词牌名春
⽔凝胶是⼀种⽹状结构的亲⽔性聚合物材料。亲⽔性聚合物链通过交联⽽形成三维固体，⽔则 充当分散介质。⽔凝胶材料具有极⾼的吸⽔性，其材料质地通常很软且不够强壮。但是通过定 向设计，⽔凝胶材料可以变的很有韧性。除此之外，⽔凝胶材料具有极好的⽣物兼容性和离⼦
传送能⼒，从⽽使之有被⼴泛运⽤于仿⽣材料和⼈造组织等医学领域的潜⼒。在这篇⽂章中， 我们通过回顾近期发表在Nature及其⼦刊上的研究成果，总结了⽔凝胶材料最新研究成就和当
前研究⽅向，为正在此研究⽅向或有志从事此研究⽅向的学者们提供参考。
01 具有抗菌和⾎管⽣成特性的可注射⾃我修复⽔凝胶
该功能性⽔凝胶旨在应对糖尿病患者的伤⼝再⽣问题。临床研究表明，糖尿病可导致肌腱，⾻
骼和关节慢性溃烂且⽆法治愈。迄今为⽌，糖尿病引起的患者下肢截肢案例已超过2000万起，于此同时，每年需要截肢的患者数量将翻⼀番。⽽这⼀系列糖尿病并发症的原因在于⾎管形成
受损，尤其是微脉管形成受损，这对于氧⽓输送和伤⼝愈合⾄关重要。缺少⾜够的⽑细⾎管，
患者伤⼝部位会积累⼤量的葡萄糖，从⽽导致组织坏死。因此，在愈合早期，重建⽑细⾎管⽹
络对于防⽌患者伤⼝扩张和溃烂的形成有着⾄关重要的意义。上海交通⼤学医学院附属瑞⾦医
院邓廉夫团队研究设计了⼀种具有抗菌和⾎管⽣成特性的可注射，⾃我修复的协调性⽔凝胶材料。该材料可⽤于糖尿病伤⼝的再⽣。实验团队通过多臂硫醇化聚⼄⼆醇（SH-PEG）与硝酸银的配位交联制备⽔凝胶。由于Ag-S配位键的动态性质和Ag离⼦的杀菌作⽤，所得的配位⽔凝胶材料具有⾃我修复，可注射和抗菌特性。除此之外，实验团队还在⽔凝胶材料中加载了⾎管⽣
成药物去铁胺（DFO），得到了⼀种多功能，易处理，抗菌且具有⾎管⽣成能⼒的⽔凝胶材料。实验结果显⽰，添加药物的功能性⽔凝胶可以通过0.5 mm针头完成注射，具有有效的抗菌能⼒且拥有较好的⽣物相容性。在体外实验中，材料展现出了优秀的灵活性，抗菌能⼒和对外
界物理刺激的阻⽌能⼒；在动物实验中，团队验证了该材料对⾎管再⽣的促进作⽤和抗菌能
⼒。这⼀成果不仅为糖尿病引发的伤⼝愈合问题提供了解决办法，也为其他类型的伤⼝愈合，
尤其是暴露于细菌环境下的伤⼝，提供了解决思路。
图1
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a）⾃愈性含银硫醇配位⽔凝胶合成⽰意图；
b）注⼊⾎管⽣成药物获得可⾃我修复，可注射，抗菌，多功能⽔凝胶；
叠氮钠
c） I型糖尿病⾜溃疡（左）和⽔凝胶后效果（右）；
d）⽔凝胶修复作⽤机制⽰意图。[1]
02 具有强粘性的⽌⾎⽔凝胶
不可控出⾎是重⼤创伤和外科⼿术过程中经常遇到的问题。不可控出⾎是⽬前全球死亡率⾼的⼀个主要原因。其中，修复主动脉破裂和⼼脏穿透伤⼝引起的⼼脏出⾎是外科⼿术的难点。⽬前常⽤的⽌⾎剂对于湿环境和运动组织的粘附⼒较弱，很难控制创伤性动脉和⼼脏伤⼝的出⾎。外科⼿术缝合是当前唯⼀⽤于主动脉破裂和⼼脏伤⼝密封的临床⽅法。然⽽，这在⼤多数医院环和紧急情况下都不可⾏。随着材料科技的发展，科学家们研究出了许多快速伤⼝密封材料，如纤维蛋⽩胶，明胶，氧化纤维素，肽等。然⽽，由于这些材料在湿组织表⾯粘附性差，粘结机制较弱，这些材料并不适⽤于主动脉和⼼脏外伤⽌⾎。⽤于动脉及⼼脏组织处的快速密封性材料需要在连续流动的情况下快速粘合，在湿组织壁和表⾯之间具有强粘合⼒，拥有可以承受⾎压的⾼机械强度以及⽣物相容性。最近，浙江
