重磅长文收藏千禧年诺奖得主PaulGreengard与神经信号传递 pki ca
前两期（第一期：生产贵族紫的染料工厂里，诞生了精神分裂症的解药；第二期：帕金森：大脑深处，一颗核桃大小的谜团），我们介绍了上世纪50年代，化学染料工业的发展意外地带来了三个新的抗精神疾病药物，以Arvid Carlsson为代表的神经科学家对它们的研究发现抗精神疾病药物都作用于大脑多巴胺系统，并最终发现多巴胺是种新的神经递质；到了60年代，Oleh Hornykiewicz等人对帕金森症相关的研究发现，在病人纹状体脑区里多巴胺消失了，而通过其前代谢物左旋多巴（levodopa，L-DOPA）来补充多巴胺则可帕金森症，说明多巴胺是种重要的神经递质；再后来70-80年代，Mahlon DeLong等人对猴子大脑活体记录的研究，发现纹状体的功能在于它投射的两条通路，一条直接通路促进运动（Go），一条间接通路抑制运动（NoGo）；最终在90年代，基于Go/NoGo模型、由意外发展而来的新的帕金森症动物模型和人体手术，发现通过深脑刺激来抑制通路中的一个核团也能帕金森症。 这便是帕金森症最主要的两个方法：左旋多巴和深脑刺激的由来。那么最后的关键问题是70-80年代的另一个研究突破：多巴胺在纹状体中释放，是怎样调控运动的？或者说，它是怎么调控纹状体直接和间接通路细胞活性的呢？ 20世纪初，科学界发生了两件大事。一是爱因斯坦在他的“奇迹年”1905年，发表了四篇文章，讨论了光电效应、布朗运动、侠义相对论和著名的质能方程（E=mc2）。另一件是次年1906年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了对神经细胞形态的研究，该研究在神经科学领域的重要性不亚于爱因斯坦“奇迹年”在物理学上的重要性。
19世纪上半叶，显微镜的发明让我们认识到所有动植物组织都由细胞组成。但神经系统是否也是如此仍存在争议。19世纪下半叶，西班牙神经解剖学家卡哈尔（Santiago Ramóny Cajal）用高尔基染法，细致地观察和描绘了发育中及成熟的神经系统的各个部分，认为神经系统也是由独立的神经细胞组成，只不过神经细胞除了拥有细胞体（soma）外还有轴突（axon“手”）和树突（dendrites“脚”）从细胞体延伸出来。神经细胞之间主要是通过“手脚”相连进行交流，神经细胞的树突“脚”接受信号，而轴突“手”则输出信号。1891年，德国解剖学家Wilhelm Gottfried von Waldeyer-Harz结合卡哈尔及其他人的研究，正式提出“神经元学说”1（“neuron doctrine”，神经元即神经细胞，Waldeyer-Harz还命名了染体chromosome）。ldo
然而当时的主流学说则认为，神经系统是由连续的神经网络构成的，而非一个个单独的神经细胞组成的。讽刺的是，神经网状理论（reticular theory）最坚决的捍卫者便是发明高尔基染法的高尔基（Camillo Golgi）。高尔基和卡哈尔共享了1906年的诺贝尔生理学或医学奖，但他俩谁也看不上谁，这可能是史上最尴尬的一届颁奖典礼。黄铜矿
图1. 1906年诺贝尔生理学或医学奖的两位得主。左：高尔基；右：卡哈尔。（图片来源自诺奖截图）
著名神经科学家查尔斯·谢灵顿爵士（Sir Charles Scott Sherrington）在研究神经系统之前曾对传染病和疫苗感兴趣，并和好友结伴去西班牙和意大利做短期游学。大概是在这次游学中，谢灵顿接触了卡哈尔的研究（至于谢灵顿是否有和卡哈尔见面在他不同弟子和朋友的回忆录中有冲突）。后来1894年谢灵顿请他的导师Sir Michael Foster邀请卡哈尔来剑桥做报告。卡哈尔在访问剑桥期间就住在谢灵顿家，两人对神经科学有过深入的交流。根据卡哈尔的学说，神经细胞“手脚”相连之处必定有一个功能间隙。1897年，Foster在出版经典生理学教材Textbook of Physiology时叫谢灵顿写神经系统的章节，为方便描述这一功能间隙，谢灵顿首次将神经细胞相连之处正式命名为“突触”（synapse）2-3。
1904年谢灵顿受邀去耶鲁大学（Yale）做了十场讲座，两年后，在卡哈尔获诺奖的那一年，谢灵顿将讲座内容整理出书扬州杀人案盛女为爱作战The Integrative Action of the Nervous System。谢灵顿在前人的基础上系统地研究了神经反射，比如大家都熟悉的敲一下膝盖小腿会抖一下的膝跳反射。神经信号在神经细胞间通过突触传输，有兴奋的，有抑制的，最后通过肌肉输出（
运动神经细胞与肌肉纤维连接不叫突触，叫神经肌肉接头neuromuscular junction，NMJ），这便是反射。这个过程中信号在整个反射弧中进行单极传递。谢灵顿除了自己的研究外，更重要的可能是综合前人的研究，提出这套整合（integrative）的反射弧理论。
如果将卡哈尔的学说理解为“解剖神经元学说”，研究神经细胞的形态特征——通过“手脚”相连，那么谢灵顿的学说可以理解为“生理神经元学说”，研究神经细胞的功能特征——通过放电引起反射。谢灵顿的学说推动了后世对单个神经细胞生理功能的研究，举两个例子：1967年和1981年的诺奖颁给了研究视网膜和视觉皮层细胞如何编码特定的视觉信息，主要贡献者包括下文提到的Hartline（1967年诺奖）、Kuffler（没有获诺奖）、Hubel和Wiesel（1981年诺奖）等人；2014年的诺奖搬给了研究“位置细胞”（place cell）和“网格细胞”（grid cell）如何编码特定的空间位置信息。
谢灵顿的好友阿德里安男爵一世（Lord Edgar Douglas Adrian）大概是最早做单神经纤维记录的人，他发现神经纤维和肌肉纤维一样，以“全或无”形式放电（其导师Keith Lucas研究肌肉收缩的“全或无”规律），即刺激达到一定阈值后才会引起神经放电或肌肉收缩，增强刺激并不能让放电或收缩更强，阈值以下的刺激则不能引起放电或收缩。谢灵顿和阿德里安因对神经细胞功能的研究共享了1932年的诺贝尔生理学或医学奖。
ttl图2. 1932年诺贝尔生理学或医学奖的两位得主。左：查尔斯爵士；右：阿德里安男爵一世。（图片来源自诺奖截图）
阿德里安的弟子Sir Alan Hodgkin在游学美国期间学习了以乌贼巨大的神经纤维（即轴突“手”）为模型，研究神经细胞放电的方法（乌贼大轴突模型的建立使神经科学家实现细胞内记录，之前的研究都是细胞外记录）。而后Hodgkin和他的弟子Sir Andrew Huxley一起将电极插入到乌贼大轴突里记录电流电压变化，将记录的数据来推算数学公式，最终提出了经典的Hodgkin-Huxley模型，分五篇长文于1952年发表在经典的生理学期刊The Journal of Physiology上4-8。
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