Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路与小儿恶性实体肿瘤研究进展朱海涛综述肖现民审校 胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤等，是严重危害儿童
健康的重要疾病之一。目前研究表明，细胞的存活、
凋亡、分化或信号传导异常可能导致恶性肿瘤发生
发展，其中以细胞信号传导异常尤为重要。已发现
多条信号通路（如Ｐ１３Ｋ，Ａｋｔ、ＭＡＰＫ通路，Ｒａｓ途径
等）与肿瘤关系密切，Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号传导通路由于
在恶性肿瘤的发生、发展、侵袭、转移及耐药等多方
面的重要作用，且通路特异性抑制剂有良好的抗肿
瘤效果而备受关注。近年来，已对Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通
路与Ａ，ＪＬ恶性实体肿瘤的关系进行了相关研究，这
些研究深化了对小儿恶性实体肿瘤发病机制的认
识，并为临床分子靶向奠定基础。
一、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号传导通路
Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路属于酪氨酸激酶受体介导
的信号传导系统。它在众多的细胞信号传导通路中
处于枢轴位置，对于信号传导通路之间的“交叉对
话”起到了桥梁纽带作用，在细胞增殖、凋亡等基本
功能的调控中发挥着核心作用…。Ｐ１３Ｋ，Ａｋｔ信号通
路是目前基础与临床研究的热点。翁仲
Ｉ．Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路组成：Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ通路上
阿尔福斯
游的磷脂酰肌醇３一激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ一
３－ｋｉｎａｓｅｓ。Ｐ１３Ｋ）和下游的蛋白质丝氨酸苏氨酸激
酶（ｐｒｏｔｅｉｎ—ｓｅｒｉｎｅ—ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｋｉｎａｓｅ，Ａｋｔ）是其主要组
成结构。Ｐ１３Ｋ为胞内磷脂酰肌醇激酶家族成员，能
够特异性磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上第３位
羟基基团。根据其结构和作用底物不同，Ｐ１３Ｋ分为
Ｉ、Ⅱ、Ⅲ三个亚型，Ｉ型Ｐ１３Ｋ根据其偶联受体的
不同可再分为ＩＡ、ＩＢ两型，前者与酪氨酸激酶生长
因子受体（ＲＴＫｓ）相偶联，后者则与Ｇ蛋白偶联受体
（ＧＰＣＲｓ）相结合１２１。ＩＩ型Ｐ１３Ｋ结构中仅含有一个
ｐ１１０样催化亚基，Ⅲ型Ｐ１３Ｋ主要存在于酵母中，由
Ｖｐｓ３４蛋白组成１３１。Ａｋｔ是Ｐ１３Ｋ调控的主要靶蛋白
之一，又称为蛋白激酶Ｂ（ＰＫＢ），共有Ａｋｔｌ、Ａｋｔ２及
作者单位：复旦大学附属儿科医院外科（上海。２０００３２）。
通讯作者：肖现民，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｍｘｉａｏ＠ｓｈｍｕ。ｅｄｕ－ｃｎ
・５７・・综述・
Ａｋｔ３三个亚型。Ａｋｔ主要结构为氨基端的ＰＨ结构
域、中间的激酶区和羧基端的尾部三部分。一方面，
它通过ＰＨ结构域与活化的Ｐ１３Ｋ激活产物相结合，
和谐世界自身发生磷酸化而被激活；另一方面，活化后的Ａｋｔ
进一步引起下游因子（ｍＴＯＲ、ＧＳＫ３、Ｂａｘ等）的变化，
参与细胞生长、分化、分裂及迁移旧。Ａｋｔ处于整个信
号通路的中心位置，它的磷酸化水平反映Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ
信号通路的活性。
２．Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ通路信号传导：Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ通路信号
的传导始于各种激活因子与Ｐ１３Ｋ偶联的受体结
合，活化受体。激活因子主要为胰岛素、胰岛素样生
长因子一ｌ（ＩＧＦ—１）、脑源性神经营养因子（ＢＤＮｌＯ、神
经生长因子（ＮＧｎ、表皮生长因子（ＥＧｒ）等。激素如雌
激素、甲状腺素及维生素等则通过其核受体与Ｐ１３Ｋ
