非甾体类抗炎药NSAIDs
非甾体类抗炎药( nonsteroidal antiinflammatory drugs ，NSAIDs )是一大类不含皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物，具有解热、消炎、止痛等功效，能缓解疾病症状，对疾病的进程乃至预后发挥着至关重要的作用，临床上的需求量十分巨大，而且现有NSAIDs 药物副作用明显，不良反应多，所以NSAIDs 研究现状药效学药动学给药方案临床应用不良反应等多个方面也越来越受到临床医师、药师、患者、社会的关注。 1. NSAIDs 药物研究现状
NSAIDs 的分类及代表药物自1899 年阿司匹林问世以来，已有100 余种NSAIDs 用于临床，成为R A 、O A 以及各种轻到中度疼痛的一线用药，其中不少已成为非处方药。
1.1 NSAIDs 分类
1.1.1 照其化学结构分为八大类(1)水杨酸类(阿司匹林) ；(2)丙酸类(布洛芬)；(3)类(双氯芬酸)；(4) 吲哚乙酸类(吲哚美辛)；(5)吡咯乙酸类(托美丁)；(6) 吡唑酮类(保泰松)；(7)昔康类(吡罗昔康)；(8) 昔布类(塞来昔布、罗非昔布等) 。此外，还有一些药物未能归入这八类，
如尼美舒利、萘丁美酮等。按照其半衰期长短可分为长效药物 (吡罗昔康、萘丁美酮等) 和短效药物 (布洛芬、双氯芬酸钠等)。
1.1.2 目前更为临床医师推崇的是根据NSAIDs 对COX 的选择性不同进行分类，可将COX 抑制剂分为三类： (1)COX- 1 选择性抑制剂：代表药物是小剂量阿司匹林； (2)COX 非特异性抑制剂：代表药物包括大剂量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛，以及吡罗昔康( Piroxicam )、伊索昔康( Isoxicam )、美洛昔康 工程结算( Meloxicam )、替洛昔康( Tenoxicam )、异丁昔康( Ibupoxicam )、安吡昔康(Ampiroxicam )、屈昔康(Droxicam )、舒多昔康(Sudoxicam )等;
(3)C O X - 2 选择性抑制剂：代表药物包括塞来昔布 (Celecoxib ，Celebrex ，西乐葆)、罗非昔布( Rofecoxb,Vioxx ，万络)、伐地昔布( Valdecoxib ，Bextra )、帕瑞昔布( Parecoxib ，Dynastat )以及鲁米昔布( Lumiracoxib ，Prexige )。
1.2 剂型
1.2.1 口服剂型一般存在较大不良反应经研究证实，NSAIDs 可引起胃肠道、肾脏损伤等不
刘真露点良反应，特别在中老年人较为突出，因此亦应慎用。
1.2.2 注射剂注射要用注射针穿刺皮肤，将药液注入体内，由于吸收过程短或根本没有吸收过程，一旦发生不良反应，反应的严重程度往往比口服药物或其他剂型要大，经研究证实，注射剂发生不良反应的数量也要比口服要多。
1.2.3 乳胶剂(外用剂型) 可直接作用于患处，在局部靶组织发挥疗效，安全方便、刺激小且可持续发挥药效48h 。如：吡罗昔康透皮控释贴片
1.2.4 前体药无活性的NSAIDs 前体，对胃肠粘膜的生理性PGs 的合成影响较小，故不良反应发生率较低，萘丁美酮即是一种无活性的前体药，据报道该药的不良反应较双氯芬酸、吡罗昔康等明显减少。 1.2.5 复方制剂根据NSAIDs 不良反应的发生机制，将防治NSAIDs 不良反应花木马女装
的药物与其制成复方制剂，可减少该药的不良反应，如奥湿克(arthrotec) 每片含双氯芬酸50 mg和米索前列醇(misoprostol)200 卩g台疗类风湿性关节炎的疗
效与单用双氯芬酸相同，但胃肠道不良反应发生率较后者明显降低。
2. NSAIDs 的药效学研究现状
super junior opera2.1 NSAIDs 作用机制
2.1.1 环氧化酶及其同工酶NSAIDs 的作用机制主要是通过抑制前列腺素(PG s) 环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为PGs 而发挥抗炎、止痛和解热作用。现已知环氧化酶
有两种异构体即：环氧化酶-1(C0X-1)和环氧化酶-2(COX-2)。C0X-1 为要素性蛋白，它是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的PGs 合成，具有调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃粘膜及调节血小板聚集等功能。COX-2 为诱导性蛋白，其最显著的特性是无异常刺激极少在细胞中出现，但当单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等细胞接触了内毒素、脂多糖、TN F、IL-1 等致炎因子或细胞因子后，这些细胞经诱导可产生大量的C0X-2，进而促进组织大量合成致炎性PGs，引起组织的炎症反应。目前多数学者认为对COX-1 和COX -2 作用的不同是NSAIDs 药理作用和不良反应的主要原因。对C0X-1 的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对C0X-2 的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。常用IC50 来表示抑制酶活性所需的药物浓度，即抑制50%酶活性所需的药物浓度。人们常将NSAIDs 对C0X-1 和C0X-2 的选择性抑 制作用强弱用IC 50 C0X-2/C0X-1 的比值来表示，该比值越大，说明其对C0X-1 的选择性抑制作用越强，该药的不良反应亦越大，反之亦然。吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等对C0X-1 的抑制作用较强，不良反应的发生率较高；而布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、Celecoxib 等对C0X-2 有选择性抑制作用，不良反应较少发生。
