０１０年第２卷第４期甲型血友病的遗传咨询与产前诊断 张燕 综述 王谢桐 审校
（山东大学附属省立医院妇产科，山东济南 ２５００２１
）
通讯作者：王谢桐．Ｅ ｍａｉｌ：ｗｘｔ６５＠ｖｉｐ
．１６３．ｃｏｍ基金项目：山东省科技厅科研基金（２００４ＧＧ３２０２０２５）；山东省计生委科技项目（２０１０ ３
） 甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒⅧ，ＦⅧ）的遗传性缺陷或缺乏，以致凝血活酶生成障碍的一种常见Ｘ连锁隐性遗传性疾病，约占先天性出血性疾病的８５％，是目前已经明确的单基因遗传性疾病。男性患病率约为１／５０００，约６０％患者有遗传病家族史。目前本病尚无根治性措施，只能由凝血因子Ⅷ制品或新鲜全血预防和替代，但输注血制品极有可能传播传染病；而且随着使 用ＦⅧ制品的时间延长，约２．４％～５０％的患者会
产生抗ＦⅧ的同种抗体［１，２］
，大大降低了ＦⅧ的促凝
血活性，使ＦⅧ的替代效果减低甚至无效，为家庭和
社会带来沉重的负担。所以血友病携带者的检测及
早期诊断是有效控制致病基因传递，防止患儿出生，
降低发病率的主要措施。血友病的产前诊断对于血友病家系的遗传咨询，减轻血友病家庭的经济和心理负担，具有重要的应用价值和社会效益。１ 甲型血友病的遗传咨询
甲型血友病是一种常见的Ｘ连锁隐性遗传性
疾病，该病主要是女性传递，男性发病，多见隔代遗传：①甲型血友病男性患者与正常女性结婚，其儿子１００％正常，其女儿１００％为携带者，无甲型血友病患者出现；②正常男性与甲型血友病女性携带者结婚，其儿子５０％正常，５０％为患者；其女儿５０％正常，５０％为携带者；③甲型血
友病男性患者与甲型血友病女性携带者结婚，其儿子５０％正常，５０％发病；其女儿５０％为携带者，５０％发病；④正常男性与甲型血友病女性患者结婚，其儿子１００％为患者，
其女儿１００％为携带者。
在甲型血友病的诊断中判断女性携带者很重要，一般判断女性携带者的方法有３种：①肯定携带者：甲型血友病患者的女儿；生育２个或更多甲型血友病患者的母亲；生育１个甲型血友病患者的母亲，其家系中常有１个以上的甲型血友病患者。②可能携带者：某女性的母系成员中有甲型血友病患者，而她自己所生的儿子中无甲型血友病患者，或未
生儿子；血友病患者的姊妹和她们所生的女儿；血友病甲患者的姨母和她们的女儿；１个儿子有血友病，而没有其他家庭成员患有血友病的女性。③甲型血友病患者中，有近４０％为散发病例，其母系中无他人患甲型血友病，但可检测家系的基因情况，以发
现携带者。
以前，血友病携带者是通过系谱分析和ＦⅧ活
性（ＦⅧ：Ｃ）／血管性血友病因子抗原（ｖＷＦ：Ａｇ）
的测定诊断的［３
］，然而，仅能诊断出５５％～６０％的携
带者。ＦⅧ基因是１个比较庞大的基因，其突变的异质性非常丰富，突变类型众多，相互异质，且不存在种族和体的特异性，甚至每１个甲型血友病家庭都有可能携带１种新的突变类型，使得该疾病的直接基因诊断难度较大。２ 甲型血友病的产前诊断２．１ 甲型血友病的基因突变位点 包场中学目前世界血友病网站、血友病Ａ数据库ＨＡＭＳＴｅＲＳ已报道的突变有１９００多种，包括倒位、点突变、插入和缺失，而重型甲型血友病中２２内含子倒
位约占４０％～５０％［４］，
其次为小片段缺失／插入（１０．２％）和无义突变（９．３％），而大片段缺失（３％）、剪接位点有关的突变（２．６％）
则较少见。最近８
