综述
综述
1 前⾔
是⼀种由弧菌所引起的急性腹泻疾病，病发⾼峰期在夏季，能在数⼩时内造成腹泻脱⽔甚⾄死亡。其可由进⾷不洁的海鲜⾷品引起，通常是由⾎清型O1的弧菌所致，但在1992年曾经有由O139的新⾎清型造成的流⾏。弧菌存在于⽔中，最常见的感染原因是⾷⽤被病⼈粪便污染过的⽔。弧菌能产⽣毒素，造成分泌性腹泻，即使不再进⾷也会不断腹泻，洗⽶⽔状的粪便是的特征。不仅是《国际卫⽣条例》及《中华⼈民共和国国境卫⽣检疫法》规定的必须实施国境卫⽣检疫的传染病，也是《中华⼈民共和国传染病防治法》规定的必须实施强制管理的。本综述结合各⽂献资料，在前⼈的研究基础上，对的流⾏情况、病原物、致病机理、传播途径、传染源、症状、诊断、、预防控制措施等进⾏概述，以促进对的全⾯了解，提⾼对的防患意识。 2流⾏情况[1]
⾃1817年起，共有过7次世界范围⼤流⾏。1961年开始的第7次世界⼤流⾏，波及五⼤洲的100多个国家和地区，⾄今已历时40多年仍未得到有效控制，中国虽未发⽣⼤流⾏，但散在的发病地理
区域⽇益扩⼤。发病来势迅猛，不及时抢救病死率极⾼，传播速度快，波及⾯⼴，持续时间长，并可引起超越国界、洲界的⼤流⾏，所产⽣的影响不仅危害⼈民的⽣命和健康，也涉及国家的政治，经济，⽂化等国际正常交往，造成多⽅的社会影响。
图1 疫区分布图
Fig.1 Paysconcernés par la cholera
2.1世界流⾏情况
第⼀次爆发（1816年–1826年）⾸先被控制在印度次⼤陆，在孟加拉⼤规模爆发。到1820年，传播遍及印度。在被消灭前，它甚⾄传播到了中国和⾥海。
第⼆次爆发（1829年–1851年）在1832年年蔓延⾄欧洲、伦敦，同年⼜蔓延⾄安⼤略、加拿⼤和纽约，在1834年⼜发展到北美的太平洋海岸。
第三次爆发（1852年–1860年）主要影响了俄罗斯，造成了超过百万⼈的死亡。并且造成柴可夫斯基和他母亲的死亡。
第四次爆发（1863年–1875年）传播到了⼤部分欧洲及⾮洲区域。
第五次爆发 (1866年)在北美爆发。
第六次爆发 (1892年) 污染德国汉堡⾃来⽔，以致8606⼈死亡[1]
第七次爆发（1899年–1923年）由于公共卫⽣的进步，只对欧洲造成很⼩的影响。但俄罗斯被再次严重影响。
第⼋次爆发被称作El Tor after the strain，发⽣于 1961年发⽣在印尼，1963年传染到孟加拉，1964年传染到印度，并于1966年传播到苏联。
津巴布韦于2008年8⽉份起爆发，并在全国蔓延。[2]据⽆国界医⽣估计，疫情可能最快要到2009年3⽉⾬季过后才会受到控制。
海地共和国于2010年10⽉中旬发⽣⼤流⾏，到11⽉26⽇⽌全国已有6万多⼈感染，1600多⼈死亡[4]。到12⽉26⽇统计已有15万⼈感染，3333⼈死亡[5]。截⾄2012年1⽉，已造成7000⼈死亡，52万⼈感染，平均每天新增200名患者。
2.2中国流⾏情况