ｐ８５亚基之间的相互作用而激活Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路
网。此外，神经调节蛋白一ｌ（ＮＲＧ一１）、成纤维细胞生长
因子一２ｆｆＧＦ一２）、促红细胞生成素（ＥＰＯ）等也通过与
各自相应受体结合而激活Ｐ１３Ｋ通路嘲。激活的Ｐ１３Ｋ
具有脂质激酶作用，磷酸化磷酸肌醇形成３，４，５一三
磷酸磷脂酰肌醇（ＰＩＰ３）、３一磷酸磷脂酰肌醇
（ＰＩ一３一Ｐ）、３，４一二磷酸磷脂酰肌醇（ＰＩ一３，４一Ｐ２）等。
这些磷酸化产物再与丝氨酸／苏氨酸激酶
（Ａｋｔ／ＰＤＫｌ）ＰＨ区相结合悯。结合后的Ａｋｔ由胞浆移
至质膜内侧，同时，Ａｋｔ构象亦发生了改变，Ｔｈｒ３０８
和Ｓｅｒ４７３位点分别由磷脂腺肌醇依赖的蛋白激酶
ｌ（ＰＤＫｌ），ＤＮＡ依赖性蛋白激酶（ＤＮＡ—ＰＫ）等不同
物质催化发生磷酸化［７－ｏｌ。磷酸化Ａｋｔ水平的提高，进
一步调节其下游因子如细胞周期蛋白ｃｙｃｌｉｎＤｌ，细
胞周期抑制剂ｐ２１Ｃｉｐｌ、ｐ２７Ｋｉｐｌ等，凋亡相关蛋白
ＢＡＤ、ｃａｓｐａｓｅ－９、ｂｃｌ一２家族等，ｍＴＯＲ，叉头转录因
子家族，ＩＫＢ激酶（ＩＫＫ），葡萄糖合成激酶一３
（ＧＳＫ３）等的活性，导致细胞增殖加速、凋亡抑制，蛋
白质合成增加及代谢加速等生物效应［３１。
３．Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路的负性调控：Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信
号通路活性随着ＰＩＰ３降解而减弱，ＰＩＰ３降解受两
种不同亚型磷酸酶的调控，它们分别由肌醇５’磷酸
酶基因（ＳｉｎＰ）和ＰＴＥＮ基因编码。前者使ＰＩＰ３第５万方数据
・５８・
位脱磷酸化还原为ＰＩ一３，４一Ｐ２，ＰＴＥＮ基因是发现的第１个具有磷酸酶活性的抑癌基因，最终引起细胞增殖代谢减缓，凋亡增加，蛋白质合成减少等效应｛ｌｑ。
二、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号传导通路与肿瘤
细胞信号传导是各类信号通过细胞膜和细胞内信使分子引起下游基因表达改变，调控细胞正常生理活动的过程。一旦信号通路中关键基凶突变或分子活性异常，就会引起细胞信号传导异常，细胞生长、分化及代谢紊乱，导致肿瘤发生和发展。
基因突变常常是肿瘤发生的重要原因之一，Ｐ１３Ｋ，Ａｋｔ信号通路相关基因突变也常见于各种肿瘤中。在乳腺癌，前列腺癌，脑胶质细胞瘤，卵巢癌等恶性肿瘤中均发现Ｐ１３Ｋ，Ａｋｔ信号通路负性调控子ＰＴＥＮ基因的失活【ｌｌ】。Ｐ１３Ｋ催化亚单位ＰＩＫ３ＣＡ基因扩增在各类实体肿瘤如卵巢癌，结肠癌等的发生率超过３０％１１２１。此外，Ａｋｔ基因异常扩增与Ｐ１３Ｋ调控亚基ｐ８５基因突变亦可引起信号通路活性异常，这些基因突变对肿瘤的发生有重要促进作用。
肿瘤往往由于细胞增殖和凋亡调控失衡而得以快速生长，活性异常的Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路通过调节细胞存活和凋亡，促进肿瘤生长。一方面，活化的Ａｋｔ阻断了葡萄糖合成酶３１３（ＧＳＫ一３１３）抑制ＣｙｃｌｉｎＤｌ表达和ｍｙｃ基因扩增的作用，导致细胞快速增殖；同时，激活的Ａｋｔ又可抑制ＦＯＸＯ家族蛋白活性，使细胞周期抑制剂如ｐ２７Ｋｉｐｌ、ｐ１３０Ｒｂ２等表达下调，ＣｙｃｌｉｎＤｌ表达增加，加速细胞周期１１２１。另一方面，磷酸化Ａｋｔ作用于ＦＯＸＯ家族蛋白导致前凋亡蛋白Ｂｉｍ和ＦａｓＬ表达量下降而减少凋亡发生；同时磷酸化其下游蛋白Ｂ
ａｄ及ＹＡＰ，抑制ｐ５３相关转录因子ｐ７３活性并使前凋亡蛋白Ｂａｘ表达量减少而抑制凋亡；还通过磷酸化激活ＩＫＫ和Ｍｄｍ２癌蛋白，调节ＮＦ—ＫＢ与ｐ５３活性而影响细胞存活［１２Ｉ。此外，激活的Ｐ１３Ｋ，Ａｋｔ信号通路通过促进肿瘤血管形成、增强细胞粘附能力、改变细胞骨架等作用参与乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌等肿瘤的侵袭和转移１１３．１４１。
多药耐药（ｍｕｈｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是严重影响肿瘤临床化疗效果的重要因素之一。目前对于多药耐药机制尚不明确，一般认为可能与多药耐药基因（ＭＤＲｌｌ、多药耐药相关蛋白（ＭＲＰ）及一些癌基因的表达和活性异常等有关。近年来，在对前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的研究中发现，肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性亦与Ｐ１３Ｋ通路活性密切相关【Ｉ习。
