常染体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的NOTCH3基因位点及临床特点分析 文周;周亮;吕博文;莫桂玲;宋玮;钟建新
【摘 要】危机管理专家Objective To investigate the NOTCH3 gene locus, clinical manifestation and MRI features of autosomal dominant hereditary cerebral arteriopathy with subcortical infarcts and white matter encephalopathy (CADASIL). Methods Genetic testing were performed in 831 cases of suspected CADASIL from 2009 to 2016, and 21 patients with CADASIL were selected as CADASIL group from NOTCH3 positive patients from Xinhui Hospital or Nanfang Hospital affiliated to Southern Medical University. Another 32 patients with CADASIL score of more than 14 points served as CADASIL-like group. The clinical features and magnetic resonance imaging results of the two groups were analyzed. Results We have screened out 275 patients carrying NOTCH3 gene in 831 cases, with total of 71 mutant sites, in which 100 patients carried excon 4 mutant and 97 patients carried excon 11 mutant. Excon 11 p.R544C in Notch3 gene was found to be the maximum frequency of mutant site with mutation rate of 23.27%. White matter high signal intensity (WMHs) was th
e common expression in iconography and almost showed in all patients (95.2% in CADASIL group and 100% in CADASIL-like group). WMHs was always bilateral and symmetric. The rates of external capsule involvement in two groups were high with no statistically significant difference (71.4% in CADASIL group vs 71.9% in CADASIL-like group,P >0.05). However, temporal pole involvement rate in CADASIL group was statistically significantly higher than that in CADASIL-like group (42.9% vs 12.5%, P < 0.05).The occurrence rates of multi-lacunar infarcts were 95.2% in CADASIL group and 90.6%in CADASIL-like group (P < 0.05). Cerebral microbleeds were observed in 76.2% (16/21) cases in CADASIL group and 46.9%(15/32) cases in CADASIL-like gruop with significant difference (P < 0.05). Conclusion In our study, NOTCH3 mutations most commonly occur in exon 4 and exon 11,and R544C in exon 11 accounted for nearly one fourth of the pedigrees, In CADASIL cases, bilateral, and symmetrical white matter lesions widely exist, with frequent involvement of temporal pole and cerebral microbleeds.%目的 探讨常染体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CAD凤凰周刊订阅
ASIL)的NOTCH3基因表达、临床表现和磁共振特点.方法 2009-2016年中国金域检测中心对831例中国大陆临床可疑CADASIL者进行基因学分析并得出结果 ,南方医科大学附属南方医院及南方医科大学附属新会医院在其中的NOTCH3基因阳性患者中选取21例CADASIL作为CADASIL组.另将32例CADASIL评分量表>14分且NOTCH3基因阴性的患者列为相似CADASIL(CADASIL-like)组.对两组的临床特点及磁共振结果 进行分析.结果 在831例检查者中,NOTCH3基因阳性的患者共275例,共有71个位点突变,其中4号外显子有100例,11号外显子有97例.NOTCH3基因11号外显子p.(Arg544Cys)是国内的最常见的突变位点,变异率为23.27%.脑白质高信号是CADASIL影像学常见表现,两组几乎所有的患者都表现出明显的脑白质病变,而且多表现为双边和对称性,CADASIL组阳性率为95.2%,CADASIL-like组阳性率为100%.磁共振成像结果 发现两组外囊白质病变比例均较高,差异无统计学意义(71.4%vs 71.9%,P>0.05),而颞极受累比例的差异有统计学意义(42.9%vs 12.5%,P<0.05).在多发性腔梗的发生率上,CADASIL组(95.2%)与CADASIL-like组(90.6%)阳性率差异无统计学意义(P>0.05).CADASIL组磁共振SWI像微出血的阳性率为76.2%(16/21),与CADASIL-like组的阳性率46.9%(15/32)差异有统计学意义(P<0.05).结论 本组突变的NOTCH3基因主要集中在4号和11号外显子,11号外显子p.R544C是最常见的突变位点.广泛对称、双边分布的脑室旁 始祖鸟化石和深部白质病变在CADASIL病变中常见,颞极的改变是CADASIL的特征,SWI像发现脑微出血可作为CADASIL的特征表现.
