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摘要
胆道系统肿瘤（BTN）是起源于胆道系统上皮细胞、高度异质性的恶性肿瘤，分为胆囊和胆管来源。目前，包括化疗及分子靶向在内的系统手段有限，预后不理想。近年来，随着对BTN研究的逐渐深入，有关靶向联合免疫方案的基础和临床研究蓬勃发展，并得出令人振奋的研究结果，为进一步改善BTN预后带来希望。在剖析BTN的靶向或免疫单药疗效欠佳的原因的基础上，讨论靶向联合免疫的优势及目前基础、临床研究的进展，将会为进一步联合方案的提出和选择提供新思路。
胆道系统肿瘤（biliary tract neoplasm，BTN）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，具有异质性高、肿瘤微环境复杂的特点。由于早期诊断困难、易发生化疗耐药，其发病率和死亡率均在逐年增长，预后较差。BTN按照解剖部位可以分为胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）和胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA），CCA又可分为肝门周围胆管型、远端胆管型和肝内胆 社会档案管型［1］。不同的解剖分型由于所处宏观、微观环境不同，在病因、流行病学、发病机制、诊断和等方面也有所差异。CCA在早期诊断后的平均中位生存期仅为24个月［2］，转移性CCA病人平均中位生存期更短，采用吉西他滨联合顺铂的标准化疗方案仅为11.7个月［3］；GBC是最具侵袭性的BTN，中位生存期最短且因地区而异，国家癌症数据库提示不同分期的GBC 5年生存率分别为：0期80 %，Ⅰ期 50%，Ⅱ期 28%，ⅢA 期8%，ⅢB期7%，ⅣA期 4%，ⅣB期 2%［3］，将各种类型的BTN综合分析，5年生存率约为5%～15% ［4］。
BTN的病因及发病机制尚不清楚，是多因素、多步骤的复杂过程，受遗传、环境双重因素的影响，包括乙型、丙型肝炎病毒及肝吸虫的感染、毒素积累、过量饮酒和代谢紊乱如糖尿病、肥胖等［5-6］。目前，只有20%的BTN病人能够被早期诊断，有接受外科的机会，这极大地限制了可供选择的方案、降低了总生存率。尽管在早期检测、手术安全性等方面的改进，但BTN病人的术后复发率仍居高不下，预计60%～70%的病人有术后复发或远处转移［4］。对于不适合手术的局部晚期及发生转移的病人，化疗仍然是主要的方法。10年来，以吉西他滨和顺铂（GC）为主的联合化疗方案是晚期或转移性BTN病人的一线方法，接受该化疗方案的病人总中位生存期为11.7个月；二线疗法包
括化疗和（或）小分子抑制剂的各种组合，包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）抑制剂、NTRK基因融合阳性时使用的entrectinib、larotrectinib等［7］。尽管有多种组合和靶向药物可供选择，但BTN的疗效仍不满意，对于BTN新方案的研究具有重要意义。
近年来，在靶向药物联合免疫检查点抑制剂BTN方面开展了一定的基础和临床研究［8］，并带来了令人振奋的结果，为提高BTN手术根治机会，改善BTN病人的预后带来了新的希望。因此，本文主要就靶向联合免疫疗法在BTN方面的研究现状及进展做一综述。
1 BTN的免疫微环境和免疫
以癌细胞与环境之间相互作用为特征的肿瘤微环境在促进肿瘤进展、形成肿瘤异质性中起着至关重要的作用，也是影响BTN敏感性、导致耐药甚至失败的主要因素［9］。不同的BTN病人有其独特的肿瘤微环境，在癌细胞的基因组学、表观遗传组学等多组学层面均存在显著差异［10-11］ 。细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T细胞）和免疫抑制细胞（髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞）是BTN的肿瘤微环境中重要的组成，其内CD8+T细胞程
中小投资序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）等抗原表达下调，而调节性T细胞（regulatory T cell s，Treg）如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和FoxP3表达上调 ［12-13］，这些均有助于形成高度免疫抑制的肿瘤微环境，促进免疫逃逸。在BTN中，免疫能否较好地调控免疫微环境成为热门研究的热点问题。近来，分子生物学、细胞生物学等技术取得极大飞跃，推动了免疫在BTN中的应用，亟待进一步深入探索 ［14］。
