帕力旦·赛买提 姚伟娟△
（北京大学医学部基础医学院生理与病理生理学系，血液流变学研究中心，北京１００１９１）
摘要 血管中的平滑肌细胞位于中膜，具有维持血管形态和保持血管张力的重要作用。在正常情况下，血管平滑肌细胞处于一种收缩表型，而当其受到生物化学物质、机械刺激作用后会转变成分泌表型，表现为收缩力下降，迁移、增殖能力增强以及分泌细胞外基质能力增强。这些异常变化会促进血管再狭窄和动脉粥样硬化等疾病的发生与发展，因此研究其分子机制至关重要。本文主要概括论述参与调节血管平滑肌细胞收缩的分子机制研究进展。
关键词 血管平滑肌细胞；收缩；钙离子；Ｒｈｏ；ＰＫＣ 中图分类号 Ｒ３３１
血管平滑肌细胞位于血管中膜，是血管的重要组成成分之一，在维持血管形态以及血管张力中起着重要作用［１］。与其它终末分化的细胞相比，血管平滑肌细胞在成人体内保持着高度的可塑性。在正常的生理条件下，这些细胞保持着低增殖、低迁移和收缩力强的特性，并表达一组特定的细胞骨架蛋白和收缩蛋白，包括平滑肌α肌动蛋白（ＳＭαＡ）、平滑肌肌球蛋白重链（ＳＭ ＭＨＣ）、钙调蛋
白（ｃａｌｐｏｎｉｎ）、钙调结合蛋白（ｃａｌｄｅｓｍｏｎ）和平滑肌２２α蛋白（ＳＭ２２α）等。在不同的环境条件下，血管平滑肌细胞能够重新进入细胞周期，从分化状态的收缩表型向去分化状态的分泌表型转换，去分化状态下的血管平滑肌细胞具有收缩能力低，增殖、迁移和分泌细胞外基质的能力强的特征。这种转变会参与到高血压、动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄等心血管疾病发生发展的病理过程中［１，２］。因此，深入研究血管平滑肌细胞去分化的分子机制对于理解和预防心血管疾病具有重要意义。
收缩力的改变是血管平滑肌细胞表型转换中的重要特征，受到人们的普遍关注。血管平滑肌收缩是由细胞内增加的自由钙离子浓度促进肌动蛋白与肌球蛋白横桥形成而引起的。越来越多的证据表明，血管平滑肌收缩除了受到钙离子依赖的机制调节外，也受非钙离子依赖的机制调节，其中包括ＲｈｏＡ Ｒｈｏ激酶、蛋白激酶Ｃ和丝裂原激活蛋白激酶信号等［３］。本文将对近年来血管平滑肌细胞收缩的分子机制研究进展进行综述。
一、钙离子依赖的平滑肌细胞收缩机制
细胞内钙离子水平的变化是调节血管平滑肌收缩的重要机制，它受到钙离子内流和钙离子释放两个过程的动态调节，具有重要的生理和病理生理意义。
（一）细胞钙离子内流 钙离子可通过多种方式进入血管平滑肌细胞，如通过电压依赖性Ｃａ２＋通
道（ｖｏｌｔａｇｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣａ２＋ｃｈａｎｎｅｌｓ，ＶＤＣＣ）、受体依赖性钙通道（ｒｅｃｅｐｔｏｒｏｐｅｒａｔｅｄｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ，ＲＯＣ）、瞬时电位受体通道（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎ ｔｉａｌｃｈａｎｎｅｌｓ，ＴＲＰＣ）、钙库操纵性钙通道（ｓｔｏｒｅ ｏｐｅｒ ａｔｅｄＣａ２＋ｃｈａｎｎｅｌｓ，ＳＯＣ）和拉伸激活钙通道等方式进入细胞内。
１．电压依赖性钙通道（ＶＤＣＣ）：电压门控钙离子通道是钙离子从胞外进入细胞质的主要通道之一。这些膜蛋白由于细胞膜去极化而发生改变，并允许钙离子沿其电化学梯度流入。钙离子通道有多种类型，根据其电压敏感性可分为高电压激活通道和低电压激活通道。高电压活化钙离子通道家族包括Ｌ型（Ｃａｖ１．１ Ｃａｖ１．４）、Ｐ／ｑ型（Ｃａｖ２．１）、ｎ型（Ｃａｖ２．２）、ｒ型（Ｃａｖ２．３），而低电压激活通道又称为Ｔ型钙离子通道（Ｔ ｔｙｐｅＣａ２＋ｃｈａｎｎｅｌｓ，ＴＴＣＣ），则包括三种不同类型钙通道（Ｃａｖ３．１ Ｃａｖ３．３），并只包含Ｃａｖα１亚基，根据其药理和生物物理特性可以将它们区分［４］。Ｌ型钙离子通道（Ｌ ｔｙｐｅＣａ２＋ｃｈａｎｎｅｌｓ，ＬＴＣＣ）表达增高以及功能增强有利于高血压情况下血管的收缩增强。Ｋｕｄｒｙａｖｔｓｅｖａ等（２０１４）利用ｓｉ ＲＮＡ敲低的方法，发现在大鼠肠系膜动脉平滑肌细
