作者单位:271000泰安，泰山医学院(许瑞艳);271000泰安，泰山医学院附属医院内分泌科(东野光)
许瑞艳 东野光
【摘要】 白细胞介素218(I L 218)是一种炎症细胞因子，它可以促进Th1免疫反应，诱导T 细胞增生并分泌大量的干扰素2
γ。作为一种新的细胞因子,I L 218的产生和1型糖尿病密切相关。文中主要从1型糖尿病时I L 218表达水平的改变、I L 218在1型糖尿病发病机制中的作用、I L 218基因单核苷酸多态性与1型糖尿病的关系、阻止I L 218的表达与1型糖尿病的方面介绍了I L 218与1型糖尿病相关的研究进展。 【关键词】 白细胞介素218;1型糖尿病；胰岛β细胞
I nterleukin 218and type 1diabetes mellitus XU Rui 2yan 3,DONGYE Guang. 3Taishan Medical College ,Taian 271000,China
【Abstract 】 Interleukin 218(I L 218)as a proin flammatory cytokine can prom ote Th1cell mediated immunal reactions ,induce the proliferation of T cells and stimulate the secretion of interferon 2
γ.As a novel cytokine ,inter 2leukin 218is closely related to type 1diabetes mellitus.This paper introduces the advances in the study of inter 2leukin 218and type 1diabetes ,including the changes of serum I L 218levels ,the role of I L 218in the pathogenesis of type 1diabetes ,the relation between I L 218gene polym orphisms and type 1diabetes and blocking the expression of I L 218in treatment of type 1diabetes.
【K ey w ords 】 Interleukin 218;T ype 1diabetes mellitus ;Pancreatic βcell
(Intern J Endocrinol Metab ,2006,26:1702172)
白细胞介素(I L )218是1995年Okumara 等从中毒小鼠的肝脏中发现的一种新的细胞因子。因为它能诱导T 细胞产生干扰素(IFN )2
γ，所以最初被命名为IFN 2
γ诱导因子(IGIF )，后于1996年被命名为I L 218。I L 218主要由抗原提呈细胞产生，是一种多功能
的因子，参与调节先天免疫和后天免疫反应，在自身免疫疾病、炎症及感染性疾病中起重要作用。本文根据国内外的研究结果，对I L 218的生物学特性、I L 218的信号转导等方面进行阐述，重点讨论I L 218在1第欧根尼
型糖尿病发病机制中的作用。1 I L 218的活化及生物学特性
blm111 I L 218的活化 T 细胞、B 细胞、单核细胞等产
生无生理活性的I L 218前体(pro 2I L 218),pro 2I L 218由192个氨基酸残基组成，含一个由35个氨基酸残基
组成的引导序列。在细胞内pro 2I L 218在ICE[也称为半胱氨酸蛋白酶(caspase )1]的作用下，失去N 末端的35个氨基酸残基，成为有活性的I L 218。Cas 2pase 23(CPP32)是一种蛋白水解酶，可以分解I L 218
的前体和成熟体，降低I L 218的活性；另外在细胞
外,29ku 的丝氨酸酯酶也能够分解pro 2I L 218，使之成为有活性的I L 218。因此,pro 2I L 218既可以在细胞内也可在细胞外被分解为活体形式。
112 I L 218的生物学特性 实验证明，在抗C D3包
被板上，原始的T 细胞对I L 218和I L 212均不产生作用，然而I L 218和I L 212协同作用可诱导T 细胞增生并分泌IFN 2
