(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202111545875.6
(22)申请日 2021.12.16
(71)申请人 山东第一医科大学附属眼科医院
（山东省眼科医院）
地址 251499 山东省济南市经四路372号
(72)发明人 高华 张书平 牛盼红 韦超
吴跃兰 曾繁星 刘思金
(74)专利代理机构 北京高沃律师事务所 11569
专利代理师 张梦泽
(51)Int.Cl.
A61K 9/08(2006.01)
A61K 9/06(2006.01)牙周病学
A61K 31/661(2006.01)
A61K 31/506(2006.01)
A61K 47/36(2006.01)
A61K 47/22(2006.01)A61P 27/02(2006.01)A61P 29/00(2006.01)
(54)发明名称ROS响应型可控释放的眼用制剂及其制备方法(57)摘要本发明提供了ROS响应型可控释放的眼用制剂及其制备方法，属于生物医药技术领域。本发明采用ROS响应型纳米药物载体包载眼部外用药活性成分得到可控释放的眼用制剂。在眼部发炎部位，可控释放的眼用制剂遇到高含量的活性 氧(ROS)，ROS响应型纳米药物载体的包绕结构被打开，释放出眼部外用药活性成分，在炎症消退后，ROS水平降低，ROS打开开关关闭，眼部外用药活性成分释放停止，从而实现眼部外用药活性成分的可控释放。本发明的ROS响应型纳米药物载体可以有效提高眼部外用药活性成分的利用度，并且能够在眼部炎症消退后减少或停止释放，从而避免眼部外用药活性成分对眼部的副作用，实现
眼部疾病的安全有效。权利要求书1页 说明书6页 附图2页CN 114432238 A 2022.05.06
C N 114432238
A
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1.一种可控释放的眼用制剂，采用ROS响应型纳米药物载体包载眼部外用药活性成分。
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2.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述ROS响应型纳米药物载体包括经乙二醇壳聚糖酰胺化改性的生物可降解糖类化合物；所述生物可降解糖类化合物具有ROS 响应基团；所述ROS响应基团为羧基的ROS响应基团。
3.根据权利要求2所述的眼用制剂，其特征在于，所述羧基的ROS响应基团包括苯硼酸频那醇酯、硫醚类、硫缩酮类、硒键、双硒键、含碲键和草酸酯键中的一种或几种。
4.根据权利要求2或3所述的眼用制剂，其特征在于，所述ROS响应型纳米药物载体的制备方法包括以下步骤：
将生物可降解糖类化合物溶液、乙二醇壳聚糖水溶液和偶联剂混合，进行酰胺化反应，透析，对所述透析的截留产物干燥，得到ROS响应型纳米药物载体。
最是寻常梦5.根据权利要求4所述的眼用制剂，其特征在于，所述酰胺化反应的温度为65～75℃。
6.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼部外用药活性成分包括糖皮质激素类眼部外用药活性成分和/或非激素类眼部外用药活性成分。
7.根据权利要求6所述的眼用制剂，其特征在于，所述糖皮质激素类药物包括氟米龙、地塞米松、泼尼松龙等中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的眼用制剂，其特征在于，所述非糖皮质激素类眼部外用药活性成分包括伏立康唑、加替沙星、莫西沙星和妥布霉素、他克莫司、雷帕霉素和环孢素中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述ROS响应型纳米药物载体和眼部外用药活性成分的质量比为1：(3～8)。
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10.权利要求1～9中任意一项所述可控释放的眼用制剂的制备方法，包括以下步骤：将所述ROS响应型纳米药物载体和眼部外用药活性成分混合，得到可控释放的眼用制剂；所述ROS响应型纳米药物载体的剂型包括溶液、凝胶或者膏剂。
权 利 要 求 书1/1页CN 114432238 A
ROS响应型可控释放的眼用制剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及ROS响应型可控释放的眼用制剂及其制备方法。
背景技术
