C D4+C D25+
吕学文 伍昌林
摘要 CD4+CD25+调节性T 细胞具有独特的免疫抑制功能，通过细胞接触和细胞因子机制抑制自身反应性T 细胞的活化与增殖，在自身免疫病中发挥着重要作用。通过研究C D4+C D25+调节性T 细胞在自身免疫病中的作用，将会揭示这类疾病的发病机制，从而为自身免疫病提供一个新途径。 关键词 CD4+C D25+调节性T 细胞；自身免疫病
文章编号 1673-4394(2006)04-0287-04 中图分类号 R392.12 文献标识码 A
Research Progress of CD 4+
CD 25+
Regul a tory T Cells i n Auto i m m une D isea ses L ΒXue 2wen WU Chang 2lin
(D epa rt m ent of M icrobiology and I mm unology of Guangdong M edical College,
Zhan jiang
524023,China )Abstract CD4+
CD25
+
regulat ory T cells with their s pecific i m mune supp ressive activity
p lay an i m portant r ole in aut oi m mune diseases .They supp ress the activati on /p r oliferati on of aut oi m mune T cells by cell 2cell contact 2dependent and cyt okine secreti on mechanis m s .I nvestigating the functi on of CD4+
CD25+
regulat ory T cells in aut oi m mune diseases could
reveal the pathogenesis of these diseases and p r ovide ne w methods f or therapy of aut oi m mune
diseases .
Key words CD4+
CD25+
regulat ory T cell;Aut oi m mune disease
基金项目：广东省湛江市科技计划项目(200502)
作者单位:524023 湛江，广东医学院微生物学免疫学教研室
(吕学文，硕士研究生)
审校者：广东医学院微生物学免疫学教研室 刘仿
自身免疫病是由于正常免疫耐受功能受损导致免疫细胞及其成分对自身组织结构和功能的破坏，并出现一定临床表现的一类疾病。大多数发病机制不清楚，临床效果不理想。近年研究认为CD4
+
CD25+
调节性T 细胞(regulat ory T cells,Tr 细胞)是维持机体免疫耐受的重要调控者。其正常水平和功能有助于免疫系统对自身抗原的刺激建立良好的耐受状态，避免自身免疫病的发生；该细胞的缺乏或功能缺陷可能导致自身免疫病。1 CD 4+
CD 25+
建筑施工安全管理论文调节性T 细胞概述
在正常人外周血和脾脏中的CD4+
T 细胞约有
5%～10%的细胞持续高表达I L 22受体α链(CD25)
而被称为CD4+CD25+
掷瓶礼
T 细胞亚。这类细胞中具有独特免疫调节作用的一种专职抑制细胞被称为CD4+
CD25+
调节性T 细胞。有学者根据CD4
+
CD25+调节性T 细胞的起源、抗原特异性和效应机
制的不同，将其分为天然Tr 细胞和获得性Tr 细胞。天然Tr 细胞主要是指那些在胸腺发育成熟后进入外周淋巴组织的Tr 细胞，在预防病理性自身免疫反应方面起作用；获得性Tr 细胞是由成熟T 细胞诱导产生的，在微生物感染和移植免疫中起重要作用。我们通常所说的CD4+
CD25+
调节性T 细胞主要指
的是天然Tr 细胞。
CD4+
CD25+
调节性T 细胞是在胸腺细胞正常
