Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(1), 327-335
煤田地质与勘探Published Online January 2021 in Hans. /journal/acm
/10.12677/acm.2021.111047
工业总产值
北大校长跪母
并发症及处理
王丹旗，姜健，杨静，孙立荣，卢愿*
青岛大学附属医院儿科，山东青岛
收稿日期：2020年12月25日；录用日期：2021年1月19日；发布日期：2021年1月27日
摘要
目的：探讨异基因造血干细胞移植(allo-genetic hematopoietic stem-cell transplantation, allo-HSCT)后植入功能不良(poor graft function, PGF)和抗利尿激素分泌不当综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH)的发病机制及措施。分析本例患儿发病的可能原因。方法：报告1例重型再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)患儿allo-HSCT后临床特点及诊治经过。结果：患儿在allo-HSCT回输干细胞后出现II级超急性移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)。+17天突发昏迷、惊厥，完善检查示严重低钠血症，尿钠增多，血浆渗透压下降和尿渗透压升高，诊断为SIADH，经限液、补钠等支持后好转。+15天血象未见明显回升，升白、升血小板效果不佳，考虑原发性PGF。随访至移植后3月余仍需成分输血支持，后每月输注间充质干细胞1次(1 × 106/kg∙次，共3次)及血浆置换2次，达AA基本治愈的标准。结论：Allo-HSCT后PGF和SIADH均为严重的、可能导致不良预后的、威胁生命的并发症，其发病机制仍不明确，已知与和移植相关的多种因素相关。为此分析此病例探讨其机制及措施，以改善患者的预后。 关键词
再生障碍性贫血，异基因造血干细胞移植，单倍体移植，植入功能不良，低钠血症，抗利尿激素分泌不当综合征
Management of Rare Complications after
Allogeneic Hematopoietic Stem Cell
Transplantation in Children
Danqi Wang, Jian Jiang, Jing Yang, Lirong Sun, Yuan Lu*
Pediatrics Department of Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong
*通讯作者。
王丹旗 等
Received: Dec. 25th , 2020; accepted: Jan. 19th , 2021; published: Jan. 27th , 2021
Abstract
东芝m30Objective: To investigate the pathogenesis and treatment of poor graft function and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion after allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation, and analyze the possible causes of this case. Methods: The clinical characteristics, diagnosis and treatment of a case of severe aplastic anemia after allo-HSCT are reported. Results: Grade II hyperacute graft versus host disease occurred after allo-HSCT retransfusion of stem cells. 