国家自然科学基金（３１７７１２８０）资助课题
△通信作者 ｗｅｉｊｕａｎｙａｏ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
胞中ＬＴＣＣ表达下调可引起细胞收缩表型的丢失和血管中膜的增厚。Ｔ型钙离子通道（ＴＴＣＣ）由于其能够在低血压时激活，主要参与对血管张力的精确调节［５］。
２．受体依赖性钙通道（ＲＯＣ）：与膜去极化激活的钙进入途径不同，生理性激动剂可激活其它的Ｃａ２＋进入途径。这种途径是由于血管收缩剂（如神经递质或局部介质）与位于细胞膜外表面的受体结合而激活的。人们发现，乙酰胆碱和肾上腺素能够使浸泡在高钾溶液中的平滑肌细胞在膜电位接近０ｍＶ时产生收缩，这是由于两种递质打开了钙离子通透的离子通道，进而使胞外的游离钙离子进入细胞而引起收缩。还有研究表明，在许多处于正常生理性溶液的血管中，去甲肾上腺素引起的血管收缩表现为平滑肌细胞极少去极化或膜电位无变化。上述结果都证明了受体依赖性钙通道的存在。这些通道的代表之一是嘌呤受体Ｐ２Ｘ１，一个典型的配体门控通道。Ｇ蛋白偶联受体也可以成为受体依赖性钙通道，其中Ｇ蛋白偶联受体相关ＰＬＣ ＤＡＧ ＩＰ３信号通路与高血压中血管收缩有关［３］。
３．钙库操纵性钙通道（ＳＯＣ）：细胞活动过程中钙离子内流与释放同时存在。当内质网／肌浆网内储存的钙离子释放后会引起细胞外钙离子内流，这种方式称为钙库操纵性钙内流（ｓｔｏｒｅｏｐｅｒａｔｅｄＣａ２＋ｅｎｔｒｙ，ＳＯＣＥ）。Ｌｉｏｕ等（２００５）研究发现，ＳＯＣＥ的主要蛋白组成为基质相互作用分子（ｓｔｒｏｍａｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ＳＴＩＭ１）和钙释放激活的钙调节分子（ＯＲＡＩｃａｌｃｉｕｍｒｅｌｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅ
ｄｃａｌｃｉｕｍｍｏｄｕｌａｔｏｒ１，ＯＲＡＩ１）。肌浆网／内质网释放钙离子后，引起内质网上ＳＴＩＭ１低度聚合并转移至细胞膜与内质网连接处，细胞膜上的ＯＲＡＩ１通道也移动到同一位置并被ＳＴＩＭ１低聚体活化从而引起Ｃａ２＋内流。Ｐｏｔｉｅｒ等（２００９）发现在血管平滑肌细胞发生去分化时，ＳＴＩＭ１和ＯＲＡＩ１的表达均增加。Ａｕｂａｒｔ等（２００９）研究发现在啮齿动物ＳＴＩＭ１／ＯＲＡＩ１敲除模型中，ＰＤＧＦ引起的血管平滑肌细胞ＳＯＣＥ降低，细胞内转录因子活化Ｔ细胞的核因子（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｏｆａｃｔｉｖａ ｔｅｄＴ ｃｅｌｌｓ，ＮＦＡＴ）向细胞核的转位减少，平滑肌细胞的增殖受到抑制，血管损伤引起的新生内膜形成减少。除ＳＴＩＭ１和ＯＲＡＩ１之外，典型ＴＲＰＣ的成员，如ＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ５和ＴＲＰＣ６也在钙库操纵性钙进入血管平滑肌细胞中发挥作用。
４．拉伸激活钙离子通道：拉伸刺激的血管收缩高度依赖于通过拉伸激活的钙离子通道引起的钙离子内流。机械拉伸可调节大电导钙激活钾通道（ＢＫ
Ｃａ
通道）［６］。ＴＲＰＣ６通道被机械刺激如剪切应力和细胞肿胀激活，促进Ｃａ２＋进入血管平滑肌细胞并使血管收缩。ＭｃＧａｈｏｎ等［７］研究发现拉伸所引起的视网膜血管平滑肌细胞的钙离子内流可被ＴＲ ＰＶ２抑制剂所阻断。
（二）细胞钙离子的释放 平滑肌细胞中释放钙离子的通道主要有细胞膜上的浆膜钙离子ＡＴＰ酶（ｐｌａｓｍａｌｅｍｍａｌＣａ２＋ ＡＴＰａｓｅ，ＰＭＣＡ）和Ｎａ＋ Ｃａ２＋交换体（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｌｃｉｕｍｅｘｃｈａｎｇｅｒ，ＮＣＸ）。