⼤学医学院⼆附院欧阳宏伟教授和他的团队设计了⼀种仿⽣组织⽔凝胶粘合剂材料。这种材料可以在⼏秒内聚合并粘附。在紫外线光激活后牢固地粘合到湿⽣物组织表⾯。该材料的设计受到⽣物结缔组织的细胞外基质的启发。实验⼩组设计的⽔凝胶⽣物粘合剂由5%的甲基丙烯酸明胶（GelMA），1.25%的
N-（2aminoethyl）？4-（4-（hydroxymethyl）？2-methoxy-5-nitrosophenoxy）butanamide （NB）连接糖胺聚糖透明质酸（HA-NB）和0.1%的聚合引发剂苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂（LAP）。将甲基丙烯酸明胶（GelMA）引⼊⽔凝胶可保持其湿伤⼝密封的能⼒，并⼤幅度加速聚合，避免了未聚合的材料在形成键合凝胶之前被⾎流冲⾛，从⽽⼤⼤提⾼了这种伤⼝密封⽔凝胶的临床实⽤性。实验结果显⽰，由该材料修复的⾎管可以承受⾼达290 mmHg的⾎压，⾼于⼤多数临床情况下的⾎压（收缩压BP 60-160 mmHg）。除此之外，动物实验显⽰，该⽔凝胶可以20s内阻⽌4~5 mm长切⼝伤⼝的猪颈动脉和直径为6 mm的⼼脏穿透孔的猪⼼脏⾼压出⾎且不使⽤缝合线。⽤该⽔凝胶进⾏⽌⾎后的猪成功存活了下来。这种不需要缝合即可实现快速⽌⾎和密封的材料，有望被运⽤于外科⼿术和紧急⽌⾎。
图2 材料成分和结构⽰意图及光诱导合成材料流程⽰意图。
03 具有各向异性响应驱动能⼒的⾃修复⽔凝胶
许多活体⽣物体内，⼤多数组织具有从分⼦⽔平到宏观⽔平的各向异性形态，结构和反应。例如，紧密平⾏排布结构的胶原纤维使肌⾁具有显著的⼀维⽅向上的收缩⼒。由于具有良好的⽣物相容性和⽣物系统的相似性，⽔凝胶被⼴泛⽤作⼈造器官或者组织⼯程的聚合物⽀架。然⽽，⼤多数⽔凝胶通常表现出各向同性结构，从⽽导致在接受外界刺激时发⽣⾮定向形变。受到智能⽣物组织的启发，中国科技⼤学从怀萍教授和她的团队设计了⼀种由⾼度有序的层状⽹络结构组成的，以⾦属钠⽶结构为装配结构的各向异性⽔凝胶材料（材料结构可见于图3）。实验团队提出使⽤⾦纳⽶颗粒的动态硫醇盐（RS-Au）配位作为⽔凝胶的交联连接⽅式。这种⽅式可以实现当材料内部发⽣较⼤形变时，引起的缺⼝区域得以⾃我修复。由于动态RS-Ag相互作⽤的存在，该⽔凝胶材料显⽰出由NIR激光和酸性条件诱导的快速有效的多响应⾃我修复功能。有趣的是，⼀些复杂的驱动⾏为，例如使⽤机械臂抬起和抓取动作，可以通过诱导愈合具有不同结构的⽔凝胶碎⽚来实现（驱动过程可见图4），从⽽实现具有运⽤价值的软体驱动器。实验结果显⽰，该材料在机械，光学，膨胀和消胀⾏为上的各向异性。其平⾏⽅向模量是垂直⽅向模量的3.9倍。该各向异性⽔凝胶材料在未来研究和开发智能机器⼈等⾼级软体驱动器有着巨⼤的潜⼒。
图3 合成SNPP⽔凝胶材料的图像⽰意图。
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a. Ag@BACA 微粒与RS-Ag配位键相连；
b. 当BACA分⼦吸附到微粒上后，S-S键断开，在紫外线光的照射下，BACA分⼦重新排布，并在聚合反应和疏⽔作⽤下于⽔凝胶上⽣成Ag/PAM层；
c. 通过PAM材料链式结构的⽣长和紫外线光的照射作⽤，各向异性的⽔凝胶被准备完成；
d. 所制得材料在收到外界溶剂环境变化时引起的定向形变⾏为。[3]