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Ｂａｇ
ｎａｌｌ［５］报道，ＦⅧ基因内含子一断裂引起的倒位，占重型甲型血友病的５％。中型和轻型血友病中，８６％为错义突变，此外还有５．８％患者未到任何
突变位点［６］周菊英
。多数这些突变的发病机制尚不完全清
楚。极少数患者即不存在内含子１或２２倒位，也没有点突变或插入和缺失，甚至对整个Ｆ８基因外显子和与其相邻的内含子序列测序后仍不到基因突变位点，只能解释为相应基因产物活性的缺失或减少，推测Ｆ８基因的不表达或表达不均衡及ｍＲＮＡ
的快速降解是导致此类患者发病的病因［
７ ８］
。２．２ 甲型血友病的产前诊断取材方法
２．１．１ 脐带穿刺术（ｃｏｒｄｏｃｅｎｔｅｓｉｓ） 妊娠中晚期（２０～３５周）Ｂ超引导下经腹抽取胎儿脐静脉血，
成功率高，也较安全［９，１０］
，使用此方法较多，优点是可
以直接检测ＦⅧ活性，不需要较高的实验室技术，２０
世纪国外有报道用此法进行产前诊断，抽取胎儿血后提取ＤＮＡ做基因诊断。 ２．２．２ 羊膜腔穿刺术（ａｍｎｉｏｃｅｎｔｅｓｉｓ） 抽取羊水最佳时间是妊娠１６～２３周。此时羊水量多、
胎儿浮动，穿刺容易，不易伤及胎儿。可以直接从羊水中胎
儿的脱落细胞内提取ＤＮＡ作基因诊断。国内已有医院开始使用此类方法对血友病进行产前诊断［１
１］。
国外已有较多应用。
２．２．３ 绒毛吸取术（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃｖｉｌｌｉａｓｐｉｒａｔｉｏｎｓａｍｐｌｉｎｇ
） 妊娠９～１１周在Ｂ超监视下经宫颈取绒毛组织，绒毛枝与蜕膜严格分离后直接抽取ＤＮＡ进行基因分析［１２，１３］。此方法的优点是若诊断为患
者即可在孕早期终止妊娠，但流产风险稍高。
２．２．４ 利用流式细胞术、梯度分离法、免疫磁珠分离技术等方法从孕妇外周血中分离胎儿细胞，这是１项非创伤性产前诊断技术，
目前已成为研究热点［
１４，１５］
。孕妇外周血中的胎儿细胞至少有３种，即滋养叶细胞、有核红细胞和淋巴细胞，数量虽然不多，但已有用单克隆抗体或以滋养叶细胞表面特异性抗原的抗体作为标记等来识别胎儿细胞。目前这项技术正成为国内外研究的热点，尚无临床应用。
美国国务卿职责
２．２．５ 植入前诊断（ｐｒｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｄｉａｇ
ｎｏｓｉｓ）［１６，１７
］胚泡植入前，利用微操作技术和ＤＮＡ扩增技术进行检测。目前已有用ＰＣＲ技术作甲型血友病的产
前诊断，虽然仅有个别成功先例，而且操作难度大，还不能用于临床，但前景是可观的。
２．３ 脐带血ＦⅧ活性检测应用于甲型血友病产前诊断
胎儿期肝脏可以生成凝血因子，妊娠１９周的胎
儿血中已可测到ＦⅧ抗原。林琳华等［１８，１９
］对２６４例
１９～３６周胎龄的脐带血进行了凝血因子活性测定，结果显示妊娠中晚期正常胎儿的ＦⅧ活性为４５％～８
０％，高于甲型血友病的诊断标准，提示了中晚期妊娠胎儿的脐带血ＦⅧ活性测定可以作为甲型血友
病高危胎儿产前筛查的可行性指标。由于ＦⅧ活性随着胎龄的增长而升高，个别ＦⅧ活性低于３０％的胎儿可能只是凝血因子合成器官发育不健全而已，
容易被误诊，但其误诊率低于５％［１９
］，显示出明显的优越性。另Ｐａｎｉｇ