１．浆膜钙离子ＡＴＰ酶（ＰＭＣＡ）：ＰＭＣＡ是一种高亲和力的钙离子泵，将Ｃａ２＋从细胞内转移到细胞外。与肌浆网钙离子ＡＴＰ酶（ｓａｒｃｏ／ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅ ｔｉｃｕｌｕｍＣａ２＋ ＡＴＰａｓｅ，ＳＥＲＣＡ）类似，ＰＭＣＡ是一个ＡＴＰ驱动的泵，可以逆浓度梯度转运钙离子，是维持低水平细胞质钙离子浓度的重要分子。ＰＭＣＡ有四个亚型，其中ＰＭＣＡ１和ＰＭＣＡ４存在于几乎所有细胞中，ＰＭＣＡ２和ＰＭＣＡ３主要表达在神经系统中。全基因组关联研究发现，ＰＭＣＡ１与高血压密切相关。在血管平滑肌细胞中，ＰＭＣＡ１的敲低或敲除实验证明了其在血压和阻力血管调节中的作用。ＰＭ ＣＡ４的表达改变和抑制实验证明它也与血压调节有关。ＰＭＣＡ１和ＰＭＣＡ４调节血管收缩功能的机制一方面是调节细胞内钙离子稳态，另一方面还可以通过抑制一氧化氮合酶的活性和ＮＯ产生，从而影响血管的收缩，因此它们成为开发血压调节药物的重要靶点。除此之外，ＰＭＣＡ１和ＰＭＣＡ４也可以通过影响细胞周期而抑制血管平滑肌细胞的增殖。
２．钠钙交换体（ＮＣＸ）：钠钙交换体是一种可选择性的膜通道，通过该通道，细胞内多余的Ｃａ２＋被排出到细胞外。ＮＣＸ在包括平滑肌细胞在内的许多细胞中起着排出细胞内钙离子的作用。有
研究表明，在人血管平滑肌细胞中活性氧（ＲＯＳ）通过ＴＲ ＰＭ２／ＮＣＸ改变胞内Ｃａ２＋浓度，提示氧化应激诱导的该途径的上调可能参与到高血压相关的血管功能障碍［８］。ＮＣＸ有三种亚型，Ｌｉｕ等［９］研究了存在于大鼠血管平滑肌中的ＮＸＣ１，发现此通道也存在从胞外进入胞内的逆向钙离子转运，这种逆向转运对于血管平滑肌的增殖和新生内膜的形成非常重要。
（三）细胞器中钙离子的摄入与释放 肌浆网、内质网、线粒体等细胞器内具有较高的钙离子浓度，它们对于钙离子的摄入和释放直接影响着细胞内钙离子浓度的动态变化。
１．肌浆网／内质网的钙离子摄入与释放：肌浆网
与细胞质间钙离子转运是通过ＳＥＲＣＡ、１，４，５肌醇三磷酸盐受体（ｉｎｏｓｉｔｏｌ１，４，５ ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＩＰ３Ｒ）和雷诺丁受体（ｒｙａｎｏｄｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲｙＲ）泵实现的，它们在激动剂所引起的血管平滑肌细胞内钙离子动态变化中具有重要作用。在激动剂的作用下，ＩＰ３扩散到胞浆内和ＩＰ３Ｒ结合，随后ＲｙＲ导致细胞内钙离子的增加。肌浆网的功能依赖于ＩＰ３Ｒ／ＲｙＲ介导的钙离子从肌浆网向胞浆的释放以及
ＳＥＲＣＡ介导的钙离子从胞浆向肌浆网的泵回［１０］
。
在颈动脉球囊拉伤实验中发现，血管平滑肌细胞中ＳＥＲＣＡ２ａ的表达减少，并引起收缩表型到分泌表型
的转换［１１］
。有研究发现ｍｉＲ ２０４可通过ＩＰ３
Ｒ１介导的内质网钙释放来调控血管紧张素Ｉ
Ｉ引起的血管收缩［１２］。
２．线粒体的钙离子摄入与释放：线粒体Ｃａ２＋
摄
取在调节能量生产和细胞存活中起着基础作用。线粒体外膜上的电压依赖的阴离子通道（ｖｏｌｔａｇｅｄｅ ｐｅｎｄｅｎｔａｎｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ，ＶＤＡＣ）对离子以及小分子（分子量小于５ｋＤａ）具有高通透性，线粒体内膜上存在呼吸链产生的膜电位驱动的单向转运体（ｍｉｔｏ ｃｈｏｎｄｒｉａｌｃａｌｃｉｕｍｕｎｉｐｏｒｔｅｒ，ＭＣＵ）。在生理条件下，
线粒体通过ＶＤＡＣ和ＭＣＵ摄取Ｃａ２＋
，通过线粒体
钠钙交换体（
ｍＮＣＸ）和氢钙交换体（ｍＨＣＸ）排出Ｃａ２＋
。线粒体的功能障碍会引起血管平滑肌细胞
的增殖和血管重构。有研究发现，位于内质网的