在第⼀次全球⼤流⾏中，⾸次⾃国外传⼊我国，从那时起直⾄1948年为⽌的近130年中，在我国⼤⼩流⾏不下百次，其中⽐较严重且有记载者也在60次以上。新中国成⽴后，我国加强了国境卫⽣检疫和传染病管理，⼤⼒开展众性爱国卫⽣运动，使古典型迅速在中国⼤地上消失。但随着第七次世界⼤流⾏的开始，埃尔托（El Tor Cholera）⼜于1961年7⽉出现在⼴东西部沿海的阳江、阳春等地，从此揭开了新中国埃尔托（我国称之为“2号病”）流⾏的序幕，⾄⽬前为⽌已有两次较⼤的流⾏：第⼀次是1961～1964年，波及9个省、市、⾃治区；第⼆次是1978～1989年，波及21个省、市、⾃治区。已成为危害⼈民健康、影响⽣活⽣产的严重公共卫⽣问题。
3 病原物[2]
的病原物为弧菌(Vibrio cholerae)，是⼀种⾰兰⽒阴性菌，属弧菌科，菌体短⼩呈逗点状，有单鞭⽑、菌⽑，部分有荚膜。共分为155个⾎清，其中O1和O139可引起。即古典⽣物型（Classical biotype）和埃尔托⽣物型（EL-Tor bio-type）。这两种型别除个别⽣物学性状稍有不同外，
形态和免疫学性基本相同，在临床病理及流⾏病学特征上没有本质的差别。⾃1817年以来，全球共发⽣了七次世界性⼤流⾏，前六次病原是古典型弧菌，第七次病原是埃尔托型。
形态与培养特性
新从病⼈分离出古典型弧菌和ELTor弧菌⽐较典型，两者均为⾰兰⽒阴性菌，菌体弯曲呈弧状或逗点状，菌体⼀端有单根鞭⽑和菌⽑，⽆荚膜与芽胞。经⼈⼯培养后，易失去弧形⽽呈杆状。取病⼈⽶泔⽔样粪便作活菌悬滴观察，可见细菌运动极为活泼，呈流星穿梭运动。营养要求不⾼，在PH8.8～9.0的碱性蛋⽩胨⽔或平板中⽣长良好。因其他细菌在这⼀PH不易⽣长，故碱性蛋⽩胨⽔可作为选择性增殖弧菌的培养基。在碱性平板上菌落直径为2mm，圆形，光滑，透明。
图2 电⼦显微镜下弧菌图3 弧菌
Fig.2 Fig.3
弧菌能还原硝酸盐为亚硝酸盐，靛基质反应阳性，当培养在含硝酸盐及⾊氨酸的培养基中，产⽣靛基质与亚硝酸盐，在浓硫酸存在时，⽣成红⾊，称为红反应，但其他⾮致病性弧菌亦有此反应，故不能凭此鉴定弧菌。EL Tor型弧菌与古典型弧菌⽣化反应有所不同。前者Vp阳性⽽后者为阴性。前者能产⽣强烈的溶⾎素，溶解⽺红细胞，在⾎平板上⽣长的菌落周围出现明显的透明溶⾎环，古典型弧菌则不溶解⽺红细胞。个别EL Tor型弧菌株亦不溶⾎。
抗原性
根据弧菌O抗原不同，分成Ⅵ个⾎清，第Ⅰ包括弧菌的两个⽣物型。第ⅠA、B、C三种抗原成
份可将弧菌分为三个⾎清型：含AC者为原型（⼜称稻叶型），含AB 者为异型（⼜称⼩川型），A、B、C均有者称中间型（彦岛型）。
抵抗⼒
弧菌古典⽣物型对外环境抵抗⼒较弱，ELTor⽣物型对外环境抵抗⼒较强，在河⽔、井⽔、海⽔中可存活1～3周，在鲜鱼，贝壳类⾷物上存活1～2周。
弧菌对热，⼲燥，⽇光，化学消毒剂和酸均很敏感，耐低温，耐碱。湿热55℃，15分钟，100℃，1～2分钟，⽔中加
0.5ppm氯15分钟可被杀死。0.1%⾼锰酸钾浸泡蔬菜、⽔果可达到消毒⽬的。在正常胃酸中仅⽣存4分钟。因此，在和预防⽤药上应加以注意
4致病机理[3]
弧菌产⽣致病性的是内毒素及外毒素，前者是蛋⽩质，后者是类脂多糖。正常胃酸可杀死弧菌，当胃酸暂时低下时或⼊侵病毒菌数量增多时，未被胃酸杀死的弧菌进⼊⼩肠，