γ。I L 218和I L 212协同作用可促进自然杀伤(NK )细胞产生IFN 2
γ，并增强NK 细胞的活性，同时也促进原本不产生IFN 2γ的B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞等产生IFN 2
γ。I L 218可以影响多种细胞因子如I L 22、粒2巨细胞集落刺激因子、I L 210、肿瘤坏死因子(T NF )2
α等的表达，还可通过上调Fas 配体，提高T 细胞和NK 细胞的细胞毒作用。另外,I L 218可以介导穿孔蛋白的细胞溶解作用，增加黏附分子的表达以及在慢性炎症反应区诱导一氧化氮(NO )的产生。最近发现I L 218还可以促进趋化因子受体(CXC L )16的表达[1]。2 I L 218的信号转导
I L 218受体是异二聚体，由配体结合链α链和辅
助链β链组成。
α链被认为是I L 21受体相关蛋白(I L 21Rrp ),β链又被称为类附件蛋白(Acpl )。I L 2
1Rrp与I L218的亲和力很低，虽然Acpl不能与I L218结合，但是能增加受体和配体的亲和力，促进信号转导。I L218受体的结构与I L21受体/T oll2样受体家族相同，可能在炎症反应以及防御感染中起重要作用。Lorey等[2]发现在人类B细胞上有I L218、I L218受体α、I L218受体βmRNA组成性表达，但
是没有功能蛋白分泌，推测I L218可能通过旁分泌影响B细胞作用。Fukushima等[3]研究表明,C D48可结合于I L218受体α链，形成I L218、I L218受体α、C D48复合物，再与I L218受体β结合，共同参与信号转导。
核因子(NF)2κB是一种重要的转录因子，它的上调可引起免疫和炎症反应中大量的基因表达。研究表明,I L218受体复合物参与了NF2κB激活级联反应。I L218受体募集I L21受体相关蛋白(IRAK)，通过衔接蛋白MyD88使IRAK磷酸化。磷酸化的I2 RAK从MyD88的N末端脱离并与肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)连接，后者通过NF2κB结合激酶(NIK)将信号传递给两个NF2κB抑制蛋白(IκB)激酶(IKK21和IKK22)，最终导致NF2κB的亚单位P65/ P50从IκB释放并进入核内与NF2κB结合位点结合。
I L218信号转导的旁路途径包括Ras的激活以及非受体蛋白酪氨酸激酶P56(lck)的募集。
3 I L218与1型糖尿病的关系
311 1型糖尿病时I L218表达水平的改变 最近研究发现,I L218在胰腺的表达与β细胞损害密切相关。有糖尿病倾向的非肥胖糖尿病(NOD)小鼠和糖尿病抵抗(NON)小鼠在未用环磷酰胺处理前,NOD 小鼠体内的I L218表达显著低于NON小鼠，用环磷酰胺处理后,NOD小鼠体内I L218的表达显著高于NON小鼠[4]。系统地给予NOD小鼠外源性I L218可以促进其糖尿病的发展[5]。与野生型对照组相比，缺少I L218的小鼠能够显著抵抗由链脲佐菌素诱导的糖尿病的发生，同时没有典型的单核细胞浸润胰
岛的现象[6]。
在多种自身免疫性疾病中,I L218的水平是升高的。研究发现,1型糖尿病患者的直系亲属，具有两种以上抗胰腺自身抗体者，体内I L218水平显著高于没有或只有一种抗体的直系亲属，而且前者5年内的糖尿病发病率明显高于后者[7]。Hanifi2M oghaddam 等[8]通过对50例1型糖尿病患者研究发现，在1型糖尿病的初发阶段，随着多种自身抗体的增多,I L218水平也升高,I L218与胰岛自身抗体有关。Mahm oud
等[9]发现I L218和T NF2α水平在糖尿病组要显著高于对照组，且随着糖尿病肾病程度的逐渐加重,I L218也逐渐升高。Y amakawa等[10]研究发现，降低循环I L218水平可以抑制糖尿病闭塞性动脉硬化的发展。因此认为I L218促进了糖尿病及其并发症的发展。
