川芎嗪的化学、药理与临床应用
许海燕
09药剂一班
学号：048009105
摘要
川穹嗪（ligustrazine）异名川穹嗪1号碱，化学名2,3,4,5-四甲基毗嗪，简称为四甲基毗嗪（tetramethylyrazine-TMP），我国首先从常用的中药川穹根茎中分得四甲基毗嗪【1】。药理研究证明川芎嗪具有扩张血管，增加冠脉血流及脑血流，抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，为一个钙拮抗剂。临床上已广泛应用于缺血性心脑血管疾病及慢性心衰、肾衰等并取得了良好的疗效。 【关键词】川芎嗪；药代动力学；药理作用；临床应用
【前言】川芎嗪是著名活血化瘀而兼理气功用重要川芎的一种生物碱，近二十余年来，经我国城乡在临床上广泛的应用，历久不衰。全国各地不少医疗科研单位陆续发表有关论著，揭示川芎嗪的药理作用，临床适应症也得到进一步的增加，已被列入公费医疗用药。
第一章川芎嗪的化学
1.1 川芎嗪的结构
黑榆
本品为无针状晶体，MP80～82℃（显微熔点仪，毛细管封闭法测定）。具有特殊气味，有吸湿性，易升华，易溶于热水，石油醚。溶于氯仿，稀盐酸，微溶于乙醚。分子式为C8H12N2，分子量为136。
1.2 川芎嗪的合成方法
（1）丁炔醇路线；（2）氨基丁醇路线；（3）丁二醇路线；（4）丁二酮双肟路线；（5）β-溴代乙酰丙酸和氨置反应管中，热至120～130℃得四甲基毗嗪；（6）丁酮路线
1.3 川芎嗪的衍生物
2-甲氨基-3,5,6-三甲基吡嗪，氘代川穹嗪
第二章川芎嗪的药代动力学
2.1 川芎嗪的吸收
可自胃肠道很快吸收入血，口服给药1小时药物吸收率可达40%—50%左右。TMP吸收进入肝脏后，可通过胆汁排泄途径进入消化道，被小肠及大肠上皮重吸收，形成肝肠循环。
2.2 川芎嗪的体内分布
3H-川穹嗪放射自显影研究表明【2】，川穹嗪主要分布于脾脏、胆汁、大脑、肾脏、小肠等器官。TMP可较持久而稳定地存留于大脑内，提示大脑是其重要的靶器官之一【3】。
2.3 TMP在体内的药代动力学
TMP的药代动力学特征符合开放式二房室模型，具有一定的个体差异【4】，属于一级消除动力学【5，6】。TMP为中等水平的血浆蛋白结合率药物，并在一定浓度范围内其血浆蛋白结合率与药物浓度无关。
2.4 TMP的体内代谢及生物转化
TMP主要在肝内代谢，肝灌流研究也证明它主要通过氧化反应在肝内代谢【7】。TMP的甲基羟化物及羫化物是TMP的主要代谢产物，而且随TMP给药量增大，代谢谱渐趋复杂多样。
2.5 TMP的排泄
TMP在体内排泄迅速，不易蓄积，它的消除不以原行药排泄为主要途径。另外，TMP 尚可通过肝肠循环经胆汁排泄途径进入消化道，但大多数被小肠上皮重吸收入体内。
2.6 川芎嗪的构效关系
砒嗪母核是决定川穹嗪药效作用的重要结构部分，所连接的四个取代基可能主要影响药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄。从上述构效关系的分析，对川穹嗪的结构改造侧重于2位甲基改造。
第三章川芎嗪的药理作用
3.1 对心、脑血管系统的作用
3.1.1 对心、脑血管系统的作用
川芎嗪对离体心脏有明显的抑制作用，但对整体动物表现为强心作用。离体和在体心脏的反应差异，提示川芎嗪对神经系统可能有一定的作用。有人认为川芎嗪是通过兴奋心脏β-受体尔掩盖其钙拮抗效应对心脏的负性影响，实现其正性肌力和心率作用。
3.1.2 对心肌细胞电生理及心电图的影响
3.1.3 对心肌缺血和心率失常的作用
电镜观察表明川芎嗪对心肌细胞线粒体有一定的保护作用，因此认为川芎嗪对心血管组织的药理和电生理作用，与钙拮抗剂相似【8】
3.1.4 对冠脉流量的影响
川芎嗪具有扩张冠脉、增加冠脉流量的作用。它能拮抗内皮素-1的冠脉收缩效应，防止心肌缺血的发生。
3.1.5 对血管和血压的影响
川芎嗪能扩张血管、降低血压。其扩张血管、降低血压的机制与拮抗钙离子有关，体外实验证明，对去甲肾上腺素、氯化钾、氯化钙和内皮素-1引起的离体胸主动脉条收缩有明显的作用。
单循环赛
3.1.6 对微循环的影响
川芎嗪改善微循环的作用除直接作用与血管平滑肌外，还可能与通过升高血浆中的前列环和降低血浆中的内皮素水平、使血管平滑肌舒展、微血管扩张有关。
3.1.7 对脑循环的作用
川芎嗪通过抗氧化，抑制自由基反应造成的脂质过氧化而降低LPO含量，保护Na +,K+ -A TP酶功能而发挥抗脑缺血再灌注损伤。
3.2对血液系统的影响
3.2.1 抗血小板作用
其作用机制（1）调节TXA2-PGI2系统（2）对血小板内cAMP含量的影响（3）对Ca2+的影响（4）对PI代谢的影响
3.2.2 抗血栓形成作用
川芎嗪对血栓形成有明显的抑制作用。川芎嗪可使血栓长度明显缩短，血栓湿重和干重明显减轻。
3.3调血脂及抗动脉粥样硬化作用
