毕美;李玉妹;滕卫平
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【摘 要】B细胞主要通过呈递抗原和产生抗体在自身免疫病的发生、发展中发挥重要作用.近来研究发现,B细胞对免疫应答和炎性反应有免疫调节作用,这部分B细胞被命名为调节性B细胞(Bregs).Bregs可通过产生白细胞介素10或转化生长因子β1等抑制性细胞因子介导免疫耐受,抑制过度炎性反应.Bregs在一些自身免疫病小鼠模型(包括实验室性自身免疫脑脊髓炎、炎性肠病、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、胶原诱发性关节炎)的发生、发展中起重要的调节作用.Bregs的发现和作用机制的阐明将为全面深入了解自身免疫病免疫耐受的机制及寻求方法提供理论依据.本文综述Bregs的生物学功能、来源与活化及其参与一些器官特异性和非器官特异性自身免疫病的调节作用,并探讨Bregs在人体中存在的可能性.%Abstract B cells play a significant role in the occurrence and development of autoimmune diseases mainly by presenting antigens and producing antibodies. Recent studies found that a small group of B cells,called regulatory B cells (Bregs),had immune regulation capabilities in immune response and inflammatory reactions. Bregs can mediate immune tolerance by producing i阳光路上情满怀nterieukin-10, transforming growth factor-Pi, and other inhibitory cytokines, thus inhibiting excessive inflammatory response. Bregs make great contributions to regulating the occurrence and development of autoimmune mouse models, such as experimental autoimmune encephalomyelitis, inflammatory bowel diseases, type 1 diabetes,systemic lupus erythematosus,and collagen induced arthritis. The discovery and mechanism clarification of Bregs would provide a theoretical basis for searching in-depth understanding of immune tolerance and treatment of autoimmune disease. This review elaborated the biological function, origin, activation and involvement with regulations of a number of organ-specific and non organ-specific autoimmune diseases of Bregs,and discussed the possibility of the existence of Bregs in human body.
【期刊名称】《中国医科大学学报》
【年(卷),期】2011(040)007
【总页数】5页(P587-591)
【关键词】调节性B细胞:白细胞介素10;炎性反应;免疫耐受
【作 者】毕美;李玉妹;滕卫平
【作者单位】中国医科大学附属第一医院内分泌科,内分泌研究所,辽宁省内分泌疾病重点实验室,沈阳110001;中国医科大学附属第一医院内分泌科,内分泌研究所,辽宁省内分泌疾病重点实验室,沈阳110001;中国医科大学附属第一医院内分泌科,内分泌研究所,辽宁省内分泌疾病重点实验室,沈阳110001