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【期刊名称】《解放军医学院学报》
【年(卷),期】2017(038)003
【总页数】5页(P221-225)
【关键词】常染体显性遗传性脑动脉病;磁共振成像;NOTCH3基因;脑白质变性;微出血
【作 者】文周;周亮;吕博文;莫桂玲;宋玮;钟建新
【作者单位】南方医科大学附属新会医院 神经内科,广东新会 529100;南方医科大学南方医院 神经内科,广东广州510000;南方医科大学附属新会医院 神经内科,广东新会 529100;金域医学检验中心有限公司实验室,广东广州 510000;南方医科大学南方医院 神经内科,广东广州510000;江门市中心医院,广东江门 529030
【正文语种】中 文
【中图分类】R743.1
常染体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是由NOTCH3基因突变引起的遗传性脑小动脉疾病。CADASIL的临床表现，特别是磁共振的表现是近年来脑血管领域的研究热点[1-2]。但大多数研究的数据相对较少，缺乏充分的说服力。本研究对该基因突变的特点及CADASIL临床特点进行分析，为提升对CADASIL的认知及防治提供依据。
1 临床资料 2009-2016年中国金域检测中心对831例中国大陆临床可疑CADASIL者进行基因学分析并得出结果，南方医科大学附属南方医院及南方医科大学附属新会医院在其中的NOTCH3基因阳性患者中选取21例CADASIL作为CADASIL组。另将32例CADASIL评分量表＞14分且NOTCH3基因阴性的患者列为相似CADASIL(CADASIL-like)组。另将32例相似CADASIL (CADASIL-like)患者纳入对照组，CADASIL-like入组标准为CADASIL评分量表得分＞14分[3]，且NOTHC3基因阴性。收集两组的一般资料(包括平均入组、性别、家族史、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、脑梗死、高同型半胱氨酸血症等)、卒中、短暂
性脑缺血发作、认知功能障碍、神经病学表现(椎体束征、吞咽困难、构音障碍、共济失调)及临床特点，并进行比较分析。
2 基因检测 提取两组患者抗凝外周血DNA，应用过柱法(QIAamp Blood DNA Mini Kit，QIAGEN公司，美国)，采用Primer Premier 5.0软件针对NOTCH3基因的外显子编码区设计引物，应用2×PCR MasterMix聚合酶(TIANGEN，天根)进行PCR扩增(ABI9700型PCR仪，Life technology，美国)，然后对PCR产物进行直接测序(ABI3500测序仪，Life technology，美国)，与参考序列(NG_009819.1与NM_000435.2)进行比较。
3 磁共振分析 对所有入组的患者行磁共振扫描，包括平扫、弥散加权成像、水抑制成像、磁敏感加权像(susceptibility weighted imaging，SWI)，分析CADASIL病灶分布特点。对磁共振图片评估要点：1)按照修正的Fazekas scale根据T2W和FLAIR序列判断病灶是否存在及其严重程度[4]，1级：单个病灶必须＜10 mm，成的病灶区任意直径必须都＜20 mm；2级：单个病灶为10 ～ 20 mm，成的病灶区必须＞20 mm直径，独立的病灶之间不能存在“接桥”；3级：单个或者融合的病灶任何直径＞20 mm；2)颞极的白质病变；3)外囊的白质病变；4)腔隙性梗死的病灶指直径＞3 mm，在T2加权像为高信号而在T1加权像为低信号[5]；5)腔隙性梗死分为单个和多个。脑桥分为脑桥白质病变和腔隙性梗死。
4 统计学分析 采用SPSS17.0统计软件分析，计量资料以-x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
1 NOTCH3基因突变阳性的位点变异频率 831例CADASIL基因检测者中，NOTCH3基因阳性275例，其中有71个位点突变，主要集中在4号和11号外显子。100例存在4号外显子突变，97例存在11号外显子突变。Exon11 c.1630C＞T的变异频率(23.27%)与Exon4 c.397C＞T的变异频率(6.91%)差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。
2 CADASIL和CADASIL-like患者的临床表现21例CADASIL患者，男性11例，女性10例，年龄44 ～ 63(53.71±4.26)岁；32例CADASIL-like患者，男性18例，女性14例，年龄46 ～ 78(58.82± 7.48)岁。脑卒中、短暂性脑缺血发作、认知功能障碍为两组主要临床表现。CADASIL组脑桥梗死较为常见，其发生率为52.3%(11/21)。CADASIL组高血压的发生率低于CADASIL-like组(P＜0.05)；两组的年龄、性别、临床特点、神经病学表现及其他血管危险因素差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。
3 CADASIL和CADASIL-like患者家族史比较CADASIL组至少有2代的家族史、2代家族史
