何佩东1李子坚2
1兰州大学第一临床医学院730000; 2兰州大学第一医院血液内科730000
通信作者：李子坚，Email:lddyjizj@
【摘要】妹染单体凝聚发生于DNA复制时期，由黏合素调节，并且依赖于细胞分裂周期相关 蛋白5(CDCA5)及黏合素的乙酰化。WAPL可以促进黏合素与DNA解离,CDCA5可以拮抗WAPL的作
用，通过稳定黏合素与DNA的结合从而稳定妹染单体凝聚。CDCA5 mRNA在多种肿瘤细胞株中具
有较高的转录水平，提示CDCA5可能与肿瘤细胞较高的恶性增殖活性有关，并且已经在肝癌、肺癌等多
种肿瘤中得到证实,CDCA5可能是肿瘤的潜在靶向分子。
【关键词】肿瘤；细胞分裂周期相关蛋白5; Somrin；黏合素
基金项目：国家自然科学基金（81300427)
D0I ：10. 3760/cm a. j. cn371439-20200810-00007
CDCA5 and tumors
He Peidong, Li Zijian
1 Frist School of Clinical Medicine，Lanzhou University，Lanzhou 730000，China •，-Department o f Hematology，
First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, China
Corresponding author：Li Zijian, Email：*****************
【Abstract】Cohesion between sister chromatids occurs during DNA replication, is regulated by cohesin，
and depends on acetylation of cell division cycle associated 5 ( CDCA5 ) and cohesin. WAPL can promote
dissociation of cohesin from DNA, and CDCA5 can antagonize the effect of WAPL and stabilize sister
chromatids cohesion by stabilizing the binding of cohesin to DNA. CDCA5 mRNA has a high transcription level
in a variety of tumor cell lines, suggesting that CDCA5 may be related to the higher malignant proliferation
activity of tumor cells，and has been confirmed in various tumors such as liver cancer and lung cancer, and
CDCA5 may be a potential targeted molecule for the treatment of malignant tumors.
【Key words】Neoplasms; Cell division cycle associated 5 ；Sororin；Cohesion
Fund program：National Natural Science Foundation of China (81300427)
DOI ：10. 3760/cm a. j. cn371439-20200810-00007
细胞分裂周期相关蛋白5 (cell division cycle associated5，CDCA5 )又被称为 Sororin，是 一■种碟蛋白，它的动态定位和功能受蛋白激酶如CDK1/ CyclinB和ERK2的调节。在D N A复制过程中，CDCA5与染质发生联系需要黏合素预先与染质 结合并且经过SMC3的修饰。WAPL可以促进黏合 素复合