ｒａｈｉ等［９］在１８～２３周间应用脐带穿刺术抽取脐带血，用于血友病和地中海贫血的产前诊断，结果表明脐带血检验结果和分娩后复查结果没有偏差。１５年来本院一直采用妊娠２０～３５周的胎儿脐带血检测ＦⅧ：Ｃ和ｖＷＦ：Ａｇ，筛查血友病患儿，结果和分娩后复查结果一致，生后至今随访结果无偏差。故认为妊娠２０周以后的胎儿脐带血可以用于血友病的产前诊断。北京朝阳医院赵耘
等［２０
］报道在他们医院曾有１例胎儿血ＦⅧ：Ｃ为
２％，
但基因诊断为正常胎儿并随访１年ＦⅧ水平正常，但有无检测的误差尚不清楚。到目前为止尚未有明确的甲型血友病胎儿血ＦⅧ：Ｃ的诊断标准，还需要大样本的试验来证实。
２．４ 基因检测用于甲型血友病产前诊断
甲型血友病的产前基因诊断分为直接诊断和间接诊断。直接检测法直接揭示遗传缺陷，在无法获得甲型血友病先证者ＤＮＡ样本及某些连锁分析未能提供诊断信息时也能完成诊断，提高了诊断的可靠性。以往检测内含子２２倒位通常采用Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹杂交技术，但此技术操作步骤繁多，流程长，出结果慢，难度大，且要操作放射性同位素标记的探针等，而ＬＤ ＰＣＲ技术则能简便快速地检测出ＦⅧ基因内含子２２倒位，
并能检出携带者，进行产前诊断［２１］。Ｂａｇ
ｎａｌｌ等［５］建立了检测内含子１倒位的双管多重ＰＣＲ的方法。对于较大的缺失、插入（＞５
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），以及影响限制性内切酶识别位点的突变，一般用Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹杂交方法检测。对于单个碱基置换、小缺失或插入，则需对ＦⅧ基因的所有编码区、侧翼内含子序列及５′端和３′端ＵＴＲ进行全面分析，设计３７对引物扩增所有外显子及其侧翼内含子序列。随着ＰＣＲ的广泛应用，单链构象多态性分析、异源双链分析、变形梯度凝胶电泳、化学错配切割、构象敏感凝胶电泳等结合ＤＮＡ测序已被广泛用于ＦⅧ基因突变的筛查。常用直接诊断方法有：２．４．１ 长距离ＰＣＲ 目前国内外均有学者报道应用ＬＤ ＰＣＲ技术对内含子２２进行诊断并取得满意的结果，成为扩增内含子２２倒位的首选方法。
长距离ＰＣＲ（ＬＤ ＰＣＲ）引物设计及检测ＦⅧ基因倒位的原理：２２内含子含有两个巢式基因（ＦⅧＡ和ＦⅧＢ），ＦⅧＡ在ＦⅧ基因上游约４００ｋｂ及５００ｋｂ有２个同源拷贝（Ａ２和Ａ３），由于ＦⅧＡ１与ＦⅧＡ２、ＦⅧＡ３的高度同源序列长达９．５ｋｂ，倒位可发生在该９．５ｋｂ范围内的任何位置，无法确定，因此必须把引物设计在９．５ｋｂ序列以外的非同源序列
区。引物Ｐ、Ｑ是只特异于ＩＶＳ ２２（２２内含子倒位）
中ＦⅧＡ１的两侧各约１．２ｋｂ处的序列。引物Ａ、Ｂ则是特异于ＦⅧＡ２、ＦⅧＡ３的两侧各约１００～
２００ｂｐ处的序列。当同时使用４个引物，即Ｐ、Ｑ、Ａ、Ｂ进行ＬＤ ＰＣＲ时，如果模板基因组ＤＮＡ没有
ＦⅧ基因倒位，
那么将引物ＰＱ及野生型ＦⅧ基因得到１２ｋｂ的扩增带，从ＦⅧＡ２、ＦⅧＡ３及引物ＡＢ得
到１０ｋｂ的扩增带。如果模板基因组ＤＮＡ是这种
