疼痛均有抑制作用[30-31]。另外藁本内酯对二甲苯诱发的小鼠耳廓肿胀有明显的抑制作用，对角叉菜胶引起的足跖肿胀，在 1～3 h 的抑制率在42% 以上[32]，均表明藁本内酯对中枢急性疼痛和急、慢性炎症均有明显抑制作用，具有一定的镇痛消炎作用。
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1.5 解热作用
研究发现，川芎挥发油具有明显的解热作用[33-34]，机制之一川芎挥发油使家免下丘脑组织中 5-HT，DA含量增高，并通过 DA-5-HT链环的作用，最终使体温调定点趋于正常。采用大鼠啤酒酵母发热模型，川芎挥发油剂量组COX-2蛋白PGE2含量和mRNA 表达均低于
多媒体教室中控系统模型组，显示机制可能是抑制大鼠下丘脑COX-2的表达从而减少PGE2的产生使中枢体温调定点下调而达解热效应[35-36]。说明中枢单胺类神经递质含量改变是挥发油解热作用机制之一。
1.6 其他作用
藁本内酯[37]能提高C3H10T1/2向脂肪细胞的分化率，同时剂量依赖性增加葡萄糖吸收，显著降低血糖值。川芎挥发油高剂量组能抑制中枢神经系统，表现为镇定催眠作用。藁本内酯还具有抗抑郁作用，可用于眼睛疲劳及皮肤抗皱，还可以提高机体免疫调节功能等。
2 藁本内酯药物代谢动力学
Shi Y F等[38]对大鼠口服20 mg·kg-1藁本内酯后血液及组织浓度分布进行研究，绘制血药浓度-时间曲线，结果符合二房室开放模型，药代动力学参数显示藁本内酯吸收快，40 min达到最大血药浓度，以中等速率从血液分布到组织，前后清除速率差别较大，0.65～3 h快速清除，3～12 h清除较慢，可能与藁本内酯同血清蛋白结合导致药物储存有关。给药1.2
h后藁本内酯在组织中浓度分布顺序如下，效应器官中：小脑>大脑>心，清除器官中：脾>肾>肝，表明藁本内酯易于穿越血脑屏障，进入脑细胞外液，尤其是小脑部位，这种脑内的高选择性分布也同川芎的临床应用相一致。
Yan R等[39]对静脉注射、腹腔注射及口服给药不同给药途径进行研究对比，结果显示静脉注射后藁本内酯在体内分布广泛且清除速率快，1.5 h后浓度低于定量限。26 mg·kg-1低剂量腹腔注射后，快速吸收并迅速消除，生物利用度为52%，而52 mg·kg-1高剂量腹腔注射后，Cmax显著升高，CL/F明显降低，绝对生物利用度高达98%，显示藁本内酯药代动力学性质的非线性和剂量依赖性。500 mg·kg-1口服给药后，快速吸收，0.36 h达到最大血药浓度0.66 mg·L-1，并以多相方式降低，4 h内快速降低至浓度120 μg·L-1，并维持至8 h，随后降低到定量限以下。口服给药同静脉注射和腹腔注射相比，4～8 h持续相表明藁本内酯的持续时间增加，使得CL/F提高，AUC降低，同时口服给药生物利用度只有2.6%，显示存在强的首过效应，原因之一可能是藁本内酯在肝、肠代谢系统中大量代谢分解。另外，Guo J M等[40]利用微透析结合UPLC-MS测定自由活动大鼠脑内的藁本内酯，对鼻腔给药和口服给药进行对比，结果显示口服给药后，所有时间点均未检测到藁本内酯，而鼻腔给药相当于45 mg·kg-1藁本內酯的挥发油后，0～20 min内检测到藁本内酯，表明藁本内酯
能快速进入脑内并迅速发挥作用，因此，快速吸收和高生物利用度的优点，使鼻腔给药成为替代传统给药途径的有前景的给药方式。另外也進行藁本内酯代谢排泄的研究。钱敏等[41]利用大鼠肝微粒体研究藁本内酯的体外酶动力学及CYP450酶抑制剂对其代谢的影响，结果显示藁本内酯的代谢由不止一种的酶所催化，CYP3A4，CYP2C9， CYP1A2 是参与藁本内酯代谢的主要代谢酶，而CYP2C19，CYP2E1，CYP2D6 没有明显参与催化其代谢。文献[39]中对藁本内酯的体外和体内代谢产物进行分析鉴定，在NADPH体系作用下，藁本内酯分别同大鼠肝S9、肝微粒进行体外温孵，大约有60%，98%的藁本内酯被代谢，生成8种代谢产物，为洋川芎内酯I、洋川芎内酯H、丁烯苯酞、3-羟基丁烯苯酞、11-羟基藁本内酯、2个羟基藁本内酯谷胱甘肽结合物。而口服给药血清中共发现15中代谢产物，除以上8种代谢产物外，还包含另外7种未知化合物。同时Ding C G等[42]对大鼠口服藁本内酯后尿、粪便、胆汁中代谢产物进行研究，尿中藁本内酯主要以羟基化合物的形式被清除，发现4个代谢产物，分别为6，7-二氢-6，7-双羟基藁本内酯（M1）、3，5-二氢-3-丁烯苯酞（M2）、6，7-二氢-6-羟基-7-巯基藁本内酯（M3）、5-羟基-3-丁烯苯酞（M4），粪中含有代谢产物M2，M3，M4，且含量明显低于尿中含量，表明只有少量藁本内酯是经过肠道代谢的。相应的，胆汁中含有藁本内酯，M1，M4以及一些未知峰，M1，M4含量非常低而藁本内酯含量很高。
3 总结和展望
综上所述，藁本内酯具有神经保护、扩张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖，抗癌抗肿瘤、镇痛消炎等多种药理作用，但由于在空气不稳定，易于氧化分解，难于保存等性质，以前藁本内酯药理活性研究多采用当归油或川芎油等富含藁本内酯的混合物来完成的，因而各种组分之间存在的相互作用影响，势必使藁本内酯研究不够细致和深入。但随着制备条件成熟及保存条件进一步改进，藁本内酯将有更多、更深药理研究，是一个极具开发价值的化合物。同时目前藁本内酯药理研究同药代动力学研究是分开进行的，无法确定建立时间-血药浓度-效应之间的关系，因此有必要进行药效-药动结合模型，确定给药方案-血药浓度-药物效应三者之间的关系，以便揭示血药浓度及效应之间的内在联系。
[参考文献]
[1] 钱忠明，杜俊蓉，汪程远.藁本内酯在制备预防和脑血性疾病的药物中的应用：中国，CN1732921A[P]. 2006-02-15.
凤凰周刊订阅[2] Kuang X， Yao Y， Du J R， et al. Neuroprotective role of Z-ligustilide against forebrain ischemic injury in ICR mice[J]. Brain Res， 2006，1102（1）：145.
[3] Peng H Y， Du J R， Zhang G Y， et al. Neuroprotective effect of Z-ligustilide against permanent focal ischemic damage in rats[J]. Biol Pharma Bull， 2007，30（2）：309.
[4] Kuang X， Du J R， Liu Y X， et al. Postischemic administration of Z-ligustilide ameliorates cognitive dysfunction and brain damage induced by permanent forebrain ischemia in rats[J]. Pharmacol Biochem Behav，2008，88（3）：213.
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