展开全文
看了许多ttp文献，个人认为吴学宾医生这篇最为详细。
希望对大家有帮助
一、概述
血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一种以微血管性溶血性贫血，血小板减少性紫癜，神经系统异常，伴有不同程度的肾脏损害及发热为主要临床表现的严重的血栓性微血管病。其组织病理学检查发现，TTP患者微循环的微小动脉和毛细血管中有玻璃样嗜酸性物质的形成，并证实这种病理变化是以血小板血栓形成为主。 TTP是一种罕见的疾病，1924年Eli Moschcowitz报道了第一例本病患者。本病发病率早期报道 1/100万，但近年来 TTP的发病率有上升的趋势，约2-8/100万，据美国20世纪90年代的调查显示，其发病率约为3．7／100万，仅据2004年统计结果，国外发病600余例 国内发病
100余例。目前，国内尚未见到相关的流行病学统计。病人以女性为多，任何年龄均可发病，但最常见的发病年龄多为20～60岁，没有地域或种族的差异。
本病起病急聚，病情险恶，如不能及时，病死率高达95％。1976年间，Bukowski、Hewlett等采用血浆置换来TTP患者，取得了很大成功，病死率明显下降，目前通过血浆置换，其病死率已逐渐下降到10％～20％,存活率已超过90%。近年来随着对TTP发病机制的不断深入研究，使之在对本病的诊断与方面也得到了不断的完善和提高。 二、发病机制
TTP的发病机制长期以来并没有得到明晰的认识，从而带来在临床诊断和中的困惑。直到1982年Joel Moake等在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子 (ultralarge multimers of von Willebrand factor, UL-vWF)，才逐渐奠定了有关研究TTP发病的病理机制的基础。1996年，Furlan、Tsai、Lian等学者从血清中分离出一种可以剪切vWF的金属蛋白酶，而同时在临床的研究中也发现TTP患者缺乏这种蛋白酶。2001年，Geririseten、Fujikawa、Zhang等学者分别应用不同的方法纯化得到该酶，确定了该蛋白酶是属于ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin 1 repeats)金
属蛋白酶家族成员，并命名为血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13），并将其基因定位于9q34位点。通过这一系列的研究，深刻地揭示了TTP的发病与ADAMTS13有密切的关系，对于TTP发病机制的认识也得到了更进一步的明确。
（一）、血管性血友病因子裂解酶 ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeat)。
1、 ADAMTS基本结构
ADAMTSl3基因定位于人类第9号染体长臂上的q34位点上，cDNA全长37Kb，含29个外显子，ORF为4294 kb，编码1427个氨基酸。蛋白结构分析发现，它包含多个结构域：1个信号肽+1个前导肽+1个金属蛋白酶结构域(metalloprotease)+1个去整合素结构域(disintegrin)+1个血小板凝血酶敏感蛋白结构域(TSPl)+1个半胱氨酸(cys)富集区+1个间隔区(Spacer)+7个TSP重复序列(TSP2—8)+2个补体结合区(CUB)。 ADAMTS13的MDTCS（金属蛋白酶、解聚素、TSP1、半胱氨酸富集区和间隔区）是最重要的功能结构区，该结构显示，对于稳定DTCS核心构架的残存重要性是所有ADAMTS蛋白都必须是严格保守的。与此相反，在D，CA和S区域外周环，其ADAMTSs的长度和氨基酸序列却有很大的不
同，提示在这个区域具有区别于每个ADAMTS家族成员的特异的功能（图1、图2）。
扫地车设计图1、ADAMTSs金属蛋白酶家族的基本构成
智慧交通建设图2、ADAMTS13的基本结构
蛋白前体含有1427个氨基酸残基，包含：
胡风反党集团S-信号肽（signal peptide)，
P-前导肽(propeptide)，
M－金属蛋白酶(metalloprotease)，
D-解聚素（去整合素结构域）(disintegrin domain,Dis)
Cys-半胱氨酸富集区(cysteine-rich domain)，
薛晓棠