中的卒中/TIA任何年龄、卒中/TIA≤60岁、卒中/ TIA＞60岁、认知功能障碍及精神改变的比例均明显高于CADASIL-like组(P＜0.05)。见表3。
山西职工医学院学报
全国政法队伍建设工作会议4 CADASIL和CADASIL-like患者的磁共振表现
两组均表现出明显的脑白质病变，呈现T2W和FLAIR序列的脑白质高信号区，而且多表现为双边和对称性。CADASIL组阳性率为95.2%(20/21)，CADASIL-like组阳性率为100%(32/32)，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组外囊参与的白质改变差异无统计学意义(P＞0.05)，而颞极参与的白质改变差异有统计学意义(P＜0.05)。CADASIL组磁共振SWI微出血的阳性率为50%(16/21)，与CADASIL-like组[46.8%(15/32)]差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。
CADASIL是一种非动脉硬化、非淀粉样变的遗传性脑动脉病。尽管许多学者对CADASIL的NOTCH3基因进行了大量研究，但不同地区的NOTCH3基因结果亦存在差异。高加索人的NOTCH3第4号外显子突变种类最多，高达50多种，突变率也是最高的，占所有外显子的55%以上，其次为第3号和第11号外显子。Markus等[6]报道英国CADASIL家族的NOTCH3基因73%位于第4号外显子，其次分别为第3、第5和第6号外显子。Peters等[7]报
道在德国人中58.3%突变在4号外显子，85.8%在2 ～ 6号外显子，4%的患者未检出突变。在亚洲人中，第4号外显子突变率最高，占40%以上，其次为11和3和18号外显子[8]。Wang等[9]报道的中国内地33个家系中，85%突变位于第3号和第4号外显子上，其次为2、11、20号外显子。而地区的NOTCH3基因突变的好发位置及脑部MRI的变化都与西方国家不同，且经单倍型分析发现所有带有p.R544C的病患可能是由一位共同的祖先遗传下来的[10]。2005-2013年台北荣总神经基因实验室NOTCH3突变检测结果显示11号外显子带p.R544C的占比达到66.1%[11]。本研究结果显示，CADASIL突变最主要集中在11号外显子的p.R544C上，在本研究的总体样本资料(275例CADASIL基因阳性)中占到23.27%。其次为4号外显子p.R133C占6.91%，接下来依次为外显子4 c.421C＞T p.(Arg141Cys)(6.18%)＞外显子4 c.457C＞T p.(Arg153Cys)(5.09%)＞外显子11c.1819C＞T p.(Arg607Cys)(4.73%)＞外显子4 c.505C＞T p.(Arg169Cys)(3.64%)＞外显子6 c.994C＞T p.(Arg332Cys)(3.27%)＞其他NOTCH3基因突变，且外显子11和外显子4突变分别有97例(35.3%)和100例(36.4%)。
本研究发现CADASIL组有延髓微出血病灶1例，但没有延髓梗死。王韵等[12]报道的26个CADASIL家系中也未见延髓的梗死病灶。Chabriat等[13]研究认为CADASIL的脑干病灶主
要集中在脑桥，少数中脑，可以表现为梗塞灶，延髓可表现为T2像高信号且无T1像低信号，该结果和此次研究结果基本一致，识别这些区域对于诊断CADASIL具有重要的意义。Lee等[14]研究发现在磁共振上腔隙性梗死灶越多，发生认知功能障碍的概率越大。从矢状面和冠状面观察，脑皮质多完好保留，皮质病变在CADASIL中非常少[15]。显然，皮质和皮质下的供血动脉是不一样的，后者是由短而长的皮髓质分支供血。De Guio等[16]研究证实CADASIL的脑白质量是明显增多。在最近的一项研究中已认识到颞极和外囊WMHs的诊断意义[17]，一旦该区域有病变则对于其他的小血管病变有鉴别的作用[18]。Razvi等[19]研究显示，颞极相对于外囊具有非常高的特异性，达到100%，而外囊的特异性为45%，然而敏感性两者却差不多(90%和93%)。本研究结果显示，在CADASIL组中颞极WMHs仅有42.3%阳性率，外囊有71.4%的阳性率，但颞极WMHs病灶两组差异具有统计学意义(P=0.015)，而外囊病灶不具有统计学意义(P＞0.05)。在对CADASIL组行磁共振SWI发现微出血占71.4%，与CADASIL-like组比较，差异有统计学意义(P=0.034)。Koennecke[20]报道CADASIL患者的脑微出血发生率为31% ～ 69%。台湾Liao等[21]报道在112例汉族的CADASIL患者中脑微出血的发生率为87.5%，进一步提示汉族的CADASIL脑微出血发生率高于西方人。
综上所述，CADASIL患者的NOTCH3基因突变主要集中在4号和11号外显子，NOTCH3基因11号外显子p.R544C是最常见的突变位点。外囊和颞极的改变是CADASIL的特征，其中以颞极的改变意义更大。SWI发现脑微出血可作为CADASIL的主要特点。因此，加深对CADASIL的认识及提高辅助检查水平均有助于早期诊断，减少漏诊和误诊。
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