ILC相关信号通路与疾病的研究进展
摘要：ILC细胞即固有淋巴样细胞(innate lymphoid cells)，是近年来新发现的一参与固有免疫的淋巴细胞，根据其表达的转录因子、接受和分泌的细胞因子的不同可以将其分为不同类．ILC细胞来源于骨髓中的共同淋巴祖细胞(CLP)，并可经由淋巴样祖细胞(αLP)、早期淋巴样前体细胞(EILP)、共同辅助淋巴样前体细胞(CHILP)、ILC前体细胞(ILCP)等发育分化为成熟的ILC细胞类。ILC 细胞能够通过与周围环境中的神经细胞、上皮细胞、基质细胞、适应性免疫细胞、髓系细胞、共生菌等相互作用，协调环境中的信号并广泛参与抗病原体感染、炎症疾病发生、器官形成及组织修复、癌症发生、代谢及生物节律等生物学过程．ILC 细胞可能作为新的靶点和手段，对相关疾病进行干预．本文拟就 ILC 细胞的分类、相关信号通路等方面的研究进展进行综述 关键词：ILC细胞，信号通路，疾病，研究进展
1、前言
ILC 细胞即固有淋巴样细胞(innate lymphoid cell)，是近年来新发现及定义的一类参与固有
免疫的淋巴细胞，其中早年发现的自然杀伤细胞(natural killer cell， NK) 和淋巴组织诱导细胞(lymphoid-tissue-inducer cell，LTi)也被纳入这一新的细胞类当中．NK 细胞发现于1975年，其具有细胞杀伤的功能，在肿瘤免疫监视、杀伤病毒感染细胞等多方面有着重要作用[1-3]。LTi 细胞发现于1992 年，其对淋巴器官的发育非常关键[4]．在 2008 年和 2009 年有 12 个课题组先后发现了一大类不同于 T、B 淋巴细胞的天然免疫淋巴细胞，即称为固有淋巴样细胞(ILC)[5]，由此开启了 ILC 细胞研究的全新领域，并逐步对 ILC 细胞的分类、发育分化、免疫调节作用、生物学功能等方面有了更全面的认识。本文拟就 ILC 细胞的分类、相关信号通路及其相关疾病等方面的研究进展进行综述
2、ILC的分类
ILC细胞在固有免疫中发挥着非常重要的作用，其具有淋巴细胞的形态，但不依赖于 RAG(recombination activating gene)的抗原受体重排过 程，也不表达其他免疫细胞谱系的标志，并表达白介素2受体α(CD25)和白介素7受体α (CD127)[6]。 ILC 细胞在表达的转录因子、接受的细胞因子刺激、分泌的细胞因子、参与的生物学过程方面与T细胞具有很多相似之处．因此，目前对于ILC 的分类主要参考 T 细胞的分类方法将其分为 ILC1、2、 3
和 ILCreg 细胞，其中 ILC1 中的 NK 细胞类似于杀伤性T细胞，而其他类型的ILC类似于辅助性T细胞，而对于新发现的ILCreg细胞，有研究认为它类似于Treg细胞，但仍未证实。根据固有淋巴样细胞分泌的特征性细胞因子，分别介导不同的免疫反应，参与不同的生理和病理过程。
北邮ipv62.1 ILC1与NK细胞
NK 细胞是第一类 ILC 的原型细胞，在人体中NK 细胞可以通过CD3-CD56+(或者 NKp46+)表面标志进行分离，小鼠中的NK细胞可以用 CD3-NK1.1+(CD49b+ 或者 NKp46+)来鉴定[7]。NK 细胞表达特异的转录因子 EOMES，同时表达ILC1和一部分ILC3表达的转录因子T-bet[8]．成熟的NK细胞不表达CD127，但在NK细胞前体中有表达，这说明N细胞在成熟过程中丢失CD127的表达。
对 ILC1 细胞最早的报道来源于对胸腺中NK细胞的研究，人们发现胸腺中的一NK细胞表达CD127和GATA-3，并能够产生 IFN-α[深圳a股指数9]。ILC1 和 NK 细胞具有很多相似之处，例如，ILC1 和 NK 细胞均表达转录因子 T-bet、能够在 IL-12 和 IL-18 的刺激下分泌 TNF 和 IFN-α、能够参与抗胞内细菌感染的过程．随着研究的深入，许多之前仅表达在 NK 细胞上的标