图4 该⽔凝胶成果在软体驱动器上运⽤原理⽰意图。
实验团队设计的⽔凝胶在受到外界溶剂环境刺激时会向垂直于层状结构的⽅向弯曲（a - d）。实现团队利⽤这⼀特性，将材料碎⽚按照不同结构⽅向整合安装（e和i），使集成结构有定向弯曲形变的能⼒，从⽽实现软体机械臂的抓取⾏为。[3]
04 可⽤于⾻组织⼯程的多孔⽔凝胶
⽬前，尽管科学家们已经探索出了利⽤组织⼯程学⽣产天然材料和合成材料。但是纯化天然材料的复杂性，机械特性和免疫原性严重限制了这类材料的运⽤。这⼀列原因使得引导⼲细胞促进⾻组织再⽣颇具挑战。受到医疗器械领域⽣物材料的发展，科学家们注意到了粘⼟和粘⼟矿物作为新兴⽣物材料⽤于⾻组织再⽣的潜⼒。蒙脱⼟（MMT）是膨润⼟的主要组成部分。近年来，这种特殊粘⼟矿物的⽣物相容性，可⽤性和可⾏性引起了很⼤的关注。⼀些报告指出，可以通过天然⽣物材料（如明胶，胶
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原蛋⽩，蚕丝）中引⼊MMT来制造⽀架，改善细胞⽀架的相互作⽤，增殖和分化。但尽管这些材料具有多孔结构，但其制备⽣产过程（真空，低温）⽆法适⽤于组织⼯程学中。
美国加州洛杉矶⼤学的Min Lee教授和他的团队注意到源⾃天然产物的⽔凝胶材料为解决⾻组织成长提供了⼀种潜在可⾏的解决⽅法。与需要预先在严苛环境下成型的硬质⽀架相⽐，软质⽔凝胶是可注射的，⽽且可以以最⼩的⽅式填充任何不规则形状的缺陷。在研究中，他们通过引⼊具有插层化学作⽤的⼆维纳⽶粘⼟颗粒，成功地纳⽶⼯程化了互连的微孔⽹络化可光交联的壳聚糖在原位形成⽔凝胶。纳⽶硅酸盐的存在增加了杨⽒模量并阻⽌了所得⽔凝胶的降解速率。实验结果证明增强的⽔凝胶促进了增殖作⽤，并诱导体外封装的间充质⼲细胞的分化。在⼩⿏活体实验中，实验⼩队⽤临界⼤⼩的⼩⿏颅盖缺损模型探究了纳⽶⼯程⽔凝胶在体内的作⽤。实验结果证实，壳聚糖-蒙脱⽯⽔凝胶能够附着天然细胞并促进颅盖愈合。这⼀实验成果证明了该材料在组织⼯程学领域的运⽤潜⼒。
jiang core图5 内部连接的微孔状结构SEM图像。图像对应不同⽐重MMT材料下的微观结构图。[4]
人才资源管理05 可适⽤于⼤脑表⾯的⽔凝胶有机硬膜下电极
神经⽣理学检测已⼴泛⽤于诊断和神经系统疾病，例如癫痫和慢性疼痛。在需要⼿术切除癫痫或脑肿瘤的神经外科⼿术之前和期间，通过监视或映射脑功能来识别病理性病变⾮常重要。⽪层脑电图（ECoG）或颅内脑电图（iEEG）是⼀种通过硬膜下电极进⾏的神经⽣理学检测。硬脑膜下电极位于
⼤脑⽪层表⾯，因此在空间分辨率和信号质量上优于头⽪脑电图（EEG）。此时，⾼信噪⽐和低伪影在监视或映射⼤脑功能中尤为重要。因此，硬膜下电极⽐头⽪电极在⼿术前的监测中更有⽤，也更有望最⼤程度保护脑功能。尽管ECoG优于EEG，但是由于ECoG-fMRI中使⽤的⾦属电极会感应射频，因此到⽬前为⽌，它尚未被⼴泛运⽤于临床领域。另外，MRI引起的颅内⾦属电极的感应加热是帕⾦森病长期深层脑刺激（DBS）的缺点。除了加热问题以外，电极与⽪质之间的接触也是⼀个具有挑战性的问题。⽪质与由⾦属制成的常规ECoG电极之间的松动接触会导致信号不准确和潜在的误诊。虽然已经有团队研究出基于塑料薄膜的超薄电极⽤于改进接触问题，但是塑料薄膜存在操作难度⼤和⽆法渗透体液进⽽导致阻碍了组织液循环的缺点。最近，⽇本东北⼤学的Matsuhiko nishizawa教授和他的团队开发了⼀种有机ECoG电极材料。