基因倒位的重型甲型血友病患者的ＤＮＡ，从引物Ｐ和Ｂ将会得到１１Ｋｂ扩增带，引物Ａ与Ｑ也将发挥作用而产生同样长度即１１ｋｂ的扩增带；同时，由于该基因倒位只改变了ＦⅧＡ２及ＦⅧＡ３中１个基因的结构，而另１个仍然保持野生型，因此Ａ、Ｂ引物对仍能从这一野生型ＦⅧＡ模板扩增出１０ｋｂ的产物，但无法得到１２ｋｂ产物。如果模板ＤＮＡ是来自１位女性携带者，则其ＬＤＰＣＲ产物中将有１１ｋｂ，１２ｋｂ及１０ｋｂ条带。这３种扩增产物能够用０．６％琼脂糖凝胶电泳很好地分开。也有学者用Ｐ、Ｑ、Ｂ及Ｐ、Ｑ、Ａ３个引物的系统进行了一些研究，取得了满意的结果。
２．４．２ 直接测序法（ｄｉｒｅｃｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＤＳ） 通过ＤＮＡ自动测序仪对ＦⅧ基因直接进行测序，出突变的确切位置，可提供最为准确的信息。目前，测序模板主要来源于
ＰＣＲ产物，将双链ＰＣＲ产物转化为单链测序模板。ＤＳ是最直接、最准确的基因诊断方法，但是，由于是对整段基因进行测序，工作量大、时间长、限制了其在甲型血友病产前诊断上的广泛
tuodu应用［２２
］。
２．４．３ 变性梯度凝胶电泳（ｄｅｎａｔｕｒｉｎｇｇｒａｄｉｅｎｔｇｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，ＤＧＧＥ） ＤＧＧＥ是１种根据ＤＮＡ解链特性分离鉴定ＤＮＡ片段的技术，利用野生型和突变型ＤＮＡ在变性梯度凝胶电泳过程中迁移率不同来检测基因突变。ＰＣＲ／ＤＧＧＥ法很适合于大基因点突变的筛选，将ＰＣＲ产生的双链ＤＮＡ在含浓度递增的变性剂（尿素和甲酰胺）的凝胶上电泳。随着ＤＮＡ的迁移，具有序列依赖性的低解链温度区的双链渐渐打开，这部分的解链导致迁移率下降。发生突变的片段形成的异二聚体在较低的变性温度下就发生变性，从而与正常条带分离，实验证明仅有
１个碱基的替换即可用此法检测出来，
检出泳动部位后行ＤＮＡ测序。与ＳＳＣＰ相比，ＤＧＧＥ较可靠、精确，无同位素污染，且检测的ＤＮＡ长度增加。
２．４．４ 单链构象多态性（ｓｉｎｇｌｅｓｔｒａｎｄｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＳＣＰ） 近年常用ＰＣＲ 单链构象多态性分析法（ＰＣＲ ＳＳＣＰ）。ＰＣＲ产物变性后得到２条互补的单链，若其中任１条存在基因突变，其构象即改变，在非变性聚丙烯酰胺凝胶（ＰＡＧＥ）中电泳的迁移率亦改变，借此到突变位点。异源双链分析法（ｈｅｔｅｒｏｄｕｐｌｅｘａｎａｌｙｓｉｓ，ＨＡ）同ＳＳＣＰ方法相似，此法对于小片段ＤＮＡ（小于３００ｂｐ）的敏感性同ＳＳＣＰ。ＳＳＣＰ的优点是简便易行，亦较敏感，只要基因突变影响了单链构象，小至单个碱基的改变即可被检出。但其敏感性随ＤＮＡ长度增加而降低，受检片段最适长度约为３００ｂｐ，不超过３５０ｂｐ。２．４．５ 构象敏感凝胶电泳（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅｇｅｌｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，ＣＳＧＥ） 原理是用多重ＰＣＲ方法分别扩增ＦⅧ的各外显子及其侧翼和５′、３′区，然后与正常的ＰＣＲ产物混和，发生突变的ＤＮＡ片段形成异二聚体，在轻度变性的凝胶上电泳。插入、缺
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失和单碱基改变都会引起二聚体构象的改变，从而阻滞或促进异二聚体的电泳速度，与正常对照相比其电泳条带发生改变。插入或缺失的片段越大，其条带与正常条带分开的距离越大。
