主⽅案是临床试验的⽅法学创新，它是解决多个问题的整体性试验⽅案。主⽅案可以设计为在多种疾病中评估⼀种或多种⼲预措施，也可以设计为在单⼀疾病中评估多种⼲预措施。这⼀创新可降低试验成本，并在更短的时间内更⾼效地回答更多的问题。 《新英格兰医学杂志》（NEJM）在⼀篇综述中总结了临床试验的主⽅案。我们将分两次介绍本⽂内容，此次介绍主⽅案的类型和案例，下次介绍主⽅案的创新⽅法和应⽤时的考虑事项。
我们⽤⾼质量的证据来指导医疗实践。产⽣⾼质量证据的标准⽅法是开展⼀系列的临床试验，每项试验研究⼀种或两种⼲预措施对某单⼀疾病的效果。该标准⽅法已变得越来越昂贵，在实施过程中带来的挑战性也越来越⼤。故许多重要的临床问题未能得到解答。评估靶向的“精准医学”试验在招募某些疾病的罕见基因亚型患者⽅⾯⾯临挑战。开展基于机制的试验也得到越来越多的关注，其纳⼊标准有别于传统的疾病定义。它们的共同点是需要在更短的时间内更⾼效地回答更多的问题。 应对这⼀需求的⽅法学创新涉及在⼀个总体试验框架下联合评价多种对多种患者或多种疾病的效果。这种创新的成果被称作主⽅案（master protocol），是⼀个被设计为解决多个问题的整体性试验⽅案。主⽅案可以设计为在多种疾病中评估⼀种或多种⼲预措施，也可以在单⼀疾病（根据当前的疾病分类）中评估多种⼲预措施，每种⼲预措施靶向⼀种疾病亚型或⼀个由⽣物标志物定义的特定⼈。在这
个⼴泛性的主⽅案定义之下，包含了三种不同的试验⽅案：伞式、篮式和平台试验（表1、图1和图2）。这三者都是由⼀系列试验或⼦研究所组成的。这些试验或⼦研究共享关键设计和实施要素，因此能够发挥⽐单独设计和独⽴实施时更好的协调作⽤。
表1. 主⽅案的类型
图1. 伞式试验和篮式试验
伞式试验（上）评估传统定义的某⼀疾病中的各亚组（通常由⽣物标志物来界定）。试验时需筛查患者是否存在某⽣物标志物或其他特征，然后根据筛查结果将患者分配⼊不同的层。在各层中研究多种药物，根据疾病的不同，可⽤随机化设计或使⽤外部对照。篮式试验（下）涵盖多种疾病或组织学特征（即癌症）。对参与者进⾏筛查后，靶点阳性的参与者即纳⼊试验，故试验可能涉及许多不同的疾病或组织学特征。篮式试验的主⽅案可以包含试验不同⽣物标志物-药物组合的许多层。
图2.单⼀疾病平台试验可能采⽤的设计
该图描绘的是整个试验随时间推移⽽变化的模式图，⽽不是某名患者的试验流程。平台试验是持续进⾏的，没有固定的停⽌⽇期，并受到主⽅案的约束，由其控制添加和删除分层。在试验开始时，纳⼊的患者接受⽣物标志物A和B的筛查，并根据结果分配到三个层之⼀。⽣物标志物A阳性的患者被随机
分配到三组之⼀，与标准⽐较，试验两种试验物。当试验物1满⾜成功标准时，该层的组被终⽌，并且在进⼀步试验之后，药物1最终取代以前的标准作为对照。当药物5可⽤时，试验物5组在⽣物标志物A层开始设⽴，并随机⼊组，且与⽣物标志物类似的患者共享⼀个对照组。试验物2组完成⼊组计划后停⽌⼊组。当试验物3似乎不⼤可能有效时，⽣物标志物B层的患者⼊组即被停⽌。此时，新筛选出的⽣物标志物B阳性患者将被分⼊⽣物标志物阴性层。当⽣物标志物C的测定和试验性靶向药物都可⽤于试验时，⽣物标志物C层被设⽴。此时，在试验中，患者接受⽣物标志物A和B的筛查，并根据结果分配到相应的层。在本图中仅展⽰了⼀个可能的平台试验架构。这⾥显⽰的统计学⽅法涉及随机分配、共享相同的对照组，以及序贯分析，该分析具有因成功或失败⽽提前终⽌的可能。其他类型的适应性设计也是可能的，包括适应性随机化，此外使⽤其他标准进⾏提前终⽌也是可能的。例如，如果⼀个⽣物标志物层仅有⼀个⽆须随机分配的单个组，则可在超过总有效率的指定阈值之后提前终⽌。
主⽅案可以设计为直接⽐较⼏种竞争性的，或者设计为平⾏评估⼏种疗法，每种疗法有其特定的对照。有些借现有的基础架构，从试验之间的相似之处获益，⽽另⼀些则建⽴专门针对主⽅案的新的试验⽹络。⽆论如何，都需要提供评估所⽤的申办⽅与参与试验实施和管理的各⽅之间，做好充分的试验前讨论，以确保试验数据的使⽤、发表权、监管申请的⽇程等问题都在试验开始之前解决好。
案例
由于癌症研究领域在确定肿瘤亚型或检测可供靶向的突变⽅⾯取得的进展，故应⽤主⽅案进⾏的研究数量超过其他