分化时，由CD4+CD8+双阳性细胞(DP )向CD4
+
CD82
单阳性细胞(SP )转变过程中形成的。对自身
抗原MHC 复合物表达中等亲和力TCR 的胸腺细胞部分被活化成为CD4+
CD25+
调节性T 细胞；表达低亲和力T CR 的胸腺细胞可能逃过阴性选择发育成
为CD4+CD252的自身反应性T细胞；而表达高亲和力的胸腺细胞则进行阴性选择而无法进入外周血循环。CD4+CD25+调节性T细胞具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能。免疫抑制性表现在Tr细胞经TCR介导的信号刺激活化后不仅能抑制CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖，还能抑制其免疫功能，如I F N2γ的产生，且这种免疫抑制性不具有MHC限制性，能够抑制同种同型或同种异型T细胞的增殖。这种功能使CD4+CD25+调节性T细胞在慢性炎症反应、持续感染、自身免疫病、器官移植、肿瘤免疫等中发挥重要作用。
2 CD4+CD25+调节性T细胞的作用机制
CD4+CD25+调节性T细胞对机体中自身反应性T细胞和部分效应性T细胞的选择性抑制是免疫自稳形成和维持的重要机制之一。在不同的疾病中不同的内环境因素作用下,CD4+CD25+调节性T细胞可能发挥不同的作用机制，但主要通过细胞接触依赖机制或抑制性细胞因子依赖机制主动抑制自身免疫细胞的活化，维持自身免疫耐受，防止自身免疫病的发生。
持久收入假说
2.1 细胞接触依赖机制
细胞接触依赖机制认为：调节性T细胞表面分子与抗原递呈细胞表面共刺激分子接触后，激活了CD4+CD25+T细胞，使其发挥免疫抑制活性。如CD4+CD25+T细胞表面高表达CT LA24分子，抗CT LA24抗体作用后可以破坏这种抑制功能。虽然目前研究发现CT LA24、GI T R、HLA2DR、CD45RO等都与CD4+CD25+调节性T细胞功能有关，但这些分子对于CD4+CD25+调节性T细胞来说都不是特异的，在何种情况下需要何种分子是根据需要调节的免疫应答的不同而不同的。
最近证实一种转录因子—Foxp3在CD4+ CD25+调节性T细胞的产生和功能上发挥重要作用。Fox p3可特异表达于胸腺和外周淋巴组织中天然的CD4+CD25+调节性T细胞亚上。当Foxp3表达在初始T细胞上时，能使这些细胞向调节性T 细胞表型转化，并且功能上也与天然Tr细胞类似，认为Foxp3是调节CD4+CD25+调节性T细胞发育的一个重要开关。Foxp3作为CD4+CD25+调节性T 细胞一个相对特异的标志，它的组成性表达是该细胞发挥功能的前提。机体正常状态下存在的自身反应性T细胞之所
以对自身抗原不发生反应，重要的一个方面就是Foxp3+CD4+CD25+调节性T细胞的存在抑制了它的活化。另一方面,W alker等[1]研究表明CD4+CD252T细胞的活化可导致CD4+CD25+调节性T细胞表达Foxp3增加，并与抑制活性有关。因此可通过调节Foxp3的表达为自身免疫病提供一个新途径。
2.2 细胞因子调节机制ELECTRONICSWORKBENCH
细胞因子调节机制主要通过I L210、TGF2β和I L22等细胞因子发挥重要作用。
Set oguchi等[2]认为I L22是天然CD4+CD25+调节性T细胞发挥外周稳定作用必不可少的，抗I L22的单克隆抗体可选择性减少胸腺和外周血中Foxp3+CD25+CD4+T细胞的数目，而CD4+CD252T 细胞的数目不受影响。维持Tr细胞增殖的I L22主要来自其他T细胞，包括自身反应性T细胞，因此I L22介导的负反馈环的破坏可能是发生自身免疫病的一个因素。Feng等[3]研究发现CD4+CD25+调节性T细胞分泌I L210、TGF2β的水平明显高于效应T 细胞，并且以分泌I L210的方式对效应T细胞的抑制作用更明显。
3 CD4+CD25+调节性T细胞在自身免疫病中的作用及临床意义