[0002]各种因素导致的角膜炎症反应统称为角膜炎(keratitis)，是眼科常见疾病之一，也是我国主要致盲眼病之一。角膜位于眼球最前面，直接与外界接触，易受到微生物、外伤及理化刺激因素的损害而发生炎症。角膜炎症常用的方法包括滴眼液、角膜基质注射和佩戴载药隐形眼镜。其中，角膜基质注射不仅存在造成眼部创伤和穿透前房的风险，还可能造成眼内炎和视力障碍；载药隐形眼镜需要长时间佩戴，不利于产生的有害物质排出眼内，同时隐形眼镜也是引起角膜炎的危险因素之一，佩戴过程还影响视线造成生活不便；滴眼液是无创且使用相对方便，是患者普遍愿意接受的方法。
[0003]目前临床常用的眼部外用药活性成分不能可控释放，在眼部炎症消退后，眼部外用药活性成分继续沉淀在眼部，会造成药物相关的毒副作用，如继发青光眼、并发白内障、角膜上皮病变等。
发明内容
[0004]本发明的目的在于提供ROS响应型可控释放的眼用制剂及其制备方法，本发明采用ROS响应型纳米药物载体对眼部外用药活性成分进行包载能够实现眼部外用药活性成分的可控释放，在炎症消退后，眼部外用药活性成分减少或停止释放，避免了药物对眼部的毒副作用，能够实现眼部疾病的安全有效。
[0005]为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0006]本发明提供了一种可控释放的眼用制剂，采用ROS活性氧响应型纳米药物载体包载眼部外用药活性成分。
[0007]优选的，所述ROS响应型纳米药物载体包括经乙二醇壳聚糖酰胺化修饰改性的生物可降解糖类化合物；所述生物可降解糖类化合物具有羧基的ROS响应基团。
[0008]优选的，所述羧基的ROS响应基团包括苯硼酸频那醇酯、硫醚类、硫缩酮类、硒键和双硒键、含碲键和草酸酯键中的一种或几种。
[0009]优选的，所述ROS响应型纳米药物载体的制备方法包括以下步骤：
[0010]将生物可降解糖类化合物溶液、乙二醇壳聚糖水溶液和偶联剂混合，进行酰胺化反应，透析，对所述透析的截留产物干燥，得到ROS响应型纳米药物载体。
[0011]优选的，所述酰胺化反应的温度为65～75℃。
[0012]优选的，所述眼部外用药活性成分包括糖皮质激素类眼部外用药活性成分和/或非激素类眼部外用药活性成分。
[0013]优选的，所述糖皮质激素类药物包括氟米龙、地塞米松、泼尼松龙等中的一种或几种。
[0014]优选的，所述非糖皮质激素类眼部外用药活性成分包括伏立康唑、加替沙星、莫西沙星和妥布霉素、他克莫司、雷帕霉素和环孢素中的一种或几种。
[0015]优选的，所述ROS响应型纳米药物载体和眼部外用药活性成分的质量比为1：(3～
8)。
[0016]本发明还提供了上述方案所述可控释放的眼用制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0017]将所述ROS响应型纳米药物载体和眼部外用药活性成分混合，得到可控释放的眼用制剂；所述ROS响应型纳米药物载体的剂型包括溶液、凝胶或者膏剂。
[0018]本发明提供了一种可控释放的眼用制剂，采用ROS响应型纳米药物载体包载眼部外用药活性成分。本发明采用ROS响应型纳米药物载体包载眼部外用药活性成分，得到可控释放的眼用制剂。在眼部发炎部位，会产生高含量的活性氧(ROS)，可控释放的眼用制剂遇到高含量的ROS，ROS响应型纳米药物载体的结构被打开，释放出眼部外用药活性成分，在炎症消退后，ROS水平降低，ROS打开开关关闭，眼部外用药活性成分释放减少或停止，从而实现眼部外用药活性成分的可控释放，剩余眼部外用药活性成分会储存在ROS响应型纳米药物载体中，在溶菌酶作用下，生成单糖或多糖，被人体吸收。本发明的ROS响应型纳米药物载体可以有效提高眼部外用药活性成分的利用度，并且能够避免药物的毒副作用，实现眼部疾病的安全有效。
附图说明
[0019]图1为GC ‑EB ‑DSP和GC ‑DSP以及GC纳米药物ROS响应性能比较结果；
[0020]图2为GC ‑EB ‑DSP对ROS响应释放DSP的细胞实验结果；
[0021]图3为DSP不同包载浓度的纳米材料对H 2O 2
的响应性能结果；[0022]图4为修饰不同比例EB分子的GC ‑EB材料的红外表征图。
具体实施方式
[0023]本发明提供了一种可控释放的眼用制剂，采用ROS响应型纳米药物载体包载眼部外用药活性成分。
[0024]在本发明中，所述ROS响应型纳米药物载体的形状优选为球形颗粒；所述ROS响应型纳米药物载体的粒径优选为20～50nm，更优选为30～40nm。