Ｎｏｇｏ Ｂｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＮｇＢＲ）的下调可破坏线粒体关联膜（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｅ，ＭＡＭ），引起线
粒体内Ｃａ２＋
水平的降低和线粒体的损伤，从而促进血管平滑肌细胞的增殖［雄心飞扬
１３］
。（四）钙离子依赖的平滑肌细胞收缩机制 血管平滑肌的收缩由肌球蛋白轻链（ｍｙｏｓｉｎｌｉｇｈｔｃｈａｉｎ２０，ＭＬＣ２０）的磷酸化状态调节，ＭＬＣ２０的磷酸化状态由肌球蛋白轻链
激酶（ｍｙｏｓｉｎｌｉｇｈｔｃｈａｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＬＣＫ）和肌球蛋白轻链磷酸酶（ｍｙｏｓｉｎｌｉｇｈｔｃｈａｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＭＬＣＰ）所调控。钙离子以及钙离子依赖的Ｍ
ＬＣＫ活性在血管平滑肌细胞收缩中起着重要作用。细胞中钙离子浓度以及Ｃａ２＋
／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ复合物的增加会激活ＭＬＣＫ［１４］，并增加肌动蛋白激活的Ｍｇ２＋ＡＴＰ酶（Ｍｇ２＋ ＡＴＰａｓｅ）的活性，从而引起
肌动肌球蛋白连接从而引起收缩。Ｇ蛋白偶联受体（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＧＰＣＲｓ）通过激活ＰＬＣβ和ＰＬＣγ，使磷脂酰肌醇二磷酸分解成ＩＰ３和Ｄ
ＡＧ。ＩＰ３与ＩＰ３受体（ＩＰ３
Ｒ）结合，使内质网释放Ｃａ２＋
到胞浆中，从而引起细胞内钙离子浓度增加。Ｌｉｎ
等［１５］堆焊焊条
研究发现，在血管平滑肌细胞中ＩＰ３Ｒ的缺失
会抑制Ｍ
ＬＣＰ的肌球蛋白结合调节亚单位ＭＹＰＴ１的磷酸化，从而使ＭＬＣＰ的活性增强，进而降低ＭＬＣ２０的磷酸化和细胞收缩能力。
上述的钙离子依赖的平滑肌细胞收缩机制总结于图１
。
图１ 钙离子依赖的平滑肌收缩机制［
４～１５］
二、非钙离子依赖的平滑肌细胞收缩机制
（一）ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ通路 钙离子敏感通路随着钙离子的耗损依然能起到促进平滑肌收缩的作用。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ通路被认为是一种钙离子敏感性通路，在血管平滑肌细胞的收缩、增殖和凋亡等生命活
动中起着重要作用。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ通路可以被一些高血压相关因子激活，像血管紧张素ＩＩ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ，ＡｎｇＩＩ）、瘦素（ｌｅｐｔｉｎ）和机械拉伸等。关于ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ通路影响血管平滑肌细胞收缩的机制，一种解释是ＲｈｏＡ是ＧＴＰａｓｅ结合蛋白，它作用
于ＲＯＣＫ引起ＭＹＰＴ１的磷酸化，降低ＭＬＣＰ的活
性，从而增加ＭＬＣ２０的磷酸化［１６］。另一种解释为，
它的激活引起与肌动蛋白解聚相关的ｃｏｆｉｌｉｎ的磷酸化并抑制它的活性，从而促进应力纤维的形成，表现为细胞内丝状肌动蛋白（
Ｆ ａｃｔｉｎ）含量增加以及球状肌动蛋白单体（Ｇ ａｃｔｉｎ）的减少［３］。Ｔａｎｇ等［１７］
研究
发现，比起ＲＯＣＫ２，ＲＯＣＫ１可通过Ｓｍａｄ通路调节波形蛋白Ｖｉｍｅｎｔｉｎ来更多地参与ＰＤＧＦ ＢＢ诱导的
平滑肌细胞迁移和血管重塑。ｖａｎＥｎｇｅｌａｎｄ等［１８］研
究发现，Ｖｉｍｅｎｔｉｎ可通过Ｎｏｔｃｈ信号通路调节血管平滑肌细胞的表型和血管重塑。