17 days after allo-HSCT after the onset of coma and convulsion, the improved examination showed severe hyponatremia, increased urinary sodium, decreased plasma osmotic pressure and increased urine osmotic pressure. The diagnosis was SIADH, which was improved after supported treatment such as fluid restriction and sodium supplementation. No significant recovery was observed in the blood images for 15 days after allo-HSCT, and the therapeutic effect of white and platelet rising was poor. Primary PGF was considered. The patients were followed up for more than 3 months af-ter transplantation with the support of component blood transfusion. After that, the patients were injecte
d with mesenchymal stem cells once a month (1 × 106/kg ∙time, a total of 3 times) and plas-mapheresis two times, reaching the standard of AA basic cure. Conclusions: Both PGF and SIADH after allo-HSCT are severe, potentially life-threatening complications with poor prognosis. Their pathogenesis is still unclear and is known to be associated with multiple factors associated with transplantation. Therefore, this case was analyzed to explore its mechanism and treatment meas-ures to improve the prognosis of the patient. Keywords
Aplastic Anemia, Allo-Genetic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation, Haploid Transplantation, Poor Graft Function, Hyponatremia, Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion Copyright © 2021 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). /licenses/by/4.0/
1. 引言
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)目前被广泛应用于良、恶性血液病的，并取得了令人满意的疗效。近年来在包括重症联合免疫缺陷综合征等免疫缺陷病、黏多糖累积症等遗传代谢病在内的其他先天疾病的应用也越来越广泛。再生障碍性贫血(AA)首选HLA 相合同胞供者异基因造血干细胞移植，部分免疫抑制无效的年轻患者也可尝试非血缘或单倍型allo-HSCT [1]。植入功能不良(PGF)、抗利
尿激素分泌不当综合征(SIADH)均为allo-HSCT 后严重的并发症，常伴出血、感染，甚至危及生命，严重影响患者移植预后。现报道我中心诊治的1例急性再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA) allo-HSCT 后同时合并PGF 及SIADH ，复习相关文献，并探讨本例患儿发病机制及策略。
2. 病例资料
患儿男，3岁，因“鼻衄伴血象异常3天，发热伴咳嗽1天。”入院。门诊已予抗感染及成分输血
Open Access
王丹旗等
中大客车等支持。入院时查体：神志清，精神尚可，重度贫血貌，皮肤黏膜苍白，未见出血点。咽红，呼吸平稳，双肺呼吸音略粗，双肺未闻及明显干湿啰音。心音有力，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音存在，肝、脾肋下未触及。双下肢无浮肿。神经系统查体未见异常。实验室检查：血常规+ CRP：白细胞计数6.71 × 109/L，中性粒细胞计数2.04 × 109/L，血红蛋白57 g/L，血小板1 × 109/L，网织红细胞计数0.003 × 1012/L，网织红细胞百分率0.16%，C-反应蛋白2.85 mg/L；尿隐血2+，免疫球蛋白IgE 133.40 IU/mL，抗Ro-52抗体阳性(+)，抗SSA抗体阳性(+)，生化检查未见明显异常。EB病毒及巨细胞病毒DNA均小于5.00E+03。胸部CT示右肺大片状高密度，