２．４．６ 变性高效液相谱（ｄｅｎａｔｕｒｉｎｇｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｔｈｙ，ｄＨＰＬＣ）是１种新的高效的突变检测技术，对ＦⅧ基因内突变的检测率达９６％。利用高效液相谱原理，通过１个ＤＮＡＳｅｐ分离柱进行核苷酸片段的分离和分析。该法快速高效，易于自动化。正如ＳＳＣＰ、ＤＧＧＥ一样，ｄＨＰＬＣ不能确定突变的具体位置，但被检片断的长度可达１５００ｂｐ以上。
２．４．７ 化学错配裂解法（ｃｈｅｍｉｃａｌｍｉｓｍａｔｃｈｃｌｅａｖａｇｅ，ＣＭＣ）其原理是将同位素标记的野生型ＤＮＡ分子和突变型的ＤＮＡ（或ＲＮＡ）片段混合变性，复性时可形成ＤＮＡ ＤＮＡ或ＤＮＡ ＲＮＡ异源双链，然后对突变部位的错配碱基进行化学修饰，氮杂环已烷在修饰位点可裂解标记的ＤＮＡ片段，
通过变性聚丙烯酰胺凝胶电泳及放射自显影即可确定有
无突变。
应用直接基因诊断方法虽然可检测出大多数甲型血友病患者的基因突变，但一部分病例需要应用
基因内外多态位点进行连锁分析［２３］
，通过间接基因
诊断寻突变位点。间接诊断可适用的情况包括：①曾做过多态性位点的连锁分析，
但未能到突变位点的家系；②不能确定或不到基因的致病突变；③基因大部分缺失导致突变的家系。对于散发的血友病Ａ家系，连锁分析仅能在女性成员的多态性位点不同于先证者时，可以对女性成员排除其为
携带者的诊断。常用的间接诊断方法：
①限制性片段长度多态性法（
ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｆｒａｇｍｅｎｔｌｅｎｇｔｈｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＲＦＬＰ）
利用致病基因内外的限制性片段长度多态性（ＲＦＬＰ）作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的遗传情况，进行ＤＮＡ多态性分析
的遗传学诊断方法［２４］。ＲＦＬＰ通过与疾病基因的
连锁关系而直接分析，不需要分析基因产物，大大拓宽了基因定位范围。但是，ＲＦＬＰ应用也有其局限性：首先必须具有先证者的标本；其次母亲要求是该
多态位点的杂合子；最后必须联合多个ＲＦＬＰ才可诊断。ＦⅧ基因内共有四个基因内多态性位点：ＢｃｌⅠ／内含子１
８、ＨｉｎｄⅢ／内含子１９、ＸｂａⅠ／内含子２２和ＢｇｌⅠ／内含子２５，和两个基因外的多态性变异：ＴａｑⅠ／位点ＤＸＳ５２（Ｓｔ１４ＤＮＡ检验）和ＢｇｌⅡ／位点ＤＸＳ１５（ＤＸ１３ＤＮＡ检验）。其中最有信息的多态性位点为ＦⅧ基因ＢｃｌⅠ和Ｘｂａｌ、ＴａｑⅠ／Ｓｔ１４。随着ＰＣＲ技术的日趋完善，现已使用ＰＣＲ结合酶解进行限制性内切酶片段长度态性分析（ＰＣＲ ＲＦＬＰ）取代了ＲＦＬＰ，
成为临床的对非倒位轻、中型甲型血友病的产前诊断的经典方法之一［
陆德明２５，２６
］。ＰＣＲ从方法上解决了ＲＦＬＰ的困难，但理论上仍无法提高ＲＦＬＰ多态位点的杂合性。
②可变数目的串联重复序列（
ｖａｒｉａｂｌｅｎｕｍｂｅｒｏｆｔａｎｄｅｍｒｅｐｅａｔ，ＶＮＴＲ）又称小卫星ＤＮＡ，是人类基因组中种类多、分布广又具有高度多态性的小片段重复序列，其长度多为６０～７０ｂｐ，是人类基因组中常见的１种多态标记，其应用十分广泛，已报道２种ＶＮＴＲ：ｉｎｔ１３和ｓｔｌ４ １（ＤＸＳ５２）。其中Ｓｔ１４
