痴呆患者血脑屏障（Blood-BrainBarrier,BBB）功能测量 血脑屏障(BBB)通过调节大部分分子的运输，将体循环与大脑环境分隔开来，保护大脑的微环境。多种结构和功能单位保证了BBB的完整性。研究BBB的破坏有很多成像方式可以选择。然而，血管认知障碍和阿尔茨海默病中发生的血脑屏障泄漏的细微变化还没有得到很好的研究。 动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)是目前应用最广泛的评估脑血脑屏障损伤的无创成像技术。这种技术可以为脑肿瘤、多发性硬化症等具有大渗透性渗漏的疾病提供重要标志，甚至是慢性血管病和痴呆这样的更微小的损坏。BBB的DCE-MRI分析包括无模型参数和基于药代动力学建模的定量参数。本文作者综述了痴呆患者BBB破坏的MRI研究。首先作者讨论了当下技术的发展状况以及探测BBB微小变化的困难所在。然后，作者对MRI活体研究的方法学，系统性地进行了比较。这里面讨论了DCE的采集参数，动脉输入函数的选择，如何做T1 mapping和数据分析方式，从而到最佳的技术方法。最后，作者比较了不同的研究和不同的大脑区域的BBB通透性值。 并得出结论，跨设备跨平台，可靠地测量低水平BBB渗透率仍然是一个困难的问题，对数据采集和定量分析的方法制定统一标准的流程是必要的。本文发表在Neuropharmacology杂志。 ASL多模态研究：糖尿病多发性神经病变的一种基于大脑的疼痛易化机制
【1.简介】过去十年越来越多的神经性疾病的研究都聚焦在了血脑屏障，而如今磁共振测量通透性的方法也具有可行性。而磁共振硬件和计算机算力的提升确实为这个领域开辟了很多可能性。这个研究领域的焦点已经从比较显著的通透性渗漏疾病，例如脑肿瘤和多发性硬化症，转移到慢性血管病和痴呆中更轻微的BBB破坏。但是由于轻微的血管损伤只会导致低水平的渗漏，所以目前来说运用MRI测量通透性的研究很大一部分还是聚焦于肿瘤和多发性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)。能够检测到较低水平的渗漏，将有助于对血管性认知障碍和痴呆(vascular cognitive impairment and dementia, VCID)和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)患者进行研究。 这篇综述将集中于最近发表的用MRI检测低水平通透性水平的研究，包括研究老年人慢性疾病中发生的微小变化所带来的方法学上的困难，同时值得注意的是，这些变化与正常衰老导致的血管变化相互混杂。 【2.背景】2.1 泄漏物穿过血脑屏障正是由于这种屏障的存在，血管与脑组织间的分子运动也受到了限制。血液与脑组织之间的一系列界面被称为神经血管单元(neuro- vascular unit, NVU)，以此强调了具有不同屏障特性的多种细胞类型参与了其中。第一个血脑界面是具有紧密连接蛋白(tight junction proteins, TJPs)的内皮细胞，下一层是由细胞外基质蛋白组成的基板/基膜，围绕着基板的是星形细胞足突与嵌入的周细胞。由于NVU有很高的电阻，除了高脂溶
性物质外，带电离子很难通过血脑屏障。所以实际上，整个NVU确实有很低水平量的泄露。但是这个介于血管和脑组织的界面，相对于非脂质的分子，其实就相当于一个限制的“屏障”，所以在正常状态下，通透性是很低的。除了TJPs，还有一些载体分子可以建立传入脑组织的运输通路，同时也有一些酶可以降解这些载体分子，从而阻止血液中的物质进入大脑。对于肿瘤卒中这些会导致BBB有较大漏洞的疾病，渗漏到脑组织和脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF)的大分子可以通过注入造影剂(contrast agents, CA)的CT或MRI进行观测。然而，老年痴呆患者的病理改变涉及的变化不那么剧烈，在NVU中只会产生比较轻微的渗漏。在临床常规中，这些变化通过MRI可以更好地捕捉到。 2.2 小血管病中对低渗透的测量面临的挑战非脂溶性分子的渗透性在所有脑血管中都很低。但是像白蛋白这样的大分子，进入CSF会更缓慢。如果CSF白蛋白浓度升高，说明BBB打开，从而CSF白蛋白与血室的比值成为BBB打开的一个生物标志物。因为穿透正常BBB的运输是相对慢的，所以需要相对长的时间才能探测到较低水平的渗漏。所以相对于临床打药探测高水平的渗漏来说，需要更长的时间反复测量才能得到结果。现在已有的综述文献中在讨论探测小血管病中细微的BBB通透性有部分重叠。且这些文献存在一些交叉引用，大约都是对2014年6月前的工作进行总结。本文作者希望填补近几年的空缺，同时对目前可行的方 法，包括数据采集，通透性定量，以及在痴呆和脑小血管病的应用，等等进行一个比较。这也使得不同的研究者能够用不同的方法对转移常数进行一个校正。 2.3 比较测量BBB的方法之前有研究对痴呆患者的BBB进行过尸检调查，发现了明显的血脑屏障受损。但是这些研究的最大缺点在于研究的都是疾病的晚期。