该电极由⽔凝胶基质和带图案的可拉伸碳纤维材料组成（CF）。与⾦属电极相⽐，该材料具有较低的磁化率和电阻率，因此它降低了MRI期间产⽣图像伪影和发热的风险。通过PEDOT进⾏了改进后，材料在⼯作频率上具有了更好的阻抗特性。该团队设计开发的⽔凝胶为基础的新材料具有⼏⼤优势：与活组织拥有相似的机械性能，易于操作，对⼤脑表⾯的粘附性更好以及对体液具有渗透性。PEDOT-CF/hydrogel硬膜下电极能够以⾼空间分辨率监控ECoG，为获取清晰的MRI图像和准确的信号提供了⼀种解决⽅案。
图6 有机⽔凝胶硬膜下电极设计⽰意图及其优点。 [5]
参考⽂献
中国功夫全球盛典Chen, H., Cheng, R., Zhao, X., Zhang, Y., Tam, A., & Yan, Y. et al. （2019）。 An injectable self-healing coordinative hydrogel with antibacterial and angiogenic properties for diabetic skin wound repair. NPG Asia Materials, 11（1）。 doi: 10.1038/s41427-018-0103-9
Hong, Y., Zhou, F., Hua, Y., Zhang, X., Ni, C., & Pan, D. et al. （2019）。 A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds. Nature Communications, 10（1）。 doi: 10.1038/s41467-019-10004-7
Qin, H., Zhang, T., Li, N., Cong, H., & Yu, S. （2019）。Anisotropic and self-healing hydrogels with multi-responsive actuating capability. Nature Communications, 10（1）。 doi: 10.1038/s41467-019-10243-8
Cui, Z., Kim, S., Baljon, J., Wu, B., Aghaloo, T., & Lee, M. （2019）。Microporous methacrylated glycol chitosan-montmorillonite nanocomposite hydrogel for bone tissue engineering. Nature Communications, 10（1）。 doi: 10.1038/s41467-019-11511-3
Oribe, S., Yoshida, S., Kusama, S., Osawa, S., Nakagawa, A., & Iwasaki, M. et al. （2019）。Hydrogel-Based Organic Subdural Electrode with High Conformability to Brain Surface. Scientific Reports, 9（1）。 doi: 10.1038/s41598-019-49772-z
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