物与DNA解离，CDCA5通过其C端的12个 氨基酸残基与黏合素核心亚单位SA2结合拮抗WAPL的作用，从而稳定黏合素复合体与DNA的结 合。CDCA5 mRNA在多种肿瘤细胞株中具有较高的 转录水平，如膀胱癌[“2]、肝癌>9]、胃癌、肺 癌#14]等，提示CDCA5可能与肿瘤细胞较高的恶性 增殖活性有关。现就CDCA5的生理功能、与肿瘤进展和预后的相关性，以及作为肿瘤潜在靶向目标 分子的可能性作一综述。
1CDCA5的生理功能
CDCA5蛋白质分子的等电点约为10，相对分子 质量约为27 000，编码基因位于人11号染体(l l q l3.1)，是黏合素复合体重要的调节因子之一，在细胞有丝分裂和DNA修复中具有重要作用。
染体的黏合和正确分离是保证细胞顺利完成 有丝分裂和子代细胞基因稳定的重要机制之一。 妹染体的黏合是由黏合素复合体调节的。
黏合素是一种高度保守的环形蛋白复合体，由多 个亚基组成，分为功能亚基和调节亚基。功能亚基包 括 SMC1A、SMC3、RAD21、STAG1/STAG 2，共同组成
环状复合体约束同源DNA或染体稳定黏合；调节 亚基包括WAPL、PDS5A/B、CDCA5、NIPBL和M AU2。黏合素与DNA结合并且在DNA复制时期稳 定染单体凝聚，当SM C3亚基由乙酰基转移酶ES
C01/2乙酰化后促使CDCA5与黏合素结合[15]。在有丝分裂前期，蛋白激酶PLK1通过磷酸化SA2亚 基使黏合素与染体分离[16]。
黏合素复合体与染质的结合，为CDCA5与黏 合素复合体结合及其后续与染质发生一系列反应 提供了基础。在丨〕NA复制时，CDCA5被招募至染 质，在S期至G2期保证妹染单体的凝聚，同时在 有丝分裂期调控妹染单体凝聚的消除。CDCA5 通过其C端最后12个氨基酸与黏合素复合体的SA2 亚基相互作用并且稳定妹染单体凝聚DNA 复制及黏合素复合体SM C3亚基的乙酰化共同促进 了CDCA5与黏合素复合体的结合，而WAPL可以逆 转这一过程,CDCA5通过取代WAPL与PDS5结合后 阻止WAPL使DNA与黏合素复合体解离的作用，从 而维持染体凝聚118~]。
在DNA断裂修复时，黏合素被募集至DNA双链 断裂的位点，对于G2期芽殖酵母和脊椎动物DNA双 链断裂的修复需要CDCA5稳定妹染单体凝聚。CDCA5对于稳定有脊椎动物G2期妹染单体凝 聚发挥着至关重要的作用，当从细胞中耗竭CDCA5 时，DNA双链断裂将无法修复，因此CDCA5可能在 DNA双链断裂修复中起辅助作用[M]。
CDCA5对于稳定黏合素复合体与DNA的结合 至关重要，从而维持妹染单体稳定黏合，避免过 早分离导致基因分配异常。因此，CDCA5对染体 在子代细胞中正确的分配至关重要，是细胞通过有
丝 分裂进行增殖的必需分子之一。分裂增殖越旺盛的 细胞比如肿瘤细胞，对C D C A5活性的需求越高。目前研究表明肿瘤细胞中CD C A5的普遍性高水平表达 与细胞增殖、转移、侵袭有关，甚至与肿瘤患者预后有 关。
2.1 CDCA5与泌尿系统肿瘤
有研究通过免疫组织化学检测膀胱癌和尿路上 皮癌患者临床标本中CDCA5蛋白表达水平，证实 CDCA5的高表达与临床病理分期、淋巴转移、血管侵 犯和疾病特异性生存期、无转移生存期均相关[n。CDCA5 通过上调 CDC2 和 CyclinBl激活 PI3K/Akt/ mTOR途径来促进细胞增殖，表明CDCA5在膀胱癌 肿瘤细胞增殖中起关键作用[2]。 2.2 CDCA5与肝癌