Spacer-间隔区(spacer domain)
1－8：凝血酶敏感蛋白（thrombospondin repeats, number 1~8,TSP）
CUB：补体结合区(CUB domain)
ADAMTSl3突变是导致遗传性TTP的基本原因 ，遗传性TTP患者大部分是复合杂合子，也有个别纯合子的报道，还有部分血缘相关家族病例。大约10%的病例发生ADAMTS13基因突变，引起遗传性的蛋白酶缺乏，导致家族性隐性TTP。ADMATS13突变位点是多样性的，在遗传性TTP，超过了80个不同的突变位点已经被确认（图3），这些突变中50%以上是错义突变，其它的有剪接位点突变、无义突变和移码突变等。在临床实践中，70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是获得性的，是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制，97%-100%的患者可检测出ADAMTS13自身抗体，该抑制性抗ADAMTS13自身抗体主要是IgG，部分是IgG1和IgG4亚型，也可以是IgM和IgA型。最近的研究表明，获得性TTP的抑制性自身抗体主要的作用位点在ADAMTS13的半胱氨酸富集区和间隔区，但也有仅仅直接攻击抗原表位的，主要是前导肽、凝血酶敏感区和补体结合区，这些研究结果提示，获得性ADAMTS13的缺失是一个多克隆的自身抗体反应。
图3、ADAMTS13部分突变位点示意图
3、 ADMATS13的生物作用：
（1）、关于超大分子量vWF（UL-vWF）：
UL—vWF主要由血管内皮细胞的weibel—palade小体和血小板a颗粒合成并分泌，血浆中的UL—VWF更多来源于血管内皮细胞的合成和分泌，由多个vWF单体在细胞内合成，首先通过C末端的二硫键进行尾一尾连接，组成二聚体，然后再由这些多个二聚体N末端的二硫键，通过首一首端相连而组成一种超大分子量的vWF多聚物。vWF多聚物分子量越大，其黏附活性就越强。与在正常人血浆中存在的vWF多聚物相比，UL-vWF与血小板膜糖蛋白GPⅠb和GPⅡb/Ⅲa的亲和力更高，能够在血流剪切力的作用下诱导血小板聚集。
（2） 、ADMATS13的生物作用：信息的传递
ADAMTSl3是2001年新发现的一种金属蛋白酶，其主要功能是剪切在新生的富血小板血栓内的vWF因子，以防止溶血、血小板减少和组织梗塞。通过裂解机体内UL—vWF，从而防止微血管血栓的形成。 该酶在正常机体内可以特异性地裂解vWF的A2区的第1605位酪氨酸一1606位蛋氨酸之间的肽，从而使vWF裂解，保持正常的止血和血循环功能。当ADAM
TS13缺乏或活性减低时，不能够有效的裂解vWF与血小板糖蛋白结合形成的UL-vWF分子，使之形成富含血小板和vWF的血栓，导致TTP的发生。（图4）
图4、TTP发病机制模式图
(3)、ADMATS13的临床意义：
正常人ADAMTSl3的活性水平下限大多大于50％，上限因测量方法不同而有所区别。遗传性TTP患者，其活性都低于正常活性的5％～10％，甚至几乎为零。获得性TTP患者大部分也有重度降低，仅少数患者只是轻度和中度下降。总体来讲，ADAMTSl3活性检测具有一定的特异性和敏感性，分别为100％和97％。
诊断TTP：大量的研究资料显示，在急性TTP患者，其ADMAT13的缺乏或活性减低。在7组不同的研究资料中，ADAMTS13严重缺乏者占该组病例在64%以上的有5组，另2组分别为33%和48%。总体上，ADAMTS13严重缺乏者占急性TTP患者的48%-86%，因此，严重的ADAMTS13缺乏是TTP有别于其他微血管病理病变的特异的诊断性标志物。但也有学者研究发现，ADAMTS13的严重缺乏也可见于其他的微血管病变。
判断预后：在判断TTP预后方面，作为一个短期预后指标，ADAMTS13的检测也有重要的临床意义。有严重ADMATS13缺乏的患者，其TTP复发的危险性可增高30%，而没有严重缺乏者，其复发的危险性约为9%。通过检测抗ADAMTS13抗体发现，抗ADAMTS13抗体阴性者，缓解率可达100%，而抗ADAMTS13抗体阳性者，缓解率为67%-84%；同样，抗ADAMTS13抗体阴性者，死亡率几乎为零，而阳性者死亡率可达33%。因此，通过动态监测ADAMTS13，可有效地对TTP患者进行临床监测。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议