纳达尔资料在碱性肠液内迅速繁殖，并产⽣⼤量强烈的外毒素—毒素（cholera toxin, CT）。这种毒素具有A
DP-核糖转移酶活性，进⼊细胞催化胞内的NAD+的ADP核糖基共价结合亚基上后，会使这种亚基不能将⾃⾝结合的GTP⽔解为GDP，从⽽使这种亚基处于持续活化状态，不断激活腺苷酸环化酶，致使⼩肠上⽪细胞中的cAMP⽔平增⾼，导致细胞⼤量钠离⼦和⽔持续外流。毒素（CT）对⼩肠黏膜的作⽤引起肠液的⼤量分泌，其分泌量很⼤，超过肠管再吸收的能⼒，在临床上出现剧烈泻吐，严重脱⽔，致使⾎浆容量明显减少，体内盐分缺乏，⾎液浓缩，出现周围循环衰竭。由于剧烈泻吐，电解质丢失、缺钾缺钠、肌⾁痉挛、酸中毒等甚⾄发⽣休克及急性肾功衰竭。
尽管毒素(CT)是弧菌致腹泻的主要致病因⼦，但弧菌在其致病过程中还依赖于其它⼀些毒⼒因⼦的协同作⽤：
4.1凝⾎素和外膜蛋⽩
弧菌粘附到肠粘膜是其致病的前提条件，有研究表明,⽢露糖-岩藻糖耐受性细胞凝⾎素(mannose-fucose-resistant cell-associated hemagglutinin,MFRHA)在弧菌粘附的过程中可能起作⽤。⼩⿏实验研究发现,MFRHA基因变异菌株对⼩⿏的毒⼒明显减弱。弧菌569B株染⾊体上⼀个613kb的BamHI⽚段含有编码MFRHA的基因，序列分析结果表明，这个区域内包含10个开放性阅读框(openreadingframe,ORF)，其中的2个被命名为mrhA和mrhB，分别编码7-kDa和27-kDa的蛋⽩质，均与⽢露糖耐受性⾎凝素(mannose-resistant cell-associated hemagglutinin,MRHA)活动有关。
多数El Tor⽣物型弧菌产⽢露糖敏感性⾎凝素(mannose-sensitive hemagglutinin,MSHA)。MSHA是⼀种有弹性的菌⽑，动物模型研究表明,MSHA在弧菌致病过程中起作⽤。有学者已经克隆出编码MSHA结构亚单位的基因(mshA)并进⾏了测序,mshA 基因编码⼀个18,094-Da前菌⽑蛋⽩，成熟菌⽑蛋⽩分⼦量为17 436Da。但最近的研究发现，去除mshA基因弧菌对⼩⿏的毒⼒并没有明显减弱，菌⽑亚单位诱导产⽣的抗体也没有明显的保护作⽤。有研究显⽰，弧菌的纯化外膜蛋⽩(outer membraneprotein,OMP)的抗体可以抑制其在⼩⿏肠粘膜上的粘附。有⼀种分⼦量为77kDa的OMP，定名为IrgA，其表达受铁浓度的调节，被认为是弧菌对⼩⿏有毒⼒的重要因素，但也有相反的报告。
4.2 毒素协同菌⽑、辅助定居因⼦与弧菌毒⼒岛
定居在⼩肠粘膜是弧菌感染的⼀个关键环节，这⼀过程被认为是由菌⽑介导的〔9〕，由于这种菌⽑和CT毒素受ToxR调节系统的共同调控，称其为毒素协同菌⽑(toxin co -regulated pilus,TCP)。致病性弧菌还能表达⼀种辅助定居因⼦(accessory colonization factor,ACF)。ToxR调节系统还包括ToxT蛋⽩，编码ToxT和TCP的基因与ToxR 所调节的其它基因位于染⾊体的同⼀区域。尽管TCP的主要亚单位由tcpA基因编码调控，但其装配和功能的发挥还需要染⾊体上其它基因的参与，所有这些基因构成了tcp基因簇。tcp基因簇位于tagD基因的下游,⽬前⾄少已经发现了15个ORF。tcpH和tcpI基因都属ToxR 调节的基因，能影响TcpA的合成。灭活tcpH能减少菌⽑蛋⽩的合成,⽽灭活tcpI则可增加Tcp