【正文语种】中 文
青少年科技报【中图分类】R392.12
传统认为，B细胞在自身免疫病的发生、发展中扮演致病性角。新近研究显示，B细胞也参与机体免疫应答的调节，在自身免疫病过程中起免疫抑制作用，这种具有保护作用的抑制免疫应答炎性反应的B细胞亚被命名为调节性B细胞（regulatory B cell，Bregs）［1］。Bregs通过与其他细胞相互作用及分泌细胞因子或抗体等多种机制介导免疫耐受，抑制炎性反应，发挥免疫调节作用［1］。有研究发现，此种Bregs亚主要包括 CD1dhiCD5+CD19hi表现型［2］。Bregs通过其产物白细胞介素10（interleukin-10，IL-1
0）对T细胞活化和炎性应答产生影响［2］。这个能产生IL-10的具有CD1dhiCD5+CD19hi表型的Bregs亚被命名为B10细胞，它们能特异的产生IL-10并且是IL-10的主要B细胞来源，而且它们可能只产生IL-10［3］。此外，还存在一种产生转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的Bregs，其可以在体外被脂多糖刺激活化而分泌TGF-β1并表达Fas配体［4］。Bregs在小鼠的一些自身免疫病包括实验性自身免疫性脑脊髓炎［5］、炎性肠病［2，6］、1 型糖尿病［4］、系统性红斑狼疮［7］、胶原诱发性关节炎［8］的发生和发展中起重要作用。我们主要就B10细胞亚以及目前了解的Bregs在小鼠自身免疫病模型中抑制免疫炎性反应的作用做一综述。
1 Bregs的生物学功能
Bregs主要通过产生IL-10起免疫调节作用。在体脾脏B细胞并不分泌可检测的IL-10［2］，体外刺激培养脾脏B细胞可诱导野生型小鼠0.5%~1%的脾脏B细胞表达IL-10。而IL-10在体内表达所需要的刺激物目前仍然未知。炎症微环境是Bregs分化激活所必需的，野生型小鼠脾脏B细胞产生的IL-10很难被检测到，但如果把这些脾脏B细胞转入B细胞缺失T细胞受体（Tcell receptor，TCR）α敲除、患有肠炎的小鼠则会产生IL-10［1］。IL-10活性B细胞
主要定位在 CD1dhiCD5+CD19hi细胞亚［2］，此种IL-10活性CD1dhiCD5+B细胞亚被定义为B10细胞，它们已在多种淋巴组织中被发现，主要包括脾脏、肠系膜淋巴结及成年鼠的腹腔。尽管Bregs只占正常小鼠脾脏B细胞的1%~2%，但这些细胞可产生强大的免疫抑制性细胞因子IL-10，并借此调节T细胞功能，抑制自身免疫病中的炎性反应。
IL-10发挥抗炎作用及抑制功能与辅助性T细胞2有关，并抑制辅助性T细胞1的产生。IL-10通过抑制抗原提呈功能和减少抗原提呈细胞来抑制抗原特异性CD4+T增殖［9］。在免疫调节作用缺失情况下，IL-10-/-小鼠会自发产生炎性肠病［10］。IL-10缺乏也会使实验室性自身免疫脑脊髓炎［11］、胶原诱发性关节炎［12］病情加重。相反，给予全身的、系统的IL-10干预对胶原诱发性关节炎［13］、NOD小鼠模型1型糖尿病［14］有作用。然而，外源性IL-10功能并不能代表由细胞所产生的IL-10的功能。IL-10在微环境中释放或在细胞—细胞相互作用时释放是否比在全身释放起到更大的免疫调节作用还存在争议。
除产生IL-10的Bregs外，还有一种产生TGF-β1的Bregs。产生TGF-β1的Bregs是介导低剂量口服免疫耐受的主要细胞。对B细胞缺失非肥胖糖尿病NOD小鼠的研究表明，B细胞是作
为致病性抗原向效应T细胞呈递的关键抗原提呈细胞，是免疫耐受形成所必需的。把体外经脂多糖刺激形成的产生TGF-β1的B细胞转移到NOD小鼠体内，可诱导效应T细胞凋亡，抑制小鼠糖尿病发展进程［4］。但产生TGF-β1的Breg细胞在体内可能不进一步扩增。纪检监察工作论文
除通过产生细胞因子发挥作用外，Bregs还可能通过以下方面发挥免疫调节作用：募集调节性T细胞、NKT等抑制性细胞，在炎症过程中起调节作用［15］；直接抑制病理性细胞（自身反应性T细胞和固有免疫细胞）活性和功能；通过CD40/CD40L相互作用抑制效应T细胞增殖，从而减缓慢性结肠炎［16］；与其他免疫细胞相互作用，间接影响T细胞功能；通过产生IL-10等降低抗原提呈细胞活性、抑制其迁移［17］；通过产生IgG等抗体，中和免疫应答与损伤组织中的有害的可溶性因子；抑制树突状细胞/巨噬细胞活性，增强凋亡细胞清除，减少激活自身反应性T细胞的潜在自身抗原，抑制炎性反应［16］等。