[0025]在本发明中，所述ROS响应型纳米药物载体优选的包括经乙二醇壳聚糖酰胺化修饰改性的生物可降解糖类化合物；所述生物可降解糖类化合物具有羧基的ROS响应基团。在本发明中，乙二醇壳聚糖会在溶剂体系下自卷曲成球形颗粒，其双亲性的特点能够同时实现疏水药物和亲水的包载。
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[0026]在本发明中，ROS响应的机制依赖是纳米材料表面修饰的ROS响应基团在遇到ROS 时，发生键断裂，将包载在内部的药物释放出来。
[0027]在本发明中，所述羧基的ROS响应基团优选的包括带羧基的苯硼酸频那醇酯、硫醚类、硫缩酮类、硒键和双硒键、含碲键和草酸酯键中的一种或几种；所述生物可降解糖类化合物优选为二茂铁、花青素、不饱和脂质类化合物、咪唑类化合物和硝基咪唑类化合物中的一种或几种。
[0028]在本发明中，所述羧基的ROS响应基团优选的包括4‑羧基苯硼酸频那醇酯。
[0029]在本发明中，所述ROS响应型纳米药物载体的制备方法优选的包括以下步骤：将羧基的ROS响应基团、乙二醇壳聚糖水溶液和偶联剂混合，进行酰胺化反应，透析，对所述透析的截留产物干燥，得到ROS响应型纳米药物载体。
[0030]在本发明中，所述羧基的ROS响应基团的溶剂优选为甲醇；所述生物可降解糖类化合物溶液中生物可降解糖类化合物的浓度优选为5～20μg/mL；更优选为13.59μg/mL。[0031]在本发明中，所述乙二醇壳聚糖水溶液中乙二醇壳聚糖的浓度优选为0.01～1μg/ mL；更优选为0.417μg/mL。
[0032]在本发明中，所述偶联剂优选为N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)和(1‑(3‑二甲基氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDC)；所述NHS和EDC的质量比优选为(0.8～1.2)：(0.8～1.2)，更优选为1：1。
[0033]在本发明中，所述酰胺化反应的温度优选为65～75℃，更优选为70℃，在这一温度条件下，酰胺化反应又快又充分；所述酰胺化反应的时间优选为20～30h，更优选为24h；所述酰胺化反应的过程中伴随搅拌。
[0034]在本发明中，所述透析依次包括第一透析和第二透析；所述第一透析采用的透析液优选为甲醇，所述第一透析的时间优选为24h；所述第二透析采用的透析液优选为水；所述第二透析的时间优选为48h。
[0035]在本发明中，所述干燥的方式优选为冷冻干燥；所述冷冻干燥的温度优选‑50℃。[0036]在本发明中，所述眼部外用药活性成分包括糖皮质激素类眼部外用药活性成分和/或非激素类眼部外用药活性成分。在本发明中，所述糖皮质激素类药物优选的包括氟米龙、地塞米松、泼尼松龙等中的一种或几种；所述非糖皮质激素类眼部外用药活性成分优选的包括伏立康唑、加替沙星、莫西沙星和妥布霉素、他克莫司、雷帕霉素和环孢素中的一种或几种。
[0037]在本发明中，所述ROS响应型纳米药物载体和眼部外用药活性成分的质量比为1：(3～8)，更优选为1：5。
[0038]本发明还提供了上述方案所述可控释放的眼用制剂的制备方法，包括以下步骤：[0039]将所述ROS响应型纳米药物载体和眼部外用药活性成分混合，得到可控释放的眼用制剂；所述ROS响应型纳米药物载体的剂型包括溶液、凝胶或者膏剂。
[0040]在本发明中，所述ROS响应型纳米药物载体的水溶液的溶剂优选为蒸馏水；所述ROS响应型纳米药物载体的水溶液中ROS响应型纳米药物载体的浓度优选为0.1～1.0g/L，更优选为0.7g/L。
[0041]在本发明中，所述ROS响应型纳米药物载体的水溶液的制备方法优选的将ROS响应型纳米药物载体和水混合后，进行超声，得到ROS响应型纳米药物载体的水溶液；所述超声的频率优选为40KHz；所述超声的温度优选为37℃；所述超声的时间优选为9～16h，更优选为12h；所述超声使RO
S响应型纳米药物载体溶解分散在水中。
[0042]本发明在将所述ROS响应型纳米药物载体的水溶液和眼部外用药活性成分混合后，还包括透析和对透析液进行干燥；所述干燥的方式优选为冷冻干燥。
[0043]在本发明中，所述透析采用的透析袋的截留分子量为2000道尔顿；所述透析袋的长度优选为44mm，宽度优选为45mm；所述透析采用的透析液优选为超纯水；所述透析的时间优选为48h；所述干燥的方式优选为冷冻干燥；所述冷冻干燥的温度优选‑50℃；所述冷冻干
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