A的合成，在弧菌的致病过程中对TCP的表达起细微调节作⽤。最近,Hase等发现TcpP和TcpH与ToxR和ToxS有同源性，并且在转录活化ToxT启动⼦的过程中起协同作⽤。紧接在tcp基因簇的下游就是编码辅助定居因⼦ACF的acf基因簇，进⼀步分析表明，在tcp-acf基因簇的上游有aldA、tagA、tagD等基因，下游有⼀个整合酶基因(int)、⼀个22 bp 的att结合位点。这个包括tcp-acf基因簇、整合酶和转位酶基因，两侧为att序列40kb 的区域，构成了⼀个弧菌毒⼒岛(Vibrio cholerae pathogenicity is-land,VPI)。有研
究发现，长度为9-kb的tagA-tagD区与引起流⾏和⼤流⾏的菌株有关,⽽在环境中分离出的⾮毒⼒菌株则缺失这段序列。
4.3 毒素和CTX基因元件
弧菌流⾏株产⽣毒素，是弧菌最主要的致病因⼦。CT毒素由⼀个或⼏个拷贝ctxAB基因编码，其A、B两个亚单位由2个独⽴且⼜相互交叉的ORF来调控。弧菌还能产⽣⼀种Zot(zonulaoccludens toxin)毒素，影响细胞间的紧密连接结构或键桥，增加⼩肠粘膜的通透性。Zot基因包含⼀个113kb的ORF，位于ctxA基因的上游且与ctxA基因紧密相临，编码⼀个4418kDa的多肽。第3种毒素被称为辅助肠毒素(accessory cholera toxin,Ace)，在肠畔结扎实验中可以诱导液体分泌。
大功率半导体激光器
编码Ace、Zot和CT毒素的ace、zot和ctxAB基因及调控核⼼编码菌⽑(core-encoded pilin,CEP)的基因(cep)和⼀个未知功能的ORF(orfU)均在415kb的/核⼼区域0内，两侧的是⼀个或多个拷贝的重复序列(repeated sequence,RS)。进⼀步研究发现，重复序列之间存在⼀定的差异，是2个不同的序列，分别定名为RS1和RS2。RS1长217-kb，含有与CTX5复制和整合相关的基因，但不含有CTX5的ctxAB或其它核⼼区基因。在致病性菌株中，都存在2个或多个CTX5的串联,CTX5与RS1串联，这种结构统称CTX基因元件。从⾃然界中分离到的⾮致病的菌株，缺失与ctxAB及核⼼区内的其它基因的同源序列，但包含⼀个18 bp 的attRS1序列。致病性菌株CTX基因元件的RS序列编码⼀个位点特异性的重组系统，该系统允许CTX以⾮recA依赖性的⽅式整合到18 bp的attRS1位点。进⼀步研究证明,CTX 基因元件相当于CTX5溶源性丝状噬菌体的基因,⽽且CTX元件中的基因，特别是zot基因，对噬菌体的形态发⽣起重要作⽤。在CTX基因元件的上、下游分别发现了毒素相关隐形质粒(toxin -linked cryptic,TLC)和RTX(repeat in toxin)基因簇。