瑞昌市一中 目前主要的肿瘤免疫疗法包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）、双特异性抗体、肿瘤疫苗、溶瘤病毒以及免疫细胞过继转移疗法等。BTN病人的免疫越来越受到关注。针对PD-1［15］、细胞程序性死亡-配体1 （programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）［16］、CTLA-4［16］等的ICI，已成为BTN的重要手段之一。ICI的作用主要在于调节肿瘤微环境中促进或阻止肿瘤生长的不同细胞间的平衡［17］。除PD-1和CTLA-4两种目前研究最多的免疫靶点外，日本大型BTN队列［260例，包括145例肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC），86例肝外胆管细胞癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）和29例GBC］的全外显子组和转录组测序发现：45%的BTN表达高水平的IDO-1、LAG-3、HAVCR2、TNFRSF9、BTLA、C
D274、PDCD1和TNFRSF4等其他免疫检查点分子，其活性增加与BTN的不良预后相关，有望成为潜在的免疫靶点［18］。
不幸的是，单独使用抗PD-1［19］、CTLA-4［20］的ICI均未表现出对CCA及GBC强大的效用；另外，由于复杂、多样的免疫通路，免疫系统在机体中除发挥免疫监视作用清除肿瘤细胞外，也可能通过诱导自由基生成、DNA损伤等作用促进癌症的发展。因此，在某些情况下，ICI的使用甚至可能造成肿瘤的进展，形成相反的效果［21］；ICI使用不当还可导致由调节T细胞活性异常所致的免疫激活，进而引发免疫相关性的肺炎、肝炎等并发症的发生，尤其是在几种ICI联合使用时［22］。因此，鉴于在BTN中ICI单药有效率低，ICI单药临床应用有限，提示开展靶向联合免疫对肿瘤免疫微环境进行精细调节相关研究的必要性。
2 BTN现有的靶向方案及瓶颈
经济分析BTN是一种基因异质性很强的疾病［23-24］，对BTN分子亚型的鉴定促进了分子靶向的发展，更多潜在靶点的发现为带来了新的希望。但靶向药物的疗效尚未达到理想状态：评价表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂有效性的研究显示出相互矛盾的结
果，而靶向ALK、ROS1、HER（ERBB）、HGF/c-MET、Hedgehog、KRAS-BRAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等其他信号通路及血管生成途径抑制的相关药物并未表现出相对传统化疗方案的优势［3］。最近，CCA细胞中一些新的靶点越来越受到关注，尤其是FGFR2基因融合、BRAF和HER2基因扩增及IDH1、ROS1/ALK、c-met［25-28］等基因突变，有望为BTN的带来新的思路。
然而，BTN中信号通路存在复杂的交叉对话，仅针对一种途径的方案可能导致耐药性出现，甚至失败。另外，一些在肿瘤驱动、发展、演变中发挥关键作用的靶点也直接或间接参与调控肿瘤微环境。例如，MEK的抑制可影响T细胞表面PD-1的表达，还可上调肿瘤主要组织相容性复合体-I（major histocompatibility complex-I，MHC-I）进而影响肿瘤微环境的免疫功能状态［29］；抗血管生成的靶向药物可调节PD-1等的表达来发挥免疫抑制作用［30］；KRAS、BRAF、BRCA2、RNF43、TP53、ERBB2/3等基因与BTN肿瘤细胞表面的PD-L1表达高低存在显著相关性［31-32］。提示，靶向中伴随的这些分子改变会影响BTN的肿瘤微环境，进而影响效果。因此，靶向过程中肿瘤细胞、T细胞等免疫细胞的表面抗原如PD-L1、PD-1及MHC分子等的改变，可能影响肿瘤免疫微环境，促进肿瘤逃逸，而联用免疫可以增强机体针对肿瘤的特异性免疫反应。因此，
两者联合可能达到协同增强的效果。实际上，相关的研究已经启动，一些基础及临床试验正在探索靶向方案与ICI联合应用于BTN的可能性，这将对合理组合策略的选择和临床研究的设计具有积极的指导意义。
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