三、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号传导通路与小儿恶ｌ生实体肿瘤
儿童疾病谱发生了重大的变化。感染、结核等
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疾病的发病率明显下降，恶性肿瘤成为儿童除创伤以外又一大死因，常见的小儿恶性实体肿瘤包括神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤等，它们具有遗传倾向性，早期诊断率低，晚期效果差，易复发，死亡率高。其相关机制未明，信号通路的研究为探明其机制和发现新的方法提供了新思路。
１．Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路与小儿恶性肿瘤的发生：与成人肿瘤一样，在小儿恶性实体肿瘤中同样存在Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路相关基因突变。Ｍｏｒｉｔａｋｅ等１１５Ｉ利用单链构象多态性（ＳＳＣＰ）分析方法发现神经母细胞
瘤细胞系中存在ＰＴＥＮ基因的突变，Ｄａｍ等№对６９例人神经母细胞瘤中的ＰＩＫ３ＣＡ基因进行测序，发现２例ＰＩＫ３ＣＡ基因的突变。但ＰＴＥＮ基因和ＰＩＫ３ＣＡ基因在小儿恶性实体肿瘤中的突变率并不高，在其他４，ＪＬ恶性肿瘤中还未见有类似基因突变的报道。对于其低发生率的原因，目前研究还甚少，有待进一步深入探讨。
２．Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路与小儿恶性肿瘤的生长和转移：体外实验已证实，表皮生长因子（ＥＧＦ）、血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、脑源性神经营养因子（ＢＤＮＦ）等生长因子可通过Ｐ１３Ｋ，Ａｋｔ信号通路传导增殖信号，促进肿瘤细胞增殖。Ｈｏ等Ｉ＂Ｉ研究发现，ＥＧＦ促神经母细胞瘤细胞增殖的作用源于ＥＧＦ受体自身磷酸化及激活ＭＡＰＫ和Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号传导通路，ＭＡＰＫ信号通路抑制剂Ｕ０１２６和Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路抑制剂ＬＹ２９４００２均不同程度抑制神经母细胞瘤细胞的增殖，说明Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路在ＥＧＦ促神经母细胞瘤细胞增殖的信号通路中起主
导作用。过去，人们一直认为ＶＥＧＦ主要通过其血管生成特性而促瘤生长，最近，Ｂｅｉｅｒｌｅ
等１啉外培养ＩＭＲ一３２人神经母细胞瘤细胞，并加入外源性ＶＥＧＦ进行干预，发现干预组肿瘤细胞抗凋亡蛋白家族成员ｓｕｒｖｉｖｉｎ蛋白和Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路中磷酸化Ａｋｔ蛋白表达量均增加，说明ＶＥＧＦ促神经母细胞瘤细胞增殖作用不仅仅是通过促血管生成的特性，更重要的是通过Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路Ｅ调抗凋亡蛋白的表达而发挥作用。Ｎａｋａｍｕｒａ等ＩＨｌ体外实验发现ＢＤＮＦ通过激活其受体ＴｒｋＢ促进缺氧诱导因子ｆＨＩＦ—ｌ仅１和ＶＥＧＦ高表达，进而促进肿瘤的生长和转移。Ｚｈａｎｇ等１２０ｌ在尤文肉瘤和横纹肌肉瘤组织中发现Ｄ型细胞周期蛋Ｉ刍（ｃｙｃｌｉｎｓＤｌ，Ｄ２，Ｄ３等）高表达，且与肿瘤的增生密切相关。同时体外实验发现抑制Ｐ１３Ｋ通路活性可以降低Ｄ型细胞周期蛋白的表达，
万方数据
对细胞增殖产生影响。Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ等Ⅲ’发现血小板生成素促进肝母细胞瘤细胞转移的作用是因为它激活了ＭＡＰＫ、Ｐ１３Ｋ等多条信号通路，特异性阻滞Ｐ１３Ｋ通路可以有效抑制血小板生成素。Ｐ１３Ｋ，Ａｋｔ
信号通路在促ｄ＇ＪＬ恶性肿瘤生长、转移等方面发挥了重要作用，特异性抑制Ｐ１３Ｋ通路活性可抑制肿瘤生长和转移，具有重要的临床意义。
３．Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路与ｄ＇ＪＬ恶性肿瘤多药耐药性：多药耐药性是影响４＇ＪＬ恶性肿