符合炎性改变，颅脑CT 示腺样体增生可能，上下腹、盆腔CT未见异常。骨髓细胞学检查示骨髓增生活跃，粒红比为0.5:1，粒系、红系增生减低，淋巴细胞比例增高，约占82%，网状细胞比例明显增高，非造血细胞团多见。未见巨核细胞，血小板少见。骨髓活检示骨髓细胞容积30%，可见少量粒红系细胞，内见少量嗜酸性粒细胞，未见巨核细胞，可见部分淋巴细胞、浆细胞，比例增高。SCGE检测示外周血淋巴细胞无明显DNA损伤，SCGE检测结果为阴性；骨髓染体核型分析未见分裂相；MDS免疫分型及PNH检查未见明显异常；MMC染体畸变检测示未见染体撕裂，MMC检测结果为阴性；范可尼贫血基因突变检测示BRIP1基因p.A144T错义突变。诊断为急性再生障碍性贫血(acute aplastic anemia, AAA)。予抗感染、成分输血，及口服环孢素(6.5 mg/kg∙d)、达那唑、参芪十一味颗粒、复方皂矾丸、赖氨肌醇维生素B12等。而后6个月时间内患儿反复发热、反复输血：约1周输注一次红细胞及血小板，不能脱离输血，故符合造血干细胞移植指征。此患儿有一弟弟，为完全不合。同时中华骨髓库及脐血库中均未到合适供者，故采用父供子(A+供O+)半相合移植。 患儿于2018-10-03进行移植前预处理，预处理方案为Bu + Cy/ATG方案：Bu 0.8 mg/kg ivgtt q6h (−7~−6天)；CTX 50 mg/kg ivgtt qd (−5~−2天)；ATG 25 mg qd (−5~−4天)，50 mg qd (−3~−2天)；CTX用药期间，大量水化、碱化(总液体量2500 ml/m2/d)。辅以预防急性移植物抗宿主反应：环孢素(1.25 mg/kg/次，ivgtt，bid，−7天起) + MTX (15 mg/m2，+1天；10 mg/m2，+3，+5，+11天) + MMF (0.25 g，po，bid，−7天起)。
预处理后回输其父骨髓血360 ml，其中单个核细胞0.96 × 108/kg，CD34+细胞计数0.27 × 108/kg。回输过程中，患儿出现血红蛋白尿，因为父供子(A+供O+)主不合，考虑出现溶血反应，立即予应用甲强龙
及水化、碱化后缓解，两次血红蛋白尿后尿量转清亮。第二天输注父外周血干细胞，共回输外周血57 ml，其中单个核细胞计数43.9 × 108/kg。+10天患儿出现发热，最高39.5℃，水样便约2~4次/天，总量< 200 ml/天，伴背部及四肢皮疹，考虑急性II级GVHD，予甲强龙(1 mg/kg∙d)、抗感染及对症支持处理。+15天血常规示中性粒细胞0.06 × 109/L，血红蛋白69 g/L，血小板4 × 109/L，未见明显上升，考虑可能存在原发性植入功能不良(poor graft function, PGF)，加大甲强龙剂量至2 mg/kg∙d，同时予升白、升血小板及对症输血支持处理。同时送检外周血STR为100%，呈完全嵌合状态。+17天患儿突然出现抽搐发作，表现为：口吐白沫，意识不清，四肢抽动，呼之不应，查体：体温37℃，心率加快(110~130次/分)，血压升高(最高140/90 mmHg)，双侧瞳孔对光反射迟钝，右侧球结膜出血，全身皮肤散在皮疹，四肢肌张力增高，右下肢巴氏征阴性。立即予吸氧、鲁米那止惊，甘露醇20 g降颅压。血常规结果回示血小板27 × 109/L，血钠111.70 mmol/L，不排除脑出血可能，立即予巴曲亭、止血敏及维生素K1、输注血小板处理，暂停环孢素，3张含钠液200 ml/d持续泵入，后患儿出现心率加快(160~170次/分)，呼吸35~40次/分，血压120/70 mmHg，考虑心衰，予西地兰强心，呋塞米利尿，持续泵入硝普钠降压处理。期间患儿仍反复抽搐发作2~3次后停止，未再发作，且血钠最高约118 mmol/
现代科学技术导论L，行卧位醛固酮472.50 pg/ml，血管紧张素II79.50 ng/ml，血渗透压226.19 mOSM/L，尿渗透压389 mOSM/L，24小时尿钠2.78 g/24h (120.71 mmol/24h)，血钾4.03 mmol/L，血氯88.9 mmol/L，尿素氮2.42 mmol/L，肌酐12.00 μmol/L，尿酸13.00
王丹旗等
μmol/L，血糖10.28 mmol/L，环孢素血药浓度58.90 μg/L，甲功正常。头颅MRI示双侧枕叶少许异常信号影，不除外脱髓鞘改变。结合以上检查结果，可以排除脑出血，诊断为抗利尿激素分泌不当综合征