（二）ＰＫＣ通路 ＰＫＣ影响血管平滑肌细胞的收缩有很多种机制。Ｐ
ＫＣ可以通过调节细胞膜上的钙离子钾离子通道的活动，从而调节钙离子进入细胞。ＰＫＣ通过磷酸化抑制ＢＫＣａ以及电压门控Ｋ＋通道。钾离子通道的失活导致细胞膜去极化，去极化能引起电压门控依赖的钙离子通道开放以及内质网释放钙离子。ＰＫＣ还可以磷酸化ＰＫＣ增强的１７ｋＤａ抑制
敢上九天揽月
蛋白（ＰＫＣ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｏｆ１７ｋＤａ，ＣＰＩ １７）和ＭＹＰＴ１，继而抑制ＭＬＣＰ，增加ＭＬＣ磷酸化。α ＰＫＣ可以引起肌动蛋白结合蛋白的磷酸化，如钙调蛋白，从而增加肌动肌球蛋白的连接和平滑肌细胞收缩。
（三）ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ） ｍｉＲＮＡ可以调控血
管平滑肌细胞的表型。ｍｉＲ １４３／１４５簇可促进血管平滑肌细胞中收缩蛋白的表达，包括ＳＭ ＭＨＣ、ＳＭ α ａｃｔｉｎ和ＳＭ２２α
，并且降低ＭＭＰ ２和ＭＭＰ ３的表达［
１９］
。而最新的研究表明，ｍｉＲ １２８ ３ｐ是血管平滑肌细胞表型转换的新调节因子，并通过引起细胞骨架的重排和应力纤维的组装而影响细胞的收缩
功能［
２０］
。（四）其他通路 除上述通路之外，还有其他的通路和蛋白影响血管平滑肌细胞的收缩。Ｍａｎｉ
等［２１］
发现，β肾上腺素能受体（β
ＡＲ） ｃＡＭＰ／ＰＫＡ信号通路可调节血管平滑肌细胞表面的电压门控钾通道７．５（Ｋｖ７．５），该钾离子通道的调控影响膜的去极化状态从而影响由去极化状态引起的细胞收缩。
Ｗａｎｇ等［２２］发现膜蛋白ＥＰＨ激酶Ｂ４（ＥＰＨＢ４）通过
与同样为膜蛋白的配体ＥＦＮＢ之间的双向作用来调节血管平滑肌细胞的收缩，并且平滑肌细胞特异性敲除ＥＰＨＢ４的小鼠中，血管平滑肌细胞收缩力下降并出现了低血压。在分子机制上，ＥＰＨＢ４的缺失引
起Ｃａ２＋／钙调蛋白 依赖的蛋白激酶ＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）活
性的降低，进而引起ＭＬＣＫ活性的下降和ＭＬＣ磷酸化的减少。
上述非钙依赖的平滑肌细胞收缩机制总结在图２
中。
图２ 非钙依赖的平滑肌细胞收缩机制［
１６～２２］
三、展望
血管平滑肌细胞的收缩能力对于保持血管张力起着重要作用，其收缩能力的减弱以及异常的增殖、迁移参与了很多心血管疾病发生发展的病理过程。引起血管平滑肌细胞收缩与分泌表型转化的因素有
很多，血管的损伤、化学、机械刺激等都会引起血管
平滑肌细胞的分化状态的改变［１］
。血管平滑肌细
胞的收缩涉及到很多分子，其中钙离子可以作为触发器，它的浓度变化不仅可以影响收缩状态还会影响钙离子相关的转录因子从而影响血管平滑肌细胞
表型。除了钙离子依赖的收缩机制外（图１），还有多种非钙依赖的平滑肌收缩机制（图２），可见血管平滑肌细胞收缩的调控是一个复杂的过程，值得进一步深入的研究。在这方面的研究将为人们和防治高血压、动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄等疾病提供潜在的靶点。
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雪帆
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１７ ＴａｎｇＬ，ＤａｉＦ，ＬｉｕＹ，ｅｔａｌ．ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｒｅｇｕ ｌａｔｅｓｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｍｏｄｕｌａｔｉｏｎａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｒｅ ｍｏｄｅｌｉｎｇｖｉａｔｈｅＪＮＫｐａｔｈｗａｙａｎｄｖｉｍｅｎｔｉｎｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ．ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓ，２０１８，１３３ ２０１～２１２．