瘤化疗效果的重要原因。Ｈｏ等Ｉ笠体外实验发现神经母细胞瘤耐药细胞中磷酸化Ａｋｔ的水平较非耐药细胞明显升高，说明耐药细胞中Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路活性异常增高，可能介导了神经母细胞瘤细胞多药耐药。在此基础上，Ｊａｂｏｉｎ等∞Ｉ利用Ｐ１３Ｋ特异性抑制剂ＬＹ２９４００２来观察细胞耐药性的变化，发现ＬＹ２９４００２明显增高了细胞对化疗药物的敏感性，异常活化的Ｐ１３Ｋ，Ａｋｔ信号通路可保护肿瘤细胞，减少化疗药物引起的细胞死亡，增加了肿瘤细胞的耐药性。
４．Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路与小儿恶性肿瘤自发良性分化：部分小儿恶性实体肿瘤特别是神经母细胞瘤可自发由高度恶性向低度恶性转化，称为自发良性分化。有研究表明，维甲酸和某些生长因子如神经营养因子等能够诱导神经母细胞瘤细胞的分化，Ｍａｓｉ？等ｌ拍研究发现，维甲酸与其核受体结合后并不是通过新的基因转录及蛋白质的合成来诱导神经母细胞瘤细胞分化，而是通过Ｐ１３Ｋ、ＥＲＫｌ／２ＭＡＰＫ信号通路的介导调控神经母细胞瘤细胞分化的进程，故Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路在神经母细胞瘤细胞分化中起到了重要的作用。
５．Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路与４，ＪＬ恶性肿瘤的预后：临床上将年龄、临床病理分期、病理分型等作为判断疾病预后的常用指标，但有时单凭这些指标很难做出判断，因此近些年来，开始结合一些生化、分子
生物学及遗传学方面的指标，而磷酸化Ａｋｔ是其中之一。Ｏｐｅｌ等Ｉ硎用组织芯片技术检测神经母细胞瘤标本中磷酸化Ａｋｔ的表达量，发现磷酸化Ａｋｔ水平高的患者预后不佳，同时出现ＭＹＣＮ基因扩增、１ｐ３６缺失等其他预后不良指标。体外实验发现，Ａｋｔ磷酸化后可以抑制肿瘤坏死因子ｆｒＮｒ３及化疗所诱导的细胞凋亡，提示预后不良。
Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路与Ａ，ＪＬ恶性实体肿瘤的诸多方面关系密切。人们正在思考将干预Ｐ１３Ｋ，Ａｋｔ信号通路活性作为临床小儿恶性实体肿瘤更为有效的方法。Ｐ１３Ｋ抑制剂ＬＹ２９４００２、渥曼青霉
・５９・
素（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ），ｍＴｏＲ抑制剂雷怕霉素（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）等在体外均有较好抗肿瘤作用，但由于作用选择性差、不溶性及化学稳定性差，很难在临床上应用闭。目前，正在研究的特异性抑制Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路的分子靶向药物，能够克服天然抑制剂的不足，具有广阔的Ｉ临床应用前景。
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１０ＣｈｕＥＣ．ＴａｍａｗｓｋｉＡＳ．ＦｒＥＮｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｒＩｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｂｉｏｌｏｇｙ【刃．ＳｃｉＭｏｎｉｔ，２００４，１０（１０）：２３５—２４１．
１１ＳａｍｕｅｌｓＹ，ＥｒｉｃｓｏｎＫ．ＯｎｅｏｇｅｎｉｅＰ１３Ｋａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｃａｎｃｅｒ叨．Ｃｕｒｒ０ｐ抽ＯｎｅｏＬ２００６，１８（１）：７７－８２．
１２ＳｔｅｐｈｅｎｓＬ
ＷｉⅡｉ锄ｓＲ，Ｈａｗｋｉｎｓ
Ｐ．Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３－ｋｉｎａｓｅｓ８ｓｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｓｉｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｕｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００５，５（４）：３５７－３６５．