位点内含ＶＮＴＲ多态序列，与ＦⅧ基因紧密连锁，因此以此为遗传标记可进行甲型血友病的基因诊
断。ＤＸＳ５２（ＳＴ１４
）位点［２７
］是１个具有多个等位基因的可变数目串联重复顺序（ｖａｒｉａｂｌｅｎｕｍｂｅｒｔａｎｄｅｍｒｅｐ
ｅａｔ，ＶＮＴＲ）位点，女性的杂合频率高，而且ＰＣＲ扩增后可直接进行琼脂糖电泳，简便快速，但在进行结果分析和遗传咨询分析时不能忽视
Ｓｔ１４位点ＶＮＴＲ与ＦⅧ基因存在的重组率。
对于不存在内含子２２倒位的家系进行携带者或产前诊断，利用基因多态性进行遗传连锁分析则成为重要手段。二核苷酸重复序列属于微卫星的１种，作为第２代遗传标记，广泛地运用于遗传性疾病
的基因诊断和个体识别［２８，２９］
。
间接诊断存在的问题主要有：①缺乏家族史时，由于产生新的突变及嵌合体现象的存在，间接诊断可能是不正确的；②家系中的先证者去世，不能提供有效依据的信息，连锁分析往往不能进行；③当关键的家系女性成员如先证者母亲在选择的多态性位点上表现为纯合子时，不能为连锁分析提供有效信息，给连锁分析带来困难；④选择的多态性位点
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０１０年第２卷第４期可能与基因发生重组，会造成误诊。
血友病携带者诊断的目的是区别携带者及正常女性，使后者可以正常婚育及对携带者的胎儿进行基因检测，以避免患儿出生。由于导致甲型血友病的ＦⅧ基因突变主要为内含子２２倒位和异质性极强的点突变，因此，对于ＨＡ可疑携带者作基因诊断及产前诊断的方案，是比较合理的：先用ＬＤ ＰＣＲ、多重ＰＣＲ的方法检测是否有倒位突变，这使近３０％的患者得到直接诊断，对于对非倒位的重型甲型血友病患者和轻、中型甲型血友病的家系可用连锁分析方法，最后对仍未能诊断的病例采取基因测序的方法，以便发现新突变。对于无家族史的或无先证者的，排除倒位后直接进行基因测序以求寻突变位点。产前诊断的取材技术应根据孕妇的孕龄，家属的要求，接受程度及经济基础等情况来选择，做到因人而异，因孕周而异。
目前，本院主要是通过对妊娠２０～３５周血友病
高危且怀有男性胎儿的孕妇进行产前诊断。于妊娠
２０～３５周，
在Ｂ超引导下行胎儿脐静脉血穿刺术，血液离心后血浆测ＦⅧ：Ｃ，
根据血浆ＦⅧ：Ｃ结果判断胎儿是否为血友病高危儿。血细胞用于基因诊
断，来验证血浆ＦⅧ：Ｃ检测结果的准确性，虽然实验室基因诊断已较为成熟，但由于各种因素，本院尚未正式进行血友病的临床基因诊断工作。
行产前诊断后的孕妇，根据产前诊断的不同结果
给予不同的意见。ＦⅧ：Ｃ过低，及基因诊断结果异常的胎儿给予引产；ＦⅧ：
Ｃ达到正常成人范围的，及基因诊断结果正常的胎儿继续妊娠。对于携带者，待其妊娠１９周时先行Ｂ超检查，如为女性胎儿则继续妊娠，出生后行携带者诊断或妊娠后产前诊断，如为男性胎儿则进行胎儿血ＦⅧ：Ｃ检测和基因诊断。
由于ＦⅧ基因分子量较大，
目前仅了解其部分的基因序列，基因诊断仍会漏诊部分患儿。血友病是１个终生疾病，现在尚无治愈方法，替代又给血友病患者带来严重的并发症，给家庭和社会带来了沉重的经济和心理负担。因此认为有必要对血友病高危人的孕妇进行积极的遗传筛查和产前诊断，以减少血友病患儿的出生并减轻血友病家庭的经济和心理负担。
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