脂肪相关巨噬细胞(ATM):特征与功能

脂肪相关巨噬细胞(ATM):特征与功能
脂肪细胞(AT)中,脂肪相关巨噬细胞(AT-M),在脂肪细胞代谢功能受累的状态下,在脂质稳态中也具有重要的适应功能。AT代谢损害的不良后果可能是未能维持局部脂质平衡,并对AT以外的免疫细胞产生长期影响。
在喂食正常饮食的小鼠的AT中,嗜酸性粒细胞、ILC2细胞和低炎症状态的巨噬细胞占主导地位。
AT-M的特征、分布和表达
在肥胖环境中,巨噬细胞通过局部增殖和CCR2依赖的单核细胞被募集以及增加组织驻留比例。随着肥胖程度的增加,CD11c+ AT-M的比例增加。
从二分法理论上来说,随着CD11c表达比例增加,AT-M也会从M2样表型向促炎的M1样表型转变。华硕n81CD206则是M2样巨噬细胞的特征标记物。
但实际上,
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例如在糖尿病患者中,其CD206+ CD11c- AT-M也会产生IL-6和IL-8等促炎细胞因子。
· 此外,CD11c+CD206+AT-M较单一CD11c+或CD206+ AT-M有更高的炎性细胞因子表达。
功能分类来说,AT-M还包括:
驻留型AT-M,主要包括PVM(表达CD206、CD163、LYVE1和TIM4)和NPVMlonely boy(高表达Fcrls、Cd74 和Ear2,低表达LYVE1)。CD206+ CD11c- AT-M中主要是PVM;而IM属于CD206- CD11c+亚;LAM则位于CD206+ CD11c+亚中。● 具有脂质清除功能的脂质相关巨噬细胞(LAM);● 表达胶原蛋白形式的促纤维化巨噬细胞亚;即时炎症巨噬细胞:高表达CCL3L1、TNF和CXCL3;● 交感神经元相关巨噬细胞 (SAM):SAMs比较特殊,其位于小鼠AT和人类交感神经节的交感神经束上,以依赖脑源性神经营养因子(BDNF)的方式维持AT神经支配。● CLS相关AT-M,等等。
驻留AT-M显示出抗炎表型并促进对代谢有利的米脂肪组织的发育。在脂肪环境中,LAM逐渐累积。PVM和NPVM的丰度相对减少,会被转录重新连接,通过脂质处理相关基因表达增加的特征,表现出类似BM衍生的LAMs的特征。
促纤维化巨噬细胞亚则可以通过Ly6a等编码干细胞抗原表达来导致AT的纤维化,在炎症环境下造成肌成纤维细胞过度沉积胶原蛋白,降低AT可塑性。
此外,生物信息学分析表明,单核细胞可以在“瘦子”的AT(lean AT)中分化为PVM,而“胖子”的AT(obesity AT)主要提供缺氧和炎症环境,也可能有利于单核细胞向IMs的产生转变,作为PVM过渡到LAMs
SAM的β2肾上腺素能受体(b2AR)表达高于一般AT-M亚。b2AR介导的信号能维持AT-M处于抗炎状态,不过也有研究发现骨髓细胞特异性b2AR消融不会影响肥胖AT炎症。
此外,b2AR信号可能触发部分AT-M亚分泌乙酰胆碱分泌,称为胆碱能脂肪巨噬细胞,驱动皮下AT产热。
CLS相关AT-M
在肥胖AT中,CD11c+ AT-M聚集在受损或垂死的脂肪细胞周围的一种冠状结构(CLSs)移位左转中。这种冠状结构是炎症组织的圆形复合体,可视为脂肪组织中的炎症表现
Nat Immunol (2023).
CLS相关的AT-M中存在脂质的代谢适应机制,富含与证券投资基金运作管理办法溶酶体生物发生和功能相关的基因(Lamp2、Acp5、CTSK、NPC1)和脂代谢相关基因(LPL、Lipa、FABP4、Fabp5、PPARG、ANGPTL4、Pnpla2)。因此,在一些研究中,这些细胞被视为LAMs。
CLS相关AT-M还表达脂质处理和新陈代谢所需的其他因子,包括高水平表达脂肪酸转运蛋白CD36和其他清道夫受体,如CLEC7A和OLR1。