312 I L218导致1型糖尿病的可能机制 Frigerio 等[11]对NOD小鼠研究发现，在胰岛炎阶段，胰岛及β细胞I L218mRNA表达上调，应用caspase拮抗剂或I L218抗体可以抑制I L218活性；且在胰岛炎早期阶段，已出现I L218，且I L218mRNA的表达早于Th1型细胞对胰岛细胞的浸润，随着I L218受体α链在Th1细胞上的表达增多,IFN2γ也明显增多，提示I L218与Th1型细胞在胰岛的浸润与IFN2γ相关。多种研究表明,Th1细胞通过分泌IFN2γ、T NF2α、I L22等炎性因子可以促进1型糖尿病的发生、发展。体外实验证明,I L218可部分恢复NOD小鼠中广泛被损伤的NK细胞的功能，促进NK细胞释放IFN2
γ[12]；在人外周血单核细胞离体实验中,I L218可以促进NK 细胞生成T NF2α。现已证实,IFN2γ和(或)T NF2α通过诱导一氧化氮和(或)细胞凋亡，引起选择性的β细胞死亡。因此在胰岛炎阶段,I L218增多，通过作用于炎性细胞，如Th1细胞、巨噬细胞，从而促进IFN2γ、T NF2α等炎性因子的表达，破坏胰岛β细胞导致1型糖尿病发生。研究表明,I L218参与了NF2κB 激活级联反应，使NF2κB的表达上调，从而引起免疫反应中大量的基因表达，诱发免疫疾病。相关研究认为,I L218可以促进Fas介导的NK细胞的细胞毒作用,Fas可以介导细胞凋亡[11]。这提示I L218可能通过参与NF2κB的激活和(或)促进Fas配体(Fas L)的表达，诱发胰岛β细胞的凋亡，参与1型糖尿病的发生、发展。
Frigerio等[11]把胰岛和β细胞分别培养在不同浓度的I L218培养液中，研究发现胰岛素的释放没有变化。相反，把胰岛和β细胞培养于有I L21β、IFN2γ和T NF2α的混合液中，胰岛素分泌减少，再加入I L218，不会影响胰岛素分泌。研究者继续通过实验发现,β细胞上没有I L218受体α链表达。H ong 等[13]研究发现，即使经过I L21β和IFN2γ+T NF2α或I L212处理，在大鼠胰岛中仍没有I L218受体β链的表达。因此进一步说明,I L218对胰岛β细胞没有直接作用，是通过促进多种细胞因子的表达或其他途径而间接发挥对β细胞的毒性作用。
313 I L218基因单核苷酸多态性与1型糖尿病 1型糖尿病有多种遗传危险因素。研究发现，个体的易感性与细胞因子如I L210、I L212、I L218的基因多态性相关。1型糖尿病患者存在I L218启动基因多态性[14,15]。研究最多的是I L218启动基因-607和-137位点的单核苷酸多态性，它们与I L218mRN
A 的表达有关。对波兰人的研究发现,1型糖尿病组具有I L218(-137)G C基因型者显著高于健康对照组，而(-607)AA型基因多出现于健康对照组[14]；日本人I L218(-607)C A基因型在1型糖尿病组显著增高，研究还发现1型糖尿病组中,I L218基因与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原24基因之间有相互作用[15]。因此认为,I L218基因多态性与1型糖尿病的易感性有关。认为-607位和-137位的单核苷酸多态性可以影响I L218启动子的活性，进而影响I L218的表达，导致T细胞产生更多的IFN2γ。当然也有不同报道，对北爱尔兰和捷克人的I L218启动基因研究表明,I L218启动基因多态性和1型糖尿病不相关[16,17]。因此,I L218基因多态性是否受地域和种族的影响还有待于进一步研究。
增益控制314 抑制I L218与1型糖尿病的 预防性的给予NOD小鼠I L218结合蛋白，可以显著降低其糖尿病和胰岛炎的发病率[18]。Z accone等[19]分别给予两种不同模型的NOD小鼠I L218抑制剂后发现，对于过继转移致糖尿病细胞导致的1型糖尿病NOD小鼠,I L218抑制剂可以延缓糖尿病的发展；对于环磷酰胺诱导的糖尿病性NOD小鼠,I L218抑制剂可以降低糖尿病的发病率。因此，如何防止I L218活化、阻止I L218发挥效应成为防治糖尿病的新目标。
综上所述,I L218是一个新发现的细胞因子，与1型糖尿病的发生、发展有密切关系。已有大量研究证明I L218和代谢综合征相关。进一步研究I L218在1型糖尿病发病中的作用以及和其他因素的相关关系，将对1型糖尿病的发病机理有更全面、更深刻的认识，并将为其提供新的思路。
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(收稿日期:2005205223)
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