全球肿瘤免疫发展现状及趋势： CAR-T肿瘤免疫，真正的“私人订制” 联通cdma
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肿瘤免疫是指通过激活或者增强人体免疫系统来对抗肿瘤的方法，主要通过重启并维持肿瘤-免疫循环来恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应。肿瘤免疫具有划时代的意义，近年来涌现出来两类代表性的肿瘤免疫药物：PD-1/PD-L1 药物和 CAR-T 疗法，PD-1/PD-L1 是免疫皇冠上的明珠，目前正处于发展黄金期，覆盖了数十种肿瘤适应症，其中 K 药更是首次被批准用于广谱癌症，2018 年全球 PD-1/PD-L1 单抗销售额约为 162.6 亿美元，同比增长 66%，未来有望成为全球销售额最大的药品品类，并且预计未来PD-1/P D-L1 抗体药物将通过联合用药成为各肿瘤适应症一线方案。CAR-T 疗法是通过经嵌合抗原受体修饰的 T 细胞特异性识别和结合肿瘤相关抗原，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。由于 CAR-T 细胞目前只能使用自体 T 细胞进行扩增，因此又被称为私人订制疗法，目前全球一共上市两款 CAR-T 疗法，国内复星的益基利仑赛注射液是首家获得上市受理的 CAR-T 疗法，目前获批的 CAR-T 疗法均是针对血液瘤，由于实体瘤没有足够筛选到足够特异性的抗原因此进展缓慢，但未来实体瘤一定是 CAR-T 的最终市场，一旦攻克会给 CAR-T技术带来更广阔的市场空间，能使 CAR-T 真正从早期走向通用，真正发挥“私人订制”的价值。 一、肿瘤免疫
现代抗癌药物发展至今历经三次革命：（1）第一次是“化疗药物”出现，通过杀死快速分裂的细胞来抑制肿瘤细胞生长，但同样损伤正常细胞，副作用严重；（2）第二次革命是靶向药物面世，选择性杀死肿瘤细胞且不影响正常细胞，但肿瘤细胞容易出现抗药性，导致复发率高；
（3）第三次革命是免疫疗法，革命性体现在通过激活或者增强人体免疫系统来对抗肿
瘤，不直接针对肿瘤细胞，免疫疗法可以多种癌症且复发率低，曾被顶级学术杂志评为最佳科学突破。
正常情况下人体免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞，但肿瘤细胞具有“免疫逃逸”机制，即通过多种机制逃避免疫系统识别和攻击，使其不能被正常清除，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。因此肿瘤免疫就是通过重启并维持肿瘤-免疫循环来恢复机体正常抗肿瘤免疫反应，从而达到控制与清除肿瘤的目的。
广义上的肿瘤免疫包括免疫检查点抑制剂、性抗体、癌症疫苗、细胞和小分子抑制剂和免疫系统调节剂等，目前所说的肿瘤免疫通常是指近年来有飞速突破的免疫检查点抑制剂及 CAR-T 免疫检查点抑制剂中代表物主要是 PD-1/PD-L1；CAR-T 即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，为新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良肿瘤效果良好，当前多用于血液瘤，是有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫方法。
二、PD-1/PD-L1 药物，免疫
抗程序性死亡蛋白 1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多、临床发展最
快的免疫疗法。PD-1主要表达于活化的 T 细胞和 B 细胞中，有两个配体分别是 PD-L1 和 PD-L2，PD-L1 在多种组织中有表达，PD-1与 PD-L1 结合会抑制 T 细胞对肿瘤细胞杀伤功能，对人体免疫应答起负调节作用。肿瘤微环境会诱导浸润 T细胞高表达 PD-1，肿瘤细胞则会高表达配体 PD-L1 和 PD-L2，导致 PD-1 通路持续激活，T 细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1 抑制剂可以阻断这一通路，恢复 T 细胞对肿瘤识别功能，使 T 细胞能够继续杀伤肿瘤细胞，从而实现自身免疫系统的抗癌作用。
自从全球首个 PD-1 单抗 Opdivo 于 2014 年 7 月在日本上市以来，全球 PD-1/PD-L1 市场持续快速增长，2018年全球 PD-1/PD-L1 单抗销售额约为 162.6 亿美元，同比增长 66%，未来有望成为全球销售额最大的药品品类。美国花旗集团预测 PD-1/PD-L1 抗体在 2020 年全球市场规模将达到 350 亿美元，此外全球主要研究机构如Global Data、Global Business 等对 PD-1/PD-L1 市场空间的预期也一再拔高，体现了行业对新免疫药物以及新适应症获批后销售额上升的乐观预期，过去肿瘤药物的传统增速已经不能满足免疫药物巨大市场潜力的爆发，预计未来全球 PD-1/PD-L1 市场有望超过 500 亿美元。
单抗药物适应症拓展主要体现在两个方面：新适应症的开辟以及同一适应症后线的
前移。以 O 药和 K 药为例，Opvido 和 Keytruda 均是 2014 年获批，2019 年 K 药销售额大幅超过 O 药，且增速也远超 O 药，主要是由于：（1）O 药获批适应症数量少于 K 药，且自 2017 年后 K 药获批适应症逐步增多，有力支撑后续增速。（2）肺癌一直是肿瘤领域中的重要市场，Opdivo 一线非小细胞肺癌（NSCLC）失利，而 Keytruda 临床试验数据优异，2018 年 10 月底获批 NSCLC 一线，更加拉开两者差距。
2015-2019年Opvido全球销售额
数据来源：公开资料整理
2015-2019年Keytruda全球销售额
数据来源：公开资料整理
2014-2019Opdivo 、Keytruda 经FDA批准适应症数量
数据来源：公开资料整理
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我国肿瘤市场空间巨大，国内外众多药企均早已布局 PD-1/PD-L1 单抗，目前国内已经上市 8 款 PD-1/PD-L1 单抗，默沙东 K 药目前获批 2 个瘤种（非小细胞肺癌、黑素瘤，共 4 个适应症），BMS 的 O 药已获批非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌，阿斯利康 Imfinzi获批非小细胞肺癌，阿替丽珠单抗获批一线小细胞肺癌，另外国产四大 PD-1 单抗（瑞利、信迪利、卡瑞丽珠和替雷丽珠）中除瑞利获批黑素瘤，其余三家均是
获批霍奇金淋巴瘤，可以看出国产和进口企业获批适应症重合性较低，一方面是为了避免上市之初就头对头的激烈竞争，另一方面是国产企业纷纷采取“先上市小适应症，再扩充大适应症”的策略，此外八大 PD-1/PD-L1 单抗均有布局非小细胞肺癌，此外其他布局较多的适应症有小细胞肺癌、肝癌、胃癌等，均为我国发病率排名前五的癌症，可见未来在大适应症方面会迎来比较激烈的市场竞争，此外国内企业也在布局多项其他适应症如鼻咽癌、淋巴瘤、实体瘤等并取得积极进展，这些适应症暂时没有海外产品参与竞争，如若未来顺利获批国内 PD-1/PD-L1 单抗的市场空间也将得到持续提升。
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