毒理学基础案例讨论(二)
【目的要求】1.掌握致畸、致癌、致突变的基本概念。2.熟悉生殖和发育毒性的评价方法 【案例1】上世纪60年代初，欧洲各国陆续发生了一种可怕的现象：许多刚出生的婴儿出现一种罕见的畸形，他们的手脚比正常人短，甚至根本没有，很像海豹的鳍足, 这种症状被称为海豹肢症。1957年到1962年间，联邦德国就有5500名海豹肢症患儿出生，英国则高达8000多名。 恐慌在蔓延，人们急切地寻着其中的原因。此时，澳大利亚的产科医生威廉·麦克布里德也发现了类似的患儿。经调查，相关产妇都曾服用过早期妊娠止吐药物沙利度胺(即反应停) 。他的第一反应就是两者肯定有内在联系，深 入的调查更是证实了他的猜想。1961年，英国著名杂志《柳叶刀》刊登了威廉的来信。信中指出，反应停是导致海豹肢症的罪魁祸首，海豹肢症患儿是药物检测失控带来的灾难性后果。
【问题讨论1】 1. 什么是生殖毒性？
2. 什么是发育毒性？发育毒性有哪些具体的表现？
3. 出生缺陷包括哪些？
“反应停”在1957年作为镇静催眠剂上市。美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，梅里尔公司研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响，并没有发现异常。人们后来才知道，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。 经过调查证实，母亲从停止月经算起，34-54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。基因上的生命密码在正常情况下，手脚的长度，以及5个手指等都应当按照指令有规律地形成。可是反应停能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果就产生畸形儿。
溶血栓疗法通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约15个种属的动物有不同程度的致畸
作用，并且致畸作用有明显的种属差异。小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。给母猴一次剂量反应停，可使其胎儿100%发生海豹肢畸形儿。
有关研究表明，在不同的孕期服用反应停，可引起不同的畸形。如停经后 34-38天(受孕第20-24天)服药，可引起无耳畸形与颅神经的畸形；如停经后36-45天服药，可引起心脏与血管的畸形；而缺臂、短脚则是在停经后38-47天服药所致；但在停经50天后服药，一般不会引起畸形。研究结果表明，反应停
造成的胎儿畸形，主要不是药物的毒性，而是药物的强烈致畸作用。
【问题讨论2】 4. 什么是致畸敏感期？请简述孕体发育有哪些阶段？
5. 影响发育的母体因素有哪些？请举例说明。
6. 什么是母体毒性？母体毒性与发育毒性的关系是什么？
7. 为什么梅里尔公司所实验的怀孕大鼠没有出现副作用？从这个事件上说明什么问题？
8. 为什么梅里尔公司所实验的孕妇没有出现副作用？
9. 我们在进行致畸性试验时应该注意哪些问题？
截至1963年在世界各地，如欧洲各国、日本等，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。而美国却安然无恙地避免这一悲剧，美国食品药物管理局（FDA）在这事件中起到了一个英雄的角。
美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FD A 任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，
但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？而且她还注意，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。
顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄，她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生。FDA声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。