体育的社会功能5症状[4]
5.1泻吐期
泻吐期多以突然腹泻开始，继⽽呕吐。⼀般⽆明显腹痛，⽆⾥急后重感。每⽇⼤便数次甚⾄难以计数，量多，每天2000～4000ml，严重者8000ml以上，初为黄⽔样，不久转为⽶泔⽔⽔样便，少数患
者有⾎性⽔样便或柏油样便，腹泻后出现喷射性和边疆性呕吐，初为胃内容物，继⽽⽔样，⽶泔样。呕吐多不伴有恶⼼，喷射样，其内容物与⼤便性状相似。约15%的患者腹泻时不伴有呕吐。由于严重泻吐引起体液与电解质的⼤量丢失，出现循环衰竭，表现为⾎压下降，脉搏微弱，⾎红蛋⽩及⾎浆⽐重显著增⾼，尿量减少甚⾄⽆尿。机体内有机酸及氮素产物排泄受障碍，患者往往出现酸中毒及尿毒症的初期症状。⾎液中钠钾等电解质⼤量丢失，患者出现全⾝性电解质紊乱。缺钠可引起肌⾁痉挛，特别以腓肠肌和腹直肌为最常见。缺钾可引起低钾综合征，如全⾝肌⾁张⼒减退、肌腱反射消失、⿎肠、⼼动过速、⼼律不齐等。由于碳酸氢根离⼦的⼤量丢失，可出现代谢性酸中毒，严重者神志不清，⾎压下降。
5.2脱⽔虚脱期
脱⽔虚脱期患者的外观表现⾮常明显，严重者眼窝深陷，声⾳嘶哑，⽪肤⼲燥皱缩，弹性消失，腹下陷呈⾈状，唇⾆⼲燥，⼝渴欲饮，四肢冰凉，体温常降⾄正常以下，肌⾁痉挛或抽搐。患者⽣命垂危，但若能及时妥善地抢救，仍可转危为安，逐步恢复正常。
5.3.恢复期
少数患者（以⼉童多见）此时可出现发热性反应，体温升⾼⾄38～39℃，⼀般持续1～3天后⾃⾏消退，故此期⼜称为反应期。病程平均3～7天。
6传染源[5]
6.1病⼈
分为重型、中型、轻型，急性病⼈排泄物中含有⼤量病菌。重、中型病⼈由于频繁的腹泄和呕吐极易污染周围环境，⽆疑是重要的传染源，但轻型病⼈由于及时就诊的少，临床上极易误诊和漏诊，常不被发现。这些病⼈可带菌活动，⼴为传播，作为传染源的流⾏病学意义更⼤。
6.2带菌者
指⽆临床表现⽽粪便中排出弧菌的⼈，包括潜伏期菌、恢复期菌（病后带菌）健康带菌和漫性带菌。
(1)潜伏期带菌：指病⼈在出现症状之前于潜伏期内⼤便有排菌者；
(2)恢复期带菌和慢性带菌：指病⼈在临床症状消失后3个⽉内带菌，为恢复期带菌；病后排菌超过3个⽉者称为慢性带菌。恢复期带菌⼀般不超过1周，持续4周以上者很少，慢性带菌时可持续数⽉⾄数年，国外报导最长达10年，这种带菌通常是胆囊或胆道带菌；
(3)健康带菌者：指始终没有临床症状，⽽粪便中排出弧菌者。⼀般不超过1周，少数可达2周，带
菌的频率和传染源接触程度有关。据调查，有病⼈的家庭密切接触者中，5-20%的⼈受感染，邻居接触者为0.3-0.4%，⼀般社会接触仅占0.02-1.3%，这些感染者当中有60-80%始终⽆症状。
6.3⽔⽣⽣物
海洋甲壳类⽣物表⾯可粘附El Tor弧菌，后者分泌甲壳酶，分解甲壳作为营养⽽长期存活。当⼈们进⾷被病菌污染的海产品后可形成感染，在⼈体尚未形成免疫的时候即可发病。实验观察，El Tor弧菌为⼈⼯饲养的泥鳅、鳝鱼吞⾷后，可在后者体内⽣长繁殖，然后排⼊⽔中；因此泥鳅、鳝鱼可成为弧菌的保存宿主，散播病原菌，⼈再⾷⽤此类⽔产即可造成发病。
7传播途径[6]
7.1.⽔传播