2 Bregs的来源与活化
B细胞分为Bl细胞和B2细胞两种亚。B1细胞存在于胸腔和腹腔，B2细胞存在于次级淋巴器官。未成熟B细胞离开骨髓后进入脾脏分化成过渡1型和过渡2型B细胞，然后变成无柄的边缘带B细胞或在淋巴器官和淋巴结中反复循环的滤泡B细胞。
根据炎症类型，脾脏过渡2型B细胞主要通过两种途径分化成“获得型”或“固有型”Bregs。Mizoguchi等［1］提出，产生 IL-10 的 Bregs可分为来自边缘带的“固有型”（多克隆刺激诱导产生IL-10）亚和来自B-1a细胞或滤泡型B细胞的“获得型”（抗原特异性产生IL-10）亚。在获得性免疫介导的疾病中，活化滤泡B细胞可通过B细胞受体与自身抗体等相互作用分化形成“获得型”Bregs。在炎性肠病等炎性疾病中，脾脏边缘带B细胞在脂多糖和Toll样受体激动剂刺激下可分化形成“固有型”Bregs。
肠系膜淋巴结B细胞在炎症条件下也可分化为Bregs。其与脾脏边缘带B细胞有共同的表型和功能：高水平CD1d表达和对脂多糖的反应性，在不同炎症条件刺激下均可分化形成“固有型”Bregs。边缘带B细胞可在脂多糖等刺激下产生大量IL-10，抑制肠内炎症，而其缺失会引起Y连锁自身免疫加速变异，最终导致自身免疫病发生。边缘带B细胞发展为致病性还是调节性B细胞主要依据辅助因素［18］。
Allman等在胶原诱发性关节炎动物中还发现了过渡2型边缘带前体Bregs。其主要出现在幼稚小鼠脾脏，可通过产生IL-10抑制CD4 T细胞分化和效应T细胞活性，从而抑制过度炎性反应。另外，腹膜腔B1细胞是公认的IL-10的富集源，但免疫球蛋白分泌模式提示Bregs是从B2细胞衍生而来。B1细胞是否能分化为Bregs尚不确定。
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3 Bregs与自身免疫疾病
研究表明，Bregs通过产生IL-10来调节炎症和自身免疫病。在B细胞缺失的自身免疫病鼠模型中疾病表现为恶化现象。这表明虽一些B细胞为致病性，而另存在具有调节功能的B细胞。当前研究主要针对Bregs是如何控制自身免疫反应。
3.1 器官特异性自身免疫病
3.1.1 实验室性自身免疫性脑脊髓炎：Matsushita等［5］发现，给野生型小鼠过继转移髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白致敏的能产生IL-10的CD1dhiCD5+Bregs（即B10细胞），将显著降低实验室性自身免疫性脑脊髓炎的发病。而一旦患上实验室性自身免疫性脑脊髓炎，B10细胞并不会在疾病早期抑制其进展。同样，在疾病初始去除体内的B10细胞将促进实验室性自身免疫性脑脊髓炎的发病，而去除调节性T细胞（regulatory T cell，Tregs）将会加重晚期疾病。因此，B10细胞主要控制疾病的发生，Tregs抑制疾病晚期进展。Fillatreau等［19］发现B细胞缺失小鼠发生严重的实验室性自身免疫性脑脊髓炎，且在用髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白免疫后没有缓解；在对照组小鼠，通过与髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白免疫相关的CD40刺激B细胞活化产生IL-10而使疾病康复。在IL-10-/-的基因敲除小鼠，辅助性T
细胞1细胞介导的免疫反应持续存在，实验小鼠不能康复，给其转移IL-10+B细胞则会抑制实验室性自身免疫性脑脊髓炎的发展，这种作用与辅助性T细胞1应答下调相关。因此，B细胞可通过产生IL-10和随之发生的辅助性T细胞1自身反应性调节而促进实验室性自身免疫性脑脊髓炎痊愈。综上，分泌IL-10的Bregs很可能是B10细胞，其对于控制实验室性自身免疫性脑脊髓炎的严重程度及该病的缓解非常重要。
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