１８ ｖａｎＥｎｇｅｌａｎｄＮＣＡ，ＳｕａｒｅｚＲｏｄｒｉｇｕｅｚＦ，Ｒｉｖｅｒｏ ＭüｌｌｅｒＡ，ｅｔａｌ．ＶｉｍｅｎｔｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｓＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｔｒｅｎｇｔｈａｎｄａｒｔｅ ｒｉａｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓｔｒｅｓｓ．ＳｃｉＲｅｐ，２０１９，９ １２４１５．
１９ ＸｕＪ，ＹａｎＳ，ＴａｎＨ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｍｉＲ １４３／１４５ｃｌｕｓｔｅｒｒｅ ｖｅｒｓｅｓｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆＫＬＦ５ｉｎｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｗｉｔｈｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙｉｎｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌａｎｅｕｒｙｓｍ．Ｇｅｎｅ，２０１８，６７９ ２６６～２７３．
２０ ＦａｒｉｎａＦＭ，ＨａｌｌＩＦ，ＳｅｒｉｏＳ，ｅｔａｌ．ｍｉＲ １２８ ３ｐｗｓａｎｏ ｖｅｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｓｗｉｔｃｈａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０２０，１２６ ｅ１２０～ｅ１３５．
２１ ＭａｎｉＢＫ，ＲｏｂａｋｏｗｓｋｉＣ，ＢｒｕｅｇｇｅｍａｎｎＬＩ，ｅｔａｌ．Ｋｖ７．５ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓｕｂｕｎｉｔｓａｒｅｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｔａｒｇｅｔｓｆｏｒＰＫＡ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅＫｖ７ｃｕｒ ｒｅｎｔｓ．ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６，８９ ３２３～３３４．
２２ ＷａｎｇＹ，ＴｈｏｒｉｎＥ，ＬｕｏＨ，ｅｔａｌ．ＥＰＨＢ４ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓ ｓｉｏｎｉｎｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｉｒｃｏｎｔｒａｃ ｔｉｌｉｔｙａｎｄＥＰＨＢ４ｄｅｌｅｔｉｏｎｌｅａｄｓｔｏｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎｉｎｍｉｃｅ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１５，２９０ １４２３５～１４２４４．
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