在动物实验上，由于解剖的方便，实验人员最初使用染料，例如Evans蓝，注入到血液之中，测量大脑吸收了多少。通过放射性标记的同位素，无论是快速进入大脑还是缓慢进入大脑的分子，都提供了更精确的测量方法。相对于用碳14标记的化合物，用3H标记的水可以更快速的通过BBB，从而更具有参考价值。例如用碳14标记的糖，这样一种缓慢摄取的化合物，可先静脉注射，然后在20分钟后采集血液与脑组织的样本。在不考虑反向运输的情况下，可以用单腔室的传输方程来计算和传输有关的参数。lob据报道，在BBB损伤的被试中，白蛋白的比率很高。在一些活体的研究中，确实也有文献利用白蛋白的比率来反应痴呆中的BBB的损伤。虽然这些CSF的研究确实在痴呆患者中观察到了更高的白蛋白比例，但是缺少关于渗漏的局部，或者说位置信息。CT和PET影像可以为人体研究BBB渗透率提供可靠的方法支撑。CT需要碘化造影剂和相对较高的X射线剂量。另一方面，PET的研究需要放射性示踪剂来检测异常，一般用的是18F-FDG。但是很少有研究使用PET来评估BBB，因为需要制造半衰期短的同位素，
而且PET成像从设备和临床来说较为复杂，这使得MRI成为研究中最有用的方法。 【3. 渗透率测量的历史背景】作者结合了最近MRI测量渗透率的综述，总结了一些常用概念和专业术语。MRIhaipad测量渗透率依赖的是顺磁性的造影剂，从血管内渗透到间质液，而引起的信号改变，当然这个显然与BBB的破坏程度有关。顺磁性物质的存在会改变水的弛豫时间，改变采集图像信号强度。所以基于这种原理，磁共振发展出了两大类灌注成像方法：a)一个是动态磁化率增强的十七大报告DSC-MRI，一般常用于头部，又称之为神经灌注，主要依赖的T2*W的信号改变；b)另一种是动态对比增强的DCE-MRI，应该来说，对于临床的医生，这个模态用的会更多，除了头以外，也广泛用于肝腹部成像，也就是俗称T1增强。一般造影剂都是钆造影剂，像常见的Gd-DTPA。由于这种打药的方式会导致性的系统纤维化，所以只适用于肾功能正常的患者。最近一些研究也发现，即使是正常的肾功能患者，依然会有造影剂的残余，这让学界对这个问题更加警惕。当组织渗入Gd造影剂分子的时候，随着造影剂浓度的提升，组织的弛豫速率R1，R2*也会线性增加，即弛豫时间T1，T2*会减少。同时值得注意的是，T2*的降低，即自旋失相位也与场不均匀性有关，这也是BOLD-fMRI的成像原理。当BBB破坏不明显，或者说渗漏不明显的时候，T2*小冰期的效应会更加明显，即DSC-MRI会比末次冰期DCE更加敏感。如果BBB破坏，造影剂泄漏到了血管外部空间，
组织与血管的之间的磁环率差异会缩小，R2*随着造影剂浓度变化的不再显著，那么这也带来了T2*随着造影剂浓度变化解释的复杂性，不利于定量。在目前的临床应用中，DSC主要还是用来定量CBF和CBV，即血流和血容，而DCE则用来进行造影剂渗漏的测量方法。在本文中，作者主要针对的是DCE的方法对低水平的渗透率的测量。主要的步骤，如图1所示：
图1：DCE-MRI方法包含5个步骤。
在数据采集阶段，我们需要选择造影剂的种类和剂量，以及什么磁共振序列进行T1-Mapping。T1和造影剂浓度通过数据进行计算。接下来我们要选择合适的药代动力学模型。Patlak模型是其中一个。最终计算出这些参数，例如Ktrans。
在造影剂注射之前，我们要想清楚，对于基线的T1数值到底要测量几次。当然如何计算T1
与不同的平台，不同的序列都有关系。之前一些研究中，我们计算造影剂浓度，都假设对于Gd-DTPA这样的造影剂，R1的改变随着浓度呈现一个线性趋势，其斜率为，r1=3.7±0.2 mM-1s-1。计算渗透率的话，是依赖于药代动力学描述造影剂泄漏这个过程的一些参数。这个模型以及一些标识符号，最开始在96年的时候由Tofts et al.进行过一个统一。 经过拓展的Tofts模型如下：
这里Cp(t)反应的就是血浆中的造影剂浓度，体积占比分数为vp，Ct(t)就是我们要考虑的体素中造影剂浓度。体素中的血管外胞外空间(EES)的体积占比为ve，其余的部分就是细胞内，如图2中的黄区域。
图2：黄区域是细胞，EES是蓝，可以理解为间质液，血管内是红。需要估计的参数有转移常数Ktrans，回流的速率常数kep，以及EES的体积占比分数ve。
从EES回流到血浆的速率常数kep=Ktrans/ve，而Ktrans是穿透BBB的转移常数，且与通透率成正比。这篇文献里，我们简单的认为Ktrans就是我们关注的通透率。Cp(t)也被称作动脉输入函数(arterial input function, AIF)，通常会在颈动脉或者矢状窦进行测量。通过红细胞压积Hct这个参数，我们可以将血管的每个体素的平均造影剂浓度Cb(t)与Cp(t)建立如下关系：
对于经过拓展的Tofts模型，做一下简化，我们可以得到如下的一些简化模型。如果我们让扩张器vp=0，我们就可以得到Tofts模型；如果设置kep=0，那么就是我们熟知的Patlak模型，
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