研究发现，CDCA5在肝癌组织中的表达显著升 高[34]。相较于正常肝脏组织，CDCA5在肝癌组织中 的表达上调预示着肝癌患者较短的生存期及较高的 肿瘤恶性程度:5]。Tian等[6]回顾性分析了 178例肝 癌患者的临床数据，发现CDCA5表达上调与肿瘤病 灶大小和肝癌组织中的微血管增生有关，还可能与患 者预后不良有关，当用干扰RNA敲减CDCA5基因 后，在体外实验和移植瘤模型中均可引起肝癌细胞的 凋亡，并可导致细胞周期停滞在G2/M期。进一步的 研究表明，与邻近的正常肝脏组织相比，ERK1/2和 Akt的表达水平在肝癌组织中增加，敲减CDCA5基 因可使ERK1/2和Akt的表达水平下调，
起到肿瘤抑 制作用[7];CDCA5的上调与CDK1和CyclinBl在肝 癌组织中的表达增加有关，表明CDCA5可能作为一 种新的肝癌预后生物标志物和靶点81。此外，有研究发现 CDCA5 的HGSVA(hub gene set variation analysis)评分可反映从肝硬化到肝癌的病理进展，并 且是总生存期和无进展生存期的独立预后因素[9]。2.3 CDCA5与卵巢癌
上皮性卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤之一，有研 究通过分析肿瘤样本与非肿瘤样本中基因的差异性 表达，发现CDCA5基因在肿瘤样本中呈高表达，且其 蛋白质表达水平在肿瘤组织中明显上调[21]。CDCA5 的高表达与上皮性卵巢癌患者的不良预后有关，同时 其mRNA水平对于区别正常和肿瘤组织表现出较好 的诊断效能。
2.4 CDCA5与消化道肿瘤
基于 TCGA(The Cancer Genoma Altlas)数据分析 显示，与邻近的正常组织相比，CDCA5在胃癌组织中 表达显著上调，进一步通过组织芯片分析证实CDCA5的表达上调与更高级别的临床病理特征显著 相关，表达水平越高，胃癌进展越快，是胃癌患者总生 存期的独立危险因素；沉默胃癌细胞内的CDCA5基 因将通过下调CydinEl诱导细胞阻滞在G，期，进而 抑制胃癌细胞的增殖[1°]。另有研究发现，敲减 CDCA5基因可以抑制胃癌组织增殖、迁移，并且诱导 胃癌细胞凋亡，使细胞阻滞在G/M期，从而抑制肿 瘤细胞增殖U1]。这些结果表明CDCA5的上调促进 了胃癌恶性进展，提示CDCA5对胃癌预后评估和治 疗存在潜在价值。
一项对结直肠癌患者组织样本的研究结果显示，CDCA5在结直肠癌组织中的表达水平与癌旁组织相 比明显上调，且与患者较短的生存期有关:22]。使用 慢病毒介导的shRNA对CDCA5基因进行敲减，结果 显示可抑制肿瘤细胞增殖，并进一步诱导细胞凋亡。
敲减CDCA5基因可引起CDK1和CyclinBl表达下 降，同时也使ERK1/2的磷酸化水平显著降低，说明 CDCA5在结直肠癌的进展中可能具有重要作用，并 且可能是通过激活E R K信号通路实现的。
基于食管鳞状细胞癌基因表达的研究表明，CDCA5在食管鱗状细胞癌组织中表达异常增高，并 与患者不良预后显著相关[23]。免疫组织化学染证 实CDCA5高表达与TNM分期为晚期和较短总生存 期有关。CDCA5启动子中的H3K27乙酰化可能导 致食管鱗状细胞癌发生过程中CDCA5的激活。体外 实验表明，CDCA5可以促进食管鱗状细胞癌肿瘤细 胞增殖、侵袭、迁移、凋亡抗性，并降低其对顺钼的化 学敏感性。此外，体内实验表明沉默CDCA5基因可 以抑制肿瘤细胞生长。因此CDCA5可能成为食管鱗 状细胞癌免疫的新靶点。
2.5 CDCA5与肺癌
Nguyen等[1~使用表达芯片对肺癌组织、癌旁组 织、肺癌细胞株和正常气管黏膜细胞进行分析，发现 CDCA5 mRNA水平在肺癌组织和肺癌细胞内明显升 高。此外，有研究对非小细胞肺癌患者临床标本进行 分析后发现，CDCA5高表达与患者的预后显著相关[13]。现有研究表明CDCA5表达水平越高患
者预 后越差，并且CDCA5高表达是肺癌患者预后的独立 危险因素12]。当用干扰RNA抑制CDCA5基因表达 时，可抑制肺癌细胞的生长，提示CDCA5有望作为非 小细胞肺癌的新型诊断标志物和靶点14。