志在 ILC1 中也发 现有表达，因此目前还没有非常准确的区分这2个类细胞的方法[9]，今后还需要结合更全面的研究手段对这两类细胞进行鉴定
2.2 ILC2
ILC2 最早发现于 2001、2002 年，研究者发现，用 IL-25 刺激 Rag2-/- 小鼠，小鼠体内仍能产生 IL-5 和 IL-13[10]，并且随后的研究证明这细胞对于抵抗巴西钩虫(Nippostrongylus brasiliensis)的感染非常重要[11]，这表明体内存在能够参与Th2型免疫反应的固有免疫细胞。
ILC2与Th2细胞具有很多相似之处，它们都能够在 IL-33、IL-25、TSLP 的刺激下分泌 IL-4、 IL-5、IL-9、IL-13 等 Th2 型细胞因子，主要参与抗寄生虫感染，也与过敏反应的发生密切相关[12]
2.3 LTi 及 ILC3 细胞
LTi 细胞是ILC3的原型细胞，最初发现于胚胎和新生小鼠的淋巴结中，能够通CD3-CD4+ 来区分[4, 13]。LTi 细胞表达 LTβ、IL-2Rγ、RORγt，其对胚胎时期淋巴器官的发生以及出
生后淋巴组织的正常形成非常重要。此外，LTi 细胞还能够产生 IL-17A 和 IL-22，在肠道免疫中也发挥着作用。
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ILC3 最早发现于 2008、2009 年，有三个课题组先后在肠道中发现了一表达 NKp46，但是不同于 NK 细胞的新的细胞类型安瓦尔事件[14-16]．这一类的细胞依赖于 RORγt，但是不表达颗粒酶和穿孔素， 不产生 IFN-γ 和 TNF，但是能够产生 IL-22，目前 这细胞统称为NCR+ILC3．此外在对结肠炎的研究中，有研究者发现了一不表达 NKp46 的细胞，这细胞不仅能够产生 IL-22，还能够产生 IFN-γ 和 IL-17A，其与结肠炎的发生相关，这细胞被称为NCR-ILC3[16]背心式连衣裙
2.4 ILCreg
在正常的生理情况下生物体处于稳态，体内的 各个细胞之间通过相互制衡维持平衡以保证生命活 动的正常进行．在 T 细胞中存在着调节性 T 细胞(Treg)，其能够发挥免疫抑制的作用，以平衡其他T细胞的效应。2017 年，范祖森课题组[17]在小鼠和 人的肠道中发现了一 Lin-CD45+CD127+IL-10+的ILC细胞，并将其命名为调节性的 ILC(regulatory innate lymphoid cell，ILCreg)。ILCreg 细胞高表达CD127、CD25、CD132、Sca-1 等 ILC 特征登封告成铝厂爆炸
性的基
因以及 ID2、ID3、SOX4 等转录因子，但是不表达T-bet、GATA-3、RORγt、FoxP3 等其他类型 ILC及 Treg 特异性的转录因子。
ILCreg 细胞能够通过分泌 IL-10 抑制 ILC1 和 ILC3 的活化，进而抑制这两类细胞的促炎作用， 在肠道炎症的转归中发挥重要作用．在炎症过程中，ILCreg 细胞能够分泌TGF-β，并表达 TGF-βRⅠ (typeⅠTGF-β receptor)和 TGF-βRⅡ(typeⅡ TGF-β receptor)受体，因此，ILCreg 细胞能够通过自分泌TGF-β维持其自身的增殖，促使其更好地发挥肠道保护的作用。
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