2.1.2 对脂氧化酶的抑制作用众所周知，花生四烯酸经两种酶代谢，一为C 0X，另一为脂氧化酶(lipoxygenase，LOX)。在NSAIDs抑制COX的活性，阻断PGs 的生物合成的情况下，LOX催化的代谢产物-白三烯(Leurotriens，LTs)的生成将相对增加，LTs 亦为一类重要的致炎物质，目前已知某些NSAIDs 如齐留通(zileuton) 对脂氧化酶有较强抑制作用，可减少其代谢产物-白三烯的生成；替美加定、替尼达普等对COX 和LOX 有双重抑制作用，有较好的抗炎镇痛作用。
2.1.3 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用某些NSAIDs 能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2 和磷酯酶 C 以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B 淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5-羟胺的释放。
2.2 NSAIDs 药理作用
NSAIDs 化学结构不同，但都通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。
2.2.1. 解热作用NSAIDs 通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用,这类药物只能使发热者的体温下降,而对正常体温没有影响。解热药仅是对症，体内药物消除后体温将会再度升高，故对发热病人应着重病因，仅高热时使用。
2.2.2. 镇痛作用NSAIDs 产生中等程度的镇痛作用，镇痛作用部位主要在外周。
对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效。对慢性疼痛如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等效果较好。在组织损伤或炎症时，局部产生和释放致痛物质，同时前列腺素的合成增加。前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。同时PGE1、PGE2和PGF a 是致痛物质，引起疼痛。NSAIDs 的镇痛机理是：①抑制前列腺素的合成；②抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴
细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；③直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。
2.2.
3. 消炎作用大多数的NSAIDs 具有消炎作用。NSAIDs 通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用发挥消炎作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定.
贝纳通广告2.2.4 其他作用NSAIDs 通过抑制环氧化酶而对血小板聚集有强大的。不可逆的抑制作用，NSAIDs 对肿瘤的发生发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑
制PGs 的产生有关外，还与其激活caspase-3 和caspase-9, 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞怎知，以及抗新生血管形成有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病，延缓角膜老化等作用。
3. NSAIDs 药动学及给药方案研究进展
3.1 NSAIDs 药动学特点
（1）吸收：口服后主要在胃肠道粘膜吸收，小部分在胃，1-2H 后血药浓度达峰值，其他途径吸收迅速.（2）分布：吸收后迅速被胃黏膜，血浆，红细胞及肝中的酯酶水解而分布至全身的组织包括关节腔，脑脊液和胎盘.（3）代谢：大部分在肝内氧化代谢.（4）排泄:
其代谢产物大部分经尿排除，尿液PH 值的变化对排泄量影响很大
3.2 NSAIDs 的一般给药方案
（1）诊断严格掌握NSAIDs 的适应症，防止滥用，尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度降低和避免不良反应的产生。小剂量能解决问题的，绝不用大剂量，避免重复用药。（2）．应用NSAIDs 患者应定期检查血常规及大便潜血。前及期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降应立即停药。（3 ）．既往有溃疡病，应慎用或避免使用NSAIDs 。（4）．老年人慎用，必须详细了解老年人的病史及用药史以便制定合理的用药方案。（5）．合理选用不良反应小的品种剂型和给药途径。（6）选择合适的饮食
4. NSAIDs 临床应用和不良反应
4.1NSAIDs 临床应用
NSAIDs 目前仍是类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎等的主要药物；短期常用于解热及各种疼痛的镇痛。此外，近年来不少学者还将NSAIDs 用于下列疾病的防治。
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