氯霉素的合成工艺
11.1 概述
氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为D-苏*-(-)-N-((alpha-羟甲基)-beta-羟基-beta-对硝基苯乙基)-2,2-二氯乙酰胺(D-threo-(-)-N-((alpha-hydroxymethyl)-beta-hydroxy-beta-p- nitrophenethyl)-2,2-dichloroacetamide)。 *注：在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式(邢其毅：基础有机化学，第二版(上)，p173)。
氯霉素为白或微带黄绿的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。熔点149~153℃。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度[alpha]D25=+18.5~+2l.5度(无水乙醇)。
氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次体感染。
其主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。但仍是伤寒的首选药物。
11.2 氯霉素的合成路线
氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法，氯霉素主要有两类合成路线，即分别以具有苯甲基结构和苯乙基结构的化合物为原料的合成路线。
氯霉素分子含两个手性中心，可以考虑用以下方法解决：①使用含指定手性中心的原料；②利用空间效应；③利用立体选择性的反应方法。 11.2.1 以具苯甲基结构的化合物为原料
(1) 以硝基苯甲醛为原料
①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。此法步骤少，而且产物几乎都为苏式，我国曾采用。但对硝基苯甲醛用量大，硼氢化钙还存在供应问题。
②与乙醛缩合经对硝基肉桂醇合成氯霉素。此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体经过溴水加成引入二个官能团，而且产物为苏式。这条路线的合成步骤不长，而且各步收率不低，是有发展前途的合成方法。
(2) 以苯甲醛为原料
硝化时需-20℃低温，限制了此法的应用。
11.2.2 以具苯乙基结构的化合物为原料
①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线(沈家祥法)，此法的关键在于由乙苯经硝化和氧化制对硝基苯乙酮。
此法原料易得，收率较高，对设备要求较低，但乙苯硝化时产生的大量邻位异构体的利用成为问
题。
②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线，反应经Neber重排，后续反应与上一方法相同。此法步骤多，国外有应用。
Nerber重排可能经过2H-azirine中间体。
(2) 以苯乙烯为原料
①经中间体alpha-羟基对硝基苯乙胺，后续反应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低。
②由苯乙烯经Prins反应的路线(邢其毅法)，路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。此法经完善具工业化潜力。
11.3 对硝基苯乙酮的合成工艺
11.3.1 以具苯乙基结构的化合物为原料
(1) 工艺原理
芳香族亲电取代反应。
主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
(2) 工艺过程
在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28℃滴加混酸(含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控温30~35℃。加毕升温至40~45℃保温搅拌1h。冷至20℃，静置分层。分去废酸。硝化物经
水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯再去连续减压精馏。
在5.3×103Pa下，塔顶馏出邻硝基乙苯，塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯(含6%的间硝基乙苯)。
(3) 反应条件与影响因素
强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。
乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值(D.V.S.*)为2.56。
应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可致反应速率降低，硝化收率下降。
*注：硫酸的脱水值(Dehydrating Value of Sulfuric acid)，是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。
D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质量)。
脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的硝化能力越强(唐培堃. 精细有机合成化学及工艺学, 第二版, 天津大学出版社, 2002, p153)。
11.3.2 对硝基苯乙酮的合成
(1) 工艺原理
钴锰催化的自由基氧化，主要副产物为对硝基苯甲酸－深度氧化产物。
(2) 工艺过程
将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及醋酸锰催化剂(含载体碳酸钙90%)，其量各为对硝基乙苯质量的十万分之五。从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到0.49MPa，并调节尾气压力使达2.9×103Pa左右。逐渐升温至150℃。反应开始后即发生连锁放热反应，应适当地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135℃进行反应。当反应放热逐渐减少，生成水的速度降到一定程度时停止反应，稍冷，放料。
反应物中含对硝基苯乙酮、对硝基苯甲酸、对硝基乙苯和微量过氧化物等。在对硝基苯乙酮析出之前，根据反应产物的含酸量加入碳酸钠溶液，以中和对硝基本甲酸。然后充分冷却，析出对硝基苯乙酮。过滤，洗去对硝基苯甲酸钠后干燥，得对硝基苯乙酮。对硝基苯甲酸钠溶液经酸化可得对硝基苯甲酸。
结晶出对硝基苯乙酮所得的油状母液含有对硝基乙苯。用亚硫酸氢钠溶液洗去过氧化物后进行水蒸汽蒸馏，回收末反应的对硝基乙苯，再循环套用。
(3) 反应条件与影响因素
多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间长，加入硬脂酸钴可改善催化效果。
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