川芎嗪可剂量依赖性的抑制血管平滑肌数目的增多和细胞对3H-TdR的摄入，能明显抑制血管平滑肌细胞前胶a1(1),a1(Ⅲ)基因的转录【9】，并可降低血管平滑肌细胞中的钙离子含量。
3.4对呼吸系统的影响
3.4.1 对肺动脉的作用
川芎嗪能扩张肺血管，降低肺动脉高压，在扩张肺血管同时又能保护心脏【10】。川芎嗪可能通过促进内皮细胞释放内皮依赖性血管舒展因子而发挥扩血管作用【11】。
3.4.2 对哮喘的防治作用
川芎嗪对白三烯C4、D4、组织胺和前列腺素F2a等几种致喘介质均有一定的抑制作用，同时能抑制哮喘发作时血小板聚集功能的增强，抑制血小板释放β-TG和PF4，降低血浆TXM2、6-酮-PGF1a比值。
3.4.3 对肺气肿的防治作用
体内外实验均证明川芎嗪对肺气肿具有一定的防治作用。体外实验发现川芎嗪对弹性蛋白酶有明显的抑制作用。
3.4.4 对肺水肿的预防作用
川芎嗪抑制实验性肺水肿的形成与降低肺—毛细血管及肺泡上皮通透性增高有关【12】，
3.4.5 对实验性呼吸窘迫综合症的防治作用
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电镜观察表明，川芎嗪可以保护肺血管内皮细胞，使内皮细胞肿胀不明显，连接处缝隙无明显增宽【13】。
3.5对消化系统的影响
川芎嗪可增加胃黏膜表层的血液灌注，对急性失血应激性胃黏膜损伤具有保护作用。
会商系统膨胀珍珠岩板3.6 对泌尿系统的影响
川芎嗪可以改善肾功能。其作用机制可能影响前列腺素代谢。抗血小板，减少活性氧产生、提高机体抗纸质过氧化损伤能力，以及改善机体锌、铜、钙、镁的代谢紊乱有关
3.7抗肿瘤作用
川芎嗪抑制B16-F10黑素瘤的人工肺转移，降低血浆TXB2的含量，增强NK细胞活性，且能拮抗环磷酰胺对NK细胞活性的抑制作用。
3.8对免疫功能的影响
川芎嗪可增加实验动物的细胞免疫和体液免疫
3.9对运动系统的影响
川芎嗪能使细胞代谢旺盛，合成蛋白质和胶原功能活跃，对关节软骨抗损伤具有明显的作用。川芎嗪注射液在防治肌腱外周性粘连得同时，并不影响肌腱的自身性愈合，具有较好的防治作用。
3.10 放射增敏和放射保护作用
川芎嗪能明显抑制纤维细胞生长和增值，对放射引起的纤维组织增生，放射性肺纤维化、放射性皮肤纤维化、放射性肠粘连等均有明显的抑制作用。
3.11毒副作用
其毒性表现为呼吸困难，呼吸抑制而死亡。
第四章川芎嗪的临床应用
4.1神经系统疾病
4.1.1脑血管疾病
川芎嗪在抗脑学血栓形成及缺血性脑血管疾病上具有起效快、疗效高、远期好、无明显副作
用的优点。尤其是对恢复期和后遗症期患者肌张力的降低有良好的作用。有人认为与普鲁卡因合用可以提高其疗效。
4.1.2 偏头痛
川芎嗪偏头痛具有良好的临床疗效，临床常用剂量范围也较大，从80nm~320nm 不等，随着剂量的增大，脑血流素得到明显改善。
4.2 心血管系统疾病
4.2.1 动脉粥样硬化
川芎嗪对本病具有确切的疗效，单用剂量需大些，可用500nm左右，但临床上应中西结合。辨证论治整体，以及达到软化血管。促使粥样斑块消退、防治血栓形成和肢体发生坏疽。
4.2.2 冠状动脉粥样硬化性心脏病
1.冠心病心绞痛：川芎嗪冠心病心绞痛具有疗效确切、疗程短、副作用少等优点，值得临床推广应用，尤其是对一些常规效果不好的心绞痛患者。
2.心肌梗死：川芎嗪对心肌梗死影响的实验研究结果上有分歧，有待进一步深入的研究。临床上用于心肌梗死虽取得一定疗效，但缺乏单独应用川芎嗪的随机、对照研究。
4.2.3 心肌缺血再灌注损伤果蝇唾腺染体
川芎嗪即可增加尿激酶对纤溶酶原的激活作用，又可防治冠脉再通后的心肌缺血再灌注损伤，因此在理论上讲应是心梗溶栓法很好的辅助措施。
4.2.4 高血压
该药降压作用缓慢，维持时间较长，并且稳定，对轻、中度高血压显著，对眼中和晚期病例效果差，需与利尿剂、β-受体阻断剂或其他降压药合用。
4.2.5 充血性心力衰竭
川芎嗪既能降低肺动脉压，又能改善血液流变学，还没有一般扩血管药的副作用，因此肺心病心力衰竭具有独特的优势。
4.2.6 高粘血症
该药高粘血症疗效确切，其改善血液流变学、降低血液黏稠度的作用，还是其防治动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肺心病等疾病的重要机制之一。
4.2.7 其他：用于心律失常、血栓性静脉炎、川崎病等。
4.3 呼吸系统疾病
4.3.1 支气管哮喘
川芎嗪具有抑制血小板聚集和释放，减轻炎症反应，因而缓解支气管痉挛、防止支气管哮喘发作，用于支气管哮喘的有一定的疗效，但临床报道不多。
4.3.2 肺气肿
川芎嗪可防止或减轻肺脏弹力纤维的破坏外，还可以改善微循环，促进炎症吸收，从而
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