CLS AT-M的另一个显著特征是其表达脂质受体TREM2,TREM2是触发髓系细胞表达的受体之一。研究表明,ATM中的许多中性脂质不与Perilipin 2共存,而Perilipin 2与脂滴的磷脂层有关。这说明AT-M中的脂肪储存在脂质囊泡而非脂滴中,这与动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞(又称泡沫细胞)正相反。
CD9+ AT-M
孙晋芳丈夫江伟光照片
小鼠模型单细胞分析显示,在饮食诱导或遗传性肥胖的小鼠中,存在一个独特的ATM亚聚集,其特征是表达CD9+ Tetraspanin(四次跨膜蛋白)。
CD9+AT-M可能属于被代谢激活的AT-M,似乎与CD11c+ATM有一定重叠,主要定位于CL
Ss和具有脂质清除功能的脂质相关巨噬细胞(LAM)中。
CD9+ AT-M体表达与细胞内小泡和溶酶体途径相关的基因(CD63、Lamp2等)表达、骨桥蛋白和脂代谢相关的信号(LPL、CD36、TREM2等)相关,并可作为细胞内脂质积聚的标志。
AT-M对炎症和脂质稳态的调节
代谢激活的AT-M具有促炎特征。同时,AT-M可以响应食物中脂肪的摄入并通过溶酶体代谢、脂肪分解和脂质储存吸收和处理脂质,以调控脂肪的储存。其表现为:
 巨噬细胞中编码NOX2的基因Cybb如果失活,会导致死亡脂肪细胞积聚并加重其胰岛素抵抗
 此外,AT-M能够诱导转录因子EB(TFEB),通过上调生长分化因子15(GDF15)来实现对肥胖、脂肪炎症和胰岛素抵抗的保护作用
 ATM在肥胖状态下也可能通过胶原蛋白沉积促进纤维化,这是一种适应不良的功能,可能会增加AT的刚度
 巨噬细胞上的α4整合素与脂肪细胞上VCAM-1的相互作用,与巨噬细胞表达并调节的层粘连蛋白相关蛋白Netrin 1共同作用,使得招募的AT-M在脂质环境中储存
血管周围间充质基质细胞和内皮细胞也在肥胖状态下的AT中表达更多的炎性特征,并可能有助于巨噬细胞的募集。
CD9+ AT-M则通过表达高水平的CCL2、IL1a和TNF,当其过继转移到瘦AT后会触发其转变出类似肥胖AT环境中的炎症特征。
 但同时,与血管相邻的驻留AT-M(如PVM)具有稳态功能并支持血管完整性。骨髓细胞特异性NF-κB调节剂A20的缺失能增强CD206+ AT-M的积累,通过驻留AT-M中的膳食脂肪酸代谢升高,从而降低肥胖和胰岛素抵抗的水平。因此,肥胖中的AT-M表型在维持脂质稳态方面具有适应性作用。
个旧市和平小学在TREM2缺乏的情况下,肥胖患者LAM亚和CLSs的产生比例下降,伴随着AT功能障碍,脂肪细胞肥大,血脂异常,加剧HFD诱导的体重增加和全身糖耐量降低,但是不影响本身的系统代谢。TREM2过表达同样加剧了高脂食物诱导的肥胖、脂肪细胞肥大和胰岛素抵抗
TIM4+ LYVE1+ 驻留AT-M还表达胆固醇输出子ABCA1,其表达与调节循环中的脂质浓度有关。TIM4则是其溶酶体激活所必需的,以应对高脂肪饮食,并介导餐后高密度脂蛋白胆固醇的释放。
小结
总而言之,在微环境依赖的情况下(lean AT或者obesity AT),AT-M可能不仅通过促进AT炎症而产生有害影响,而且可能通过补偿脂肪细胞的受抑代谢功能来适应AT的动态平衡。
抑制CCR2依赖性的巨噬细胞募集可以防止肥胖相关的AT炎症、胰岛素抵抗、肝骨病和代谢综合征,但对脂肪细胞大小没有影响。

本文发布于:2024-09-21 16:30:17,感谢您对本站的认可!

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标签:脂质   细胞   脂肪   表达   代谢
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