2.6 CDCA5与乳腺癌
在对临床乳腺癌组织和乳腺癌细胞的相关研究 中证实，CDCA5表达上调与乳腺癌患者预后不良有 关[2425]。有研究进一步分析了乳腺癌患者临床样本 中CDCA5 mRNA的表达情况，提示CDCA5 mRNA高 表达预示着乳腺癌患者低生存率261 ，这进一步表明 CDCA5可能作为乳腺癌的靶点。
2.7 CDCA5与恶性胸膜间皮瘤
Kato等[27]使用组织芯片对恶性胸膜间皮瘤样本 进行分析，通过实时定量PC R检测发现，在大多数临 床恶性胸膜间皮瘤样本和人恶性胸膜间皮瘤细胞中 存在CDCA5高表达，敲减CDCA5基因可使细胞阻滞 在G2/M期，使用PLK1抑制剂BI6727可抑制恶性胸 膜间皮瘤细胞生长。因此，通过抑制CDCA5和PIA1可导致恶性胸膜间皮瘤细胞生长抑制，并可能成为治 疗恶性胸膜间皮瘤的方法。
2.8 CDCA5与口腔鱗状细胞癌
百变神龙Tokuzen等28通过实时定量P C R和蛋白质印迹 检测，证实口腔鳞状细胞癌细胞中CDCA5 mRNA和蛋
白高表达。当使用特异性干扰RNA敲减CDCA5 基因后，口腔鱗状细胞癌细胞大量阻滞于G2/M期，在体外和体内实验中均可发现口腔鳞状细胞癌细胞 生长显著受抑^研究者还通过免疫组织化学检测口 腔鱗状细胞癌患者组织样本中CDCA5表达水平，发 现CDCA5高表达的患者总生存期更短，且预后更差。这些结果表明CDCA5可能是口腔鱗状细胞癌的 靶向分子之一。
2.9 CDCA5与肢端黑素瘤
对6个原发性和12个淋巴结转移性肢端黑素 瘤样本的基因表达谱分析显示，转移组织与原发肿瘤 组织相比具有更高水平的CDCA5表达，抑制CDCA5 基因可显著抑制黑素瘤细胞迁移和侵袭[29]。此 外,CDCA5高表达与较晚的肿瘤分期和较短的无瘤 生存期相关，并且是肢端黑素瘤患者无瘤生存期的 独立预后危险因素。
3结语
妹染单体凝聚对于细胞有丝分裂过程中染 体的正确分离至关重要，并由黏合素复合体介导。CDCA5对于稳定的黏合素复合体与DNA的结合至 关重要，从而维持S期到有丝分裂期妹染单体的 稳定黏合。因此，CDCA5对染体在子代细胞中正 确的分配至关重要。针对CDCA5与肿瘤相关性的研 究已经证实,CDCA5在多种肿瘤中表达明显升高，与肿瘤细胞增殖、转移和侵袭性相关。CDCA5的表达 水平越高，肿瘤恶性程度越高、分期越晚、预后越差。提示CDCA5高表达可能是肿瘤细胞区别
于正常组织 细胞的特征，是潜在的靶标分子，也是疾病预后 的独立预测因子，因此需要在多种肿瘤中对CDCA5 的意义和价值进行深人的研究探索。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
[1 ] Chang IW, Lin VC, He HL, et al. CDCA5 overexpression is an indi
cator of poor prognosis in patients with urothelial carcinomas of the upper urinan-tract and urinar%-bladder[ J . Am J Transl Res, 2015, 7
(4) ：710-722.
[2] Fu G, Xu Z, Chen X, et al. CDCA5 functions as a tumor promoter in
bladder cancer by dysregulating mitochondria-mediated apoptosis, cell cycle regulation and PI3k/AKT/mT0R pathway activation [ J ]. J Cancer, 2020, 11(9)：2408-2420. DOI：10. 7150/jca. 35372.