CD4+CD25+T细胞作为一类调节性T细胞，在抑制自身反应性T细胞增殖，维持免疫稳定方面起着重要作用。该细胞数量的减少，表面分子表达的缺陷，抑制功能的受损，都可能导致自身免疫病的发生。下面就该细胞在几种常见的自身免疫病中的作用总结如下。
比较优势3.1 多发性硬化症(MS)
多发性硬化症是中枢神经系统多灶脱髓鞘和炎细胞浸润为主的自身免疫性疾病，淋巴细胞尤其是T淋巴细胞介导的针对自身髓鞘蛋白的免疫性反应在发病机制中起着重要作用。在MS的实验模型中发现CD4+CD25+调节性T细胞能抑制抗原特异性的自身反应性CD4+T细胞和中枢神经的浸润。该细胞在体外能有效抑制髓鞘少突胶质糖蛋白(MOG)特异的Th1细胞的增殖和细胞因子产生，过继转移入体内则发挥明显的保护作用，并且使MOG 特异的Th2细胞增加，中枢神经系统浸润减少。同时CD4+CD25+调节性T细胞向外周淋巴结输送的活性增强，粘附分子I CAM21和P选择素表达增加，可能促进T细胞功能间的相互作用。这为研究调节性T细胞在MS中的作用提供前提。
V iglietta等[4]研究发现MS患者外周血CD4+ CD25+调节性T细胞抑制功能明显降低，首次证明
MS患者中CD4+CD25+调节性T细胞功能的改变。同时还发现在患者中自身反应性T细胞更容易被激活，可能是CD4+CD25+调节性T细胞产生缺陷或效应功能降低导致的。Huan等[5]研究发现MS患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞Foxp3信号传导和蛋白表达异常,Foxp3水平的降低表明CD4+ CD25+调节性T细胞免疫调节功能受损。Venken 等[6]认为CD4+CD25+调节性T细胞的抑制功能及Foxp3mRNA的表达在该病进展的初期起着重要作用，因此将来可以从影响CD4+CD25+调节性T细胞的功能和Foxp3的表达的角度去MS。
3.2 重症肌无力(MG)
MG是一种T细胞依赖、抗体介导的神经系统自身免疫病，大量乙酰胆碱受体的抗体(AchRAb)蓄积于神经肌肉接头处，干扰正常神经递质的传递，从而导致肌无力。大部分MG患者有胸腺异常，胸腺切除往往可以缓解MG的临床症状。胸腺中存在大量激活的自身反应性CD4+T细胞，特别是AchR反应性的CD4+T细胞被认为是MG发生的重要原因。
CD4+CD25+调节性T细胞能下调Th1细胞因子，上调I L210和TGF2β的产生，从而对潜在的具有伤害性的自身反应性T细胞进行调控并预防自身免疫病的发生。Sun等[7]研究发现病情未能很好控制的MG患者外周血CD4+CD25+T细胞比率轻微降低，而病情稳定或缓解的MG患者CD4+CD25+T细胞显著升高。此外，胸腺切除的MG患者外周血中CD4+CD25+调节性T细胞水平显著高于未经胸腺切除的MG患者和健康对照组，说明CD4+CD25+调节性T细胞可能与该病的稳定程度有关。Balandina 等[8]研究发现MG患者CD4+CD25+调节性T细胞数量虽正常但Foxp3表达明显减少，且这些细胞都不具有抑制反应性T细胞增殖的能力。以上说明CD4+CD25+调节性T细胞数目或功能的异常可能是MG发生的原因，若能对体内该细胞数目或功能进行调控将对MG有重要意义。
3.3 类风湿性关节炎(RA)
RA是以多关节慢性滑膜炎为特征的一种常见的自身免疫病，免疫功能的紊乱可能是该病的关键。有研
究表明引起Th1细胞因子分泌的CD4+T细胞是诱发RA自身免疫的激发细胞,CD4+CD25+调节性T细胞能对自身反应性T细胞发挥免疫抑制作用，可能在RA中起着重要作用。
Mott onen等[9]研究发现RA患者滑液中CD4+细胞表达CD25+增加，同时高表达CT LA24(细胞表面和细胞内)、GI T R、OX240、Foxp3。这种CD4+ CD25+T细胞能抑制CD4+CD252T细胞的增殖，具有潜在调节效应T细胞和抗原呈递细胞的功能。Van Amelsf ort等[10]研究发现RA患者滑液和外周血中CD4+CD25+调节性T细胞都增加，并且滑液中的调节性T细胞具有较高的数量和较强的抑制活性，同时40%～50%的细胞表达活性表型CD69+,MHC Ⅱ+,OX240+和高水平的CT LA24和GI TR。Cao 等[11]发现RA患者靶器官和滑液中存在的调节性T 细胞在体外能抑制自体同源T细胞增殖，由此认为这一现象可能与慢性炎症的发生、发展和转归有关。RA中CD4+CD25+调节性T细胞的增多，抑制活性的增强，可能是由于活化的反应性T细胞对调节性T细胞的敏感性降低导致的。