【问题讨论3】10. 结合上述资料，应如何进行反应停的生殖和发育毒性评价？
高平市阳光农廉网【案例2】四氯乙烯(PCE)是世界各国普遍使用的一种干洗溶剂，其熔点：-22.2℃，蒸汽压: 2.11kPa/20℃。具有洗净度高，可回收重复使用，安全性好和价格低的多方面优点，但其最大缺点是对人体有危害，若操作、防护不当，可能会造成接触者急性或慢性中毒，还可能进一步对周围环境造成污染。自PCE从上世纪40年代使用以来，其导致的中毒事件时有发生。
效益费用比
有报道PC E 4分钟内造成8名洗衣店女工中毒：1986年，一名女工将温度121℃的PCE蒸馏液1公斤左
右抽吸于脸盆内，刷洗衣服的局部油污。PCE瞬间挥发，蒸汽弥漫于面积20m3屋内，现场8人立即嗅到一种难以忍受的、刺激性异臭气味，出现落泪、咽干、咳嗽、胸憋闷、呼吸困难、恶心呕吐、头昏头痛、四肢软弱无力，以下肢为著，酒醉样症状。
另有报道PCE中毒致死；还有报道PCE中毒导致神经性耳聋。
除了急性中毒，慢性中毒者有乏力、眩晕、恶心、酩酊感等。皮肤反复接触，可致皮炎和湿疹。
【问题讨论1】 1. 根据上述资料，PCE进入机体的主要途径是什么？
2. 根据人的中毒资料，你认为如何设计哪些动物实验来确定PCE毒性等级？
PCE急性毒性实验结果显示：LD
50 3005mg/kg(大鼠经口)；LC
绝对大牌50
50427m g/m3 4小时(大鼠吸入)；人吸入
13.6g/m3，数分钟内轻度麻醉；人吸入0.7～0.8g/m3，喉部轻度刺激和干燥感；人吸入0.5～0.54g/m
3，轻度眼刺激和烧灼感，数分钟适应；人吸入0.34g/m3，可嗅到气味。
【问题讨论2】 3. 什么是LD
50或LC50
？其毒理学意义是什么？有哪些局限性？
4. 急性毒性试验的目的是什么？根据其急性毒性资料，PCE属于哪种程度毒性的毒物？
随着PCE广泛的应用，有关于PCE对人类致突变、致畸、致癌作用的问题也逐渐显露，但结果不一致。
工业机器人装配吉林省吉林市卫生监督所选择吉林市某些干洗店从事PCE作业工龄满1年以上的从业人员31人为PC E接触组；选择无接触P CE及其它有毒物质的某卫生防疫站体检的从业人员3o人为对照组，测定空气中四氯乙烯浓度、外周血淋巴细胞微核发生率。分析结果发现，接触组的31人中，除1例微核发生率(6．57‰)超过6‰，其余的均小于6‰，两组微核相差倍数也较小。表明在本实验条件下，PCE对职业人的遗传物质未造成明显损伤，这方面工作还有待进一步的研究。
【问题讨论3】 5. 该卫生监督所设计的试验目的是什么？
6. 什么叫突变？致突变的类型有哪些？
7. 细胞突变的可能后果有哪些？
8. 上述试验中，微核有什么毒理学意义？还有哪些方法可检测化学物的致突变作用？请举例说明。图闻天下
英国Avima等人，从1980年中期对使用PCE干洗工人(女1109名，男592名)进行了队列研究，随访到1990年。结果显示，干洗工人中膀胱癌、食管癌和肠癌具有显著的超额死亡。这个研究证实了其它研究中所观察到的干洗工人发生食管癌的危险性较高，并提示与PCE有关。而美国职业安全健康协会(NIOSH)对600名从事多年的洗衣工健康状况进行抽查，没有迹象表明癌症增加了。在对机械制造业的洛克希德飞机厂2600名经常接触PC E的工人进行了20年的医疗跟踪记录，统计数字也没有明显地显示出特别癌症点的增加。白血病、食道癌、颈癌、膀胱癌和肝癌的发生率也只是与预期的相近或低于预期值。最重要的是没有发现与P CE 接触最多的工人得癌症的机率增加。
已有充足的动物试验资料表明，PCE与癌症的发生有关。它可以通过消化道或呼吸道进人动物体内，诱发肝细胞癌、肺癌、宫颈癌等。国际癌症研究所（IARC）已确认PCE可诱发小鼠肝癌和雄性大鼠肾癌。
【问题讨论4】
9. 根据对人类和动物致癌作用分类，可将化学致癌物分为哪些类型？
10.化学致癌过程分几个阶段？各阶段有什么特点？
11. 根据PCE对人类和动物致癌的资料，并按照IARC标准，你认为PCE是属于哪种类型的致癌物？
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