[3] Cai C, Wang W, Tu Z. Aberrantly DNA methylated-differentially ex
pressed genes and pathways in hepatocellular carcinoma [ J .. J Cancer, 2019, 10(2)：355-366. DOI：10. 7150/jca. 27832.
"4 j Wan Z, Zhang X, Luo Y, et al.Identification of hepatocellular carcinoma-related potential genes and pathways through bioinfomiatic- based analyses [ J .Genet Test M ol Biomarkers, 2019, 23 ( 11 )：
766-777. DOI：10. 1089/gtmb. 2019. 0063.
[5] Chen H, Chen J, Zhao L, et al. CDCA5 , transcribed by E2F1 , pro
motes oncogenesis by enhancing cell proliferation and inhibiting apoptosis via the AKT pathway in hepatocellular carcinoma[ J J.J Cancer, 2019, 10(8)：1846-1854. DOI：10.7150/jca. 28809.
[6] Tian Y, Wu J, Chagas C, et al. CDCA5 overexpression is an Indica
tor of poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma ( HCC) [J]. BMC Cancer, 2018, 18(1)：1187. DOI：10. 1186/sl2885- 018-5072-4.
[7] Wang J, Xia C, Pu M, et al. Silencing of CDCA5 inhibits cancer
progression and serves as a prognostic biomarker for hepatocellular carcinoma[ J ]. Oncol Rep, 2018, 40(4)：1875-1884. DOI：10.
3892/or. 2018.6579.
[8] Shen Z, Yu X, Zheng Y, et al. CDCA5 regulates proliferation in
hepatocellular carcinoma and has potential as a negative prognostic m arker[J]. Onco Targets Ther, 2018, 11：891-901. DOI：10.
2147/OTT. S154754.
[9] Lin Y, Liang R, Ye J, et al. A twenty gene-based gene set variation
score reflects the pathological progression from cirrhosis to hepatocellular carcinoma [ J]. Aging (Albany NY) , 2019, 11(23)：11157- 11169. DOI：10. 18632/aging. 102518.
[10] Zhang Z, Shen M , Zhou G. Upregulation of CDCA5 promotes gastric
cancer malignant progression via influencing cyclin El [ J ]. Biochem
消失的子弹剧情
Biophys Res Commun, 2018,496(2) ：482-489. DOI：10. 1016/j.
bbrc.2018.01.046.
[11] Chen T, Huang Z, Tian Y, et al. Role of triosephosphate isomerase
and downstream functional genes on gastric cancer[ J」•Oncol Rep,
2017,38(3)：1822-1832. DOI：10. 3892/or. 2017. 5846.
[12] Nguyen MH, Koinuma J, Ueda K, et al. Phosphorylation and acti
vation of cell division cycle associated 5 by mitogen-activated protein
kinase play a crucial role in human lung carcinogenesis [ J ]. Cancer
Res, 2010, 70(13)：5337-5347. DOI：10. 1158/0008-5472. can-
09-4372.
[13] Wu Q, Zhang B, Sun Y, et al. Identification of novel biomarkers
and candidate small molecule drugs in non-small-cell lung cancer by古老的歌谣
integrated microarray analysis [ J ]. Onco Targets Ther, 2019, 12：3545-3563. DOI：10. 2147/ott. sl98621.
[14] Huang J, Li Y, Lu Z, et al. Analysis of functional hub genes identi
fies CDC45 as an oncogene in non-small cell lung cancer-a short re-
port[J]. Cell Oncol ( Dordr) , 2019, 42(4)：571-578. DOI：10.
1007/sl34024)19-00438-y.
[15] Ladumer R, Kreidl E, Ivanov MP, et al. Sororin actively maintains
sister chromatid cohesion[ J ]. EMBO J, 2016, 35(6)：635-653.
DOI：10. 15252/emhj. 201592532.