3.4 I型糖尿病
I型糖尿病即胰岛素依赖型糖尿病(I D DM)，是一种器官特异性自身免疫性疾病，目前认为在I D DM 胰岛β细胞的破坏过程中，自身反应性Thl细胞介导的细胞免疫扮演了至关重要的作用。CD4+ CD25+调节性T细胞通过抑制自身反应性T细胞在I D DM中起作用。Sar ween等[12]研究发现CD4+ CD25+调节性T细胞不仅抑制致病性CD4+T细胞增殖，也能抑制其组织浸润。它可允许病理T细胞的激活，但阻止
其分化和迁移到产生抗原的组织，从而避免I D DM的发生。L indley等[13]研究发现初发的I型糖尿病患者中Tr细胞水平虽正常，但在体外培养中Tr细胞抑制自身反应性T细胞增殖的能力明显减弱，且分泌I F N2γ增加，产生I L210减少。说明CD4+CD25+调节性T细胞功能缺陷可导致I D DM。Jaecke等[14]用Foxp3转导扩增的CD4+ CD25+调节性T细胞改善了I型糖尿病的病情。Pop 等[15]研究表明由TGF2β介导的CD4+CD25+ CD62LT细胞抑制功能的缺失可能与胰淋巴结表达Foxp3和TGF2β1的T细胞的数量暂时下降有关，在该实验中Foxp3+CD4+CD25+T细胞多表达TGFβ1。另外也研究用系统的TGF2β1基因可以阻止胰岛的自身免疫破坏，有利于胰岛的再生，从而糖尿病。推测CD4+CD25+调节性T细胞可能通过TGF2β信号途径在I D DM中发挥关键抑制作用。3.5 系统性红斑狼疮(S LE)
S LE是一种多系统受累的自身免疫性疾病。L iu等[16]研究表明S LE病人Tr细胞减少。Yang 等[17]研究发现S LE患者外周血Tr细胞的表达率明显降低，且活动期降低更明显。Lee等[18]发现与非
活动期患者和正常对照相比，活动期S LE患者Tr细胞明显减少，与疾病活动性呈负相关。并且Tr细胞表面表达GI T R增加,CD4+T细胞中CT LA24和Foxp3的mRNA表达也增加，提示该病可能存在Tr 细胞缺陷,Fox p3、CT LA24和GI TR表达的不同，可能在S LE发病机制中起着不同的作用。
此外,CD4+CD25+调节性T细胞还与自身免疫性胃炎、甲状腺炎、肝炎、自身免疫性溶血、银屑病等的发生有关，但它的作用有待于进一步阐明。
4 结语
CD4+CD25+调节性T细胞通过多种机制抑制自身反应性T细胞，维持自身免疫耐受，防止自身免疫病的发生。对该细胞的研究，将会进一步揭示自身免疫性疾病的发病机制，为临床诊断、与预防提供重要的理论依据。但它在外周血的数量限制了其潜力，因此该细胞的扩增是应用其自身免疫病关键的一步。
Earle等[19]从人外周血分离出T细胞，在体外用抗CD3、抗CD28和高浓度外源的I L22刺激，使T 细胞高效增殖，并保持了CD25及其他表面标志(CD62L,HLA2DR、CCR6和Foxp3)的表达。Hor witz 等[20]在体外用I L22、TGF2β刺激初始T细胞可产生大量CD4+CD25+调节性T细胞，这些细胞的表型和功能特性与自然发生的Tr细胞相似，包括诱导CD4+CD252细胞产生抑制活性的能力，该作用同样是接触依赖和细胞因子依赖机制。将过继转移在体外产生的Tr细胞作为一种自身免疫病的方法，可能会具有长期的经济效应。
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(收稿日期:2005-10-10)
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