Figure 2. Changes of hemoglobin and platelet after transplantation
图2. 移植后血红蛋白及血小板变化
王丹旗等
3. 讨论
3.1. 植入功能不良
Allo-HSCT是良、恶性血液病的有效方法，目前被广泛应用于临床，但是也存在一些长期的问题。
移植失败是allo-HSCT威胁生命的并发症，包括移植排斥和PGF，两者可以通过检查嵌合率来鉴别[3]。移植排斥是混合嵌合或全受者嵌合[4]。Allo-HSCT后部分患者造血虽已转变为供者来源，但造血恢复延迟或恢复不完全，即为移植物植入功能不良(PGF) [5]，即在完全供者型嵌合状态下，供者细胞未能在受者体内重建适宜的造血、免疫功能。根据最新的文献，PGF是指移植后至少存在两系细胞减少，包括持续的血小板≤ 20 × 109/L，血红蛋白≤ 70 g/L，和/或中性粒细胞≤ 0.5 × 109/L，骨髓检查示骨髓增生低下，呈完全嵌合状态，不伴有严重的GVHD或疾病复发[6]。PGF分为原发性和继发性。原发性PGF 是指患者直到超过allo-HSCT后28天，血常规一直未达到造血重建标准；继发性PGF是指移植后已获得造血重建的患者再次出现两系或三系血细胞减少，骨髓增生减低、骨髓呈供者完全嵌合状态[5]。
近十年来，随着单倍体移植(Haplo-HSCT)临床应用的增加，PGF成为allo-HSCT术后高发病率和高死亡率的一个严重的障碍[3]。之前的研究显示，恶性血液病移植后PGF的发生率在5%~27%之间[6]。重型再生障碍性贫血患者allo-HSCT后PGF的发病率则为14.4% [1]。由于感染和出血，PGF死亡率很高，尤其是原发性PGF [4]。Zhao [4]等进行的一项830例allo-HSCT后血液病的患者的病例对照研究显示，与GGF组相比，原发性PGF患者的1年生存率明显较低(25.0% VS 90.6%)。但是目前PGF的发病机制尚不明确。更好的了解PGF的发病机制可以指导临床有效的，并且提高allo-HSCT患者的预后。
Zhao [4]等的研究显示，CD34+细胞剂量< 5 × 106/kg、血清铁蛋白(SF) > 2000 ng/ml以及巨脾是原发性PGF的3个独立危险因素。此前有研究显示，CD34+细胞剂量> 3.25 × 106/kg与中性粒细胞数提高有关[7]，但多变量分析没有发现一个明确的截断值与造血恢复有关。当CD34+细胞剂量< 8 × 106/kg，造血恢复明显延迟[3]。铁蛋白是评估铁过载的一个重要的指标。铁过载会增加细胞内活性氧(ROS)的含量，ROS水平增高会促进DNA的损伤和细胞凋亡，导致CD34+细胞的衰竭[4]。巨脾的患者移植成活率较低可能有两方面的原因，一是关注的CD34+细胞可能被脾脏隔离，导致归巢时间延迟和骨髓细胞减少，二是新生成的细胞被脾脏破坏[4]。因此，CD34+细胞剂量较低，SF水平较高，以及巨脾的移植受者，移植后应密切监测移植后PGF的发展。
Xiao [8]等进行了一项124名allo-HSCT后的患者的回顾性研究，单变量分析结果显示，年龄、供受者血型及巨细胞病毒(CMV)感染(30天内)是PGF的潜在危险因素，而多变量分析结果表明，这三者是重大的危险因素。此研究将124名患儿按年龄< 20岁、20~30岁、30~40岁、>40岁分为亚组，结果显示，随着年龄的增长，PGF的风险增加了2.747倍。
供受者ABO血型分析结果表明，ABO血型主侧不合比主次均不合发生PGF的危险程度更高。有文献表明，血型不匹配的受体更可能发生免疫介导的溶血和延迟的红细胞移植[9][10]。CMV是一种人类疱疹病毒，大多数情况下呈潜伏感染状态，但是HSCT之后的患者免疫功能下降，更容易受CMV感染，导致多器官CMV病发生[8]。CMV可感染骨髓直接抑制造血，也可感染骨髓基质细胞间接抑制造血[11]。
此外，有文献显示，骨髓造血微环境在PGF的发生中起着重要的作用，骨髓微环境中免疫异常、内皮细胞损伤、间充质干细胞(MSCs)损伤以及ROS增多引起的干细胞损伤均与PGF的发生相关[5]。最近的研究显示，与GGF组相比，PGF的患者MSCs更少且功能失调，造血支持能力显著下降[12]。
本例患儿发生PGF的原因可能为：①血清铁蛋白高：因移植前反复输血，移植前测血清铁蛋白最高2314 ng/ml (>2000 ng/ml)，ROS水平增加，导致CD34+细胞衰竭；②供受者血型不合：移植类型为父供子，HLA半相合，A+供O+，为单倍体移植、ABO血型主侧不合，易发生GVHD和延迟植入；③
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