⽔在传播时起主要作⽤。在卫⽣条件差的地⽅，江河、河渠、池塘、湖⽔、井⽔和港湾海⽔等极易受到污染。我国农村夏秋季⼈们有喝⽣⽔、⽤⽣⽔漱⼝、洗刷⾷具、浸泡蔬菜、⽔产品等的习惯，这些增加了经⽔传播的机会。
经⽔传播呈现暴发性流⾏，病⼈多沿污染的⽔源分布，在⽔体含菌浓度较低或细菌毒⼒较弱、⼈免疫⼒较⾼的地区，也可继续出现散发病例。
7.2⾷物传播
可以通过⾷物传播。⾷物传播的作⽤仅次于⽔，但在已有安全饮⽤⽔的地区，轻型和临床型病⼈，污染⾷物⽽引起传播的作⽤可能更为突出。
低通滤波器7.3⽣活接触传播
与病⼈或带菌者直接接触或接触了被埃尔托弧菌污染的物品也可发⽣。
接触传播多在⼈员密集、卫⽣条件差的情况下发⽣，常在⼩范围内引起感染。如出现⼀户多例现象。但本型传播与⾷物型、⽔型传播不易截然分开。不应只因多发疫源地的出现即断定为⽇常接触传播。
7.4.媒介昆⾍传播
本病流⾏时苍蝇可以带菌。有⼈曾从染有的疫船以及从疫区中捕获的苍蝇⾝上检出El Tor弧菌。
8易感⼈
⼈普遍易感，胃酸缺乏者尤其易感。痊愈者可获⼀定免疫⼒。
9诊断[7]
9.1确诊标准
①凡有腹泻呕吐等症状，⼤便培养弧菌阳性者。沈阳医学院学报
②流⾏期在疫区有典型症状⽽⼤便培养阴性⽆其他原因可查者。如有条件可做双份⾎清凝集素试验，滴度4倍或4倍以上可诊断。
③疫源检索中发现粪便培养阳性前5天内有腹泻症状者，可诊断为轻型
9.2疑似标准
①凡有典型泻吐症状的⾮疫区道发病例，在病原学检查未确诊前。
②流⾏期，曾接触患者，有腹泻症状⽽⽆其他原因可查者。
9.3其他波士顿矩阵法
⾎清学检查适⽤于病后追溯诊断，⽆助于早期确诊。诊断须鉴别下述腹泻病：
①痢疾；
②由沙门⽒菌、葡萄球菌、变形杆菌等引起的细菌性⾷物中毒；
③副溶⾎弧菌引起的腹泻；
④产肠毒素⼤肠菌ETEC）性腹泻；
⑤病毒性（特别是轮状病毒性）胃肠炎；
⑥寄⽣⾍性腹泻；
⑦某些毒物（如有机磷农药、三氧化⼆砷等）引起的腹泻。
轻型不典型的病例诊断鉴别较难。⼀般仅有轻度腹泻，不伴有呕吐，⾎压、脉搏正常，神志清楚，病程短，于三两天内⾃⾏痊愈。暴发型或⼲性，⽐较少见，起病后未见吐泻或脱⽔，⽽却迅速转⼊休克状态和严重的中毒性循环衰竭，病死率极⾼。
10[8]
10.1⼀般与护理
①按消化道传染病严密隔离。隔离⾄症状消失6天后，粪便弧菌连续3次阴性为⽌，⽅可解除隔离，病⼈⽤物及排泄物需严格消毒，病区⼯作⼈员须严格遵守消毒隔离制度，以防交叉感染。
②休息。重型患者绝对卧床休息⾄症状好转。
③饮⾷。剧烈泻吐暂停饮⾷，待呕吐停⽌腹泻缓解可给流质饮⾷，在患者可耐受的情况下缓慢增加饮⾷。
④⽔份的补充为的基础，轻型患者可⼝服补液，重型患者需静脉补液，待症状好转后改为⼝服补液。
⑤标本采集。患者⼊院后⽴即采集呕吐物的粪便标本，送常规检查及细菌培养，注意标本采集后要⽴即送检。
⑥密切观察病情变化。每4⼩时测⽣命体征1次，准确纪录出⼊量，注明⼤⼩便次数、量和性状。
10.2输液的与护理
输液原则：早期，迅速，适量，先盐后糖，先快后慢，纠酸补钙，见尿补钾。
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