１３ＭｅｎｇＱ，ＸｉａＣ，ＦａｎｇＪ，ｅｔａ１．ＲｏｌｅｏｆＰ１３ＫａｎｄＡＫＴｓｐｅｃｉｆｉｃｉｓｏｆｏｒｍｓｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄ
（下转第６８页）
万方数据
・６８・
用拆线，可避免由此造成的痛苦，特别适用于／ｂＪＬ。
作者首次将爱必肤用于４，ＪＬ夕Ｉ－科手术切口粘合，并进行２个月至３年的观察和随访，发现爱必肤具有以下特点：①有很好止血作用；②在体外有一定抑菌和杀菌作用。有文献报道，此类粘合剂可用于污染伤口是因为它的部分杀菌和抑菌特性而防止伤口继发性感染［５１。单纯性阑尾炎、慢性阑尾炎及肠切除肠吻合等切口属污染伤口，早期化脓性阑尾炎伤口可通过碘伏涂擦消毒转变为污染伤口，因此可使用它；③具有高效生物组织粘附活性，无毒无致癌作用；④伤口愈合后瘢痕轻微；⑤减轻伤Ｌ］疼痛和缩短愈合时间［６１。
使用时应注意以下几点：①爱护切ｎ组织，操作轻柔。②皮下组织止血彻底，缝合不留死腔。③涂抹爱必肤前务必擦干伤口内渗血，用７５％酒精消毒伤口旁皮肤。④切口皮肤对合务必平整、严密，避免爱必肤胶渗入皮下组织导致伤口不愈合。⑤对于污染切口涂抹爱必肤前要用碘伏擦洗，并于术后３—５ｄ密切观察，一旦发现切口感染化脓即撕除切Ｌ］爱必肤组织粘合胶薄膜，切口撑开引流换药。
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ａｌ＇ｅｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔｉｎｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ阴．ＢＭＣＣａｎｃｅｒ，２００
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１９ＮａｋａｍｕｒａＫ，ＭａｒｔｉｎＫＣ，ＪａｃｋｓｏｎＪＫ，ｅｔａ１．Ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｍｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｏｆＴｒｋＢｉｎｄｕｃｅｓｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｈＭｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｅｔｏｒ－Ｉ理ｉｎｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅＵｓ０１．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，６６（８）：４２４９－－４２５５．
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Ｄ－ｔｙｐｅｃｙｃｈｎｓｂｙＥｗｉｎｇ’ｓｔｕｍｏｒｓａｎｄｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｓ
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２１ＲｏｍａｎｅｌｌｉＲＧ，ＰｅｔｒａｉＩ，ＲｏｂｉｎｏＧ．ｅｔａ１．Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ
ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｓｍｕｈｉｐｌｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ
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２６ＭｏｒｇｅｎｓｚｔｅｒｎＤ，ＭｃＬｅｏｄＨＬ．Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ
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ｐａｔｈｗａｙａｓａ
ｔａｒｇｅｔｆｏｒ
ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．Ａｎｔｉｃａｎｃ蛤ｒＤｒｕｇｓ［Ｊ］．２００５，１６（８）：
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