[16] Zhang N, Pati D. C-terminus of Sororin interacts with SA2 and regu
lates sister chromatid cohesion[J]. Cell Cycle, 2015, 14(6) ：820-
826. DOI: 10.1080/15384101.2014.1000206.
[17] Nishiyama T, Ladumer R, Schmitz J, et al. Sororin mediates sister
chromatid cohesion by antagonizing W apl[J]. Cell, 2010, 143(5)：737-749. DOI：10. 1016/j. cell. 2010. 10.031.[18] Nishiyania T, Sykora MM, Huis in't Veld PJ, et al. Aurora B and
Cdkl mediate Wapl activation and release of acetylated cohesin from
chromosomes by phosphorylating Sororin [ J .Proc Natl Acad Sci
U S A,2013, 110 ( 33 )：13404-13409. DOI：10. 1073/pnas.
1305020110.
[19] Borton MT, Rashid MS, Dreier MR, et al. Multiple levels of regula
tion of sororin by Cdkl and Aurora B[J]. J Cell Biochem, 2016,
117(2) ：351-360. DOI：10. 1002/jcb. 25277.
[20] Zhang N, Pati D. Sororin is a master regulator of sister chromatid co
hesion and separation[ J]. Cell Cycle, 2012 , 11(11)：2073-2083.
DOI：10. 4161/cc. 20241.
[21 ] Liu J, Meng H, Li S, et al. Identification of potential biomarkers in
association with progression and prognosis in epithelial ovarian cancer
by integrated bioinformatics analysis [ J ]. Front Genet, 2019 , 10:
1031. DOI：10. 3389/fgene. 2019. 01031.
[22] Shen A, Liu L, Chen H, et al. Cell division cycle associated 5 pro
motes colorectal cancer progression by activating the ERK signaling
pathw ay[J]. Oncogenesis, 2019, 8(3)：19. DOI：10. 1038/
s41389-019-0123-5.
[23 ] Xu J, Zhu C, Yu Y, et al. Systematic cancer-testis gene expression
analysis identified CDCA5 as a potential therapeutic target in esopha
geal squamous cell carcinoma [ J ]. EBioMedicine, 2019, 46：54-
65. DOI：10. 1016/j. ebiom. 2019. 07.030.
[24] Zhou Q, Ren J, Hou J, et al. Co-expression network analysis identi
fied candidate biomarkers in association with progression and progno
sis of breast cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2019, 145(9)：2383-2396. DOI：10. 1007/s00432-019-029744.
[25 j Fu Y, Zhou QZ, Zhang XI,, et al. Identification of hub genes using
co-expression network analysis in breast cancer as a tool to predict
different stages[J]. Med Sci Monit, 2019, 25：8873-8890. DOI：
10. 12659/msm. 919046.
[26] Phan NN, Wang CY, Li KL, et al. Distinct expression of CDCA3,
CDCA5 , and CDCA8 leads to shorter relapse free survival in breast
cancer patient l J j.Oncotarget, 2018 , 9(6)：6977-6992. DOI：
10. 18632/oncotarget. 24059.新能源主题公园
[27] Kato T, Lee D, Wu L, et al. SORORIN and PLK1 as potential the-
水晶报表
rapeutic targets in malignant pleural mesothelioma[ J」■Int J Oncol,
2016, 49(6) ：2411-2420. DOI：10. 3892/ijo. 2016. 3765.
[28] Tokuzen N, Nakashiro K, Tanaka H, et al. Therapeutic potential of
targeting cell division cycle associated 5 for oral squamous cell carci-
nom a[J]. Oncotarget, 2016 , 7 (3 )：2343-2353. DOI：10.18632/
oncotarget. 6148.
[29] Xu T, Ma M, Dai J, et al. Gene expression screening identifies
CDCA5 as a potential therapeutic target in acral melanoma[ J].Hum
Pathol, 2018, 75：137-145. DOI：10. 1016/j. humpath. 2018. 02.
009.
(收稿日期:20204)8-10 修回日期:2020-10-29)
(本文编辑：孙娜）
>图像监控
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议