由于癌症研究领域在确定肿瘤亚型或检测可供靶向的突变⽅⾯取得的进展，故应⽤主⽅案进⾏的研究数量超过其他领域。表2总结了在癌症领域应⽤的⼀些主⽅案，展⽰了其各式各样的研究⽬的和试验设计。鉴于癌症研究在精准靶向领域的长⾜发展，在由病理学和分⼦标准定义的⼀种特定疾病中研究多种疗法（伞式/平台试验），或在多种疾病中研究⼀种特定的疗法（篮式试验），其优势引⼈关注。B2225主⽅案是⼀个篮式试验的案例，该篮式试验在多种疾病的队列中研究⼀种相同的⽣物标志物-组合。⽽美国国⽴癌症研究所选择分⼦分析（National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice，NCI-MATCH）主⽅案则是⼀个伞式试验案例，评估癌症中的多个遗传标记和相关靶向疗法，所研究的癌症具有不同的组织学特征并携带相应的靶突变。在此，我们⽤影像学和分⼦分析预测反应的系列研究调查2（Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response with Imaging and Molecular Analysis 2，I-SPY 2）和肺主⽅案（Lung Master Protocol，Lung-MAP）来解释这些概念。
表2. 癌症领域的主⽅案举例*
I-SPY 2
I-SPY 2是⼀项探索阶段的平台试验，旨在研究在新辅助疗法（即⼿术前以减轻肿瘤负荷）的背景下，新⽅法对由⽣物标志物定义的早期乳腺癌亚型的效果。多种药物作为新辅助被同时测试，这使得研究者⽆须等待多年即可以确定主要结局（即⼿术时肿瘤达到病理学完全缓解）。此外，病理学完全缓解被认为可能合理预测⽆事件⽣存期（新辅助疗法确证试验中的典型结局）。
I-SPY 2试验设计的创新之处包括：依反应⽽调整的随机化，即在各⾃遗传学定义的乳腺癌亚组（最初由3个遗传标记定义的8个亚组）中将患者分配给最有希望的或组合，同时保持⾜够数量的患者被分配到标准组；使⽤共同的对照组进⾏⽐较；使⽤贝叶斯决策规则确定是否或何时停⽌具有低成功概率或有副作⽤的⽅案，以及确定是否或何时将未来成功概率⾼的⽅案（在300例受试者的3期试验中成功率≥85%）推进到进⼀步研究。该试验建⽴了试验⽹络和信息学基础设施，以保证试验设计的动态属性。
截⾄2017年3⽉，已使⽤I-SPY 2⽅案评估了9个申办⽅的12项疗法，其中5项进⼊了进⼀步研究（包括2项研究药物，维利帕尼[veliparib]-卡铂和来那替尼[neratinib]），其他疗法还在排队等待进⼊I-SPY 2。正在讨论⼀个I-SPY 3主⽅案，旨在为成功通过I-SPY 2试验的疗法提供有效性证据。
Lung-MAP
Lung-MAP是关于严格定义的晚期鳞状⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）的⼀个2～3期主⽅案。该⽅案包含⼀个共同的⽣物标志物筛选平台，⽤于将患者分⼊不同的遗传学亚组，以及相互独⽴地评估每种靶向。符合多个亚组标准的患者被随机分配到各亚组，使得⽣物标志物存在率较低的组分得更多的患者（即分配给特定亚组的概率与⽣物标志物的存在率成反⽐）。⽣物标志物特征不符合所有亚组标准的患者被分配到不匹配亚组，旨在纳⼊更多的患者参与试验。在5项独⽴的⼦研究中，确定了4项靶向疗法和不匹配亚组的⼀项疗法，与标准疗法进⾏对⽐评估，每项⼦研究都采⽤2～3期⽆缝设计，分别以⽆进展⽣存期和总⽣存期作为终点。
美国⾷品药品监督管理局（FDA）批准纳武单抗后，Lung-MAP进⾏了⼏项调整。第⼀，⼦研究被重新设计为单组（2期）研究，以总有效率为主要终点。如果2期⼦研究以⾜够的信度排除了总有效率≤15%的可能性，那么认为该研究中的靶向疗法成功。如果满⾜该成功标准并且预计⼊组计划可⾏（即预期花费时间≤3年），将计划进⾏3期研究，届时确定对照组采⽤的标准疗法。第⼆，最初设计⽤于研究MED14736的不匹配⼦研究，调整为对⽐纳武单抗和纳武单抗加伊匹单抗。Lung-MAP与I-SPY 2在永久性平台试验这点上有相同之处，即皆可添加新的药物和永久性停⽌⽆效药物，但前者不具有后者的⼤部分的适应性设计特点。截⾄2017年3⽉，MED14736和⽣物标志物匹配疗法之⼀（rilotumumab）已被停⽌，另有三种（taselisib、palbociclib和AZD4547）药物在继续试验。
对⽐I-SPY 2和Lung-MAP
对⽐这两个案例研究，展⽰了主⽅案可以解决的研究问题的范畴。Lung-MAP可以被视为对应于不同遗传亚组的独⽴⼦研究的集合，各⼦研究在同⼀个主⽅案下施⾏，⽬的是为匹配⽣物标志物特征的疗法提供安全性和有效性证据。相⽐之下，I-SPY 2采⽤了整体性和适应性更⾼的⽅法来设计和实施试验，这种⽅法与其探索性⽬标是⼀致的。I-SPY 2和Lung-MAP均以单⼀试验⽅案在v上注册，与其各⾃代表的协调和合作性研究⼯作相⼀致，但是Lung-MAP的⼦研究也单独进⾏了注册。I-SPY 2和Lung-MAP都是在提交给FDA的单独⼀项新药申请下开展的。
癌症以外的案例
⾮肿瘤领域对主⽅案的兴趣正在增长。抗⽣素耐药性领导⼩组（Antibiotic Resistance Leadership Group）正在使⽤类似于I-SPY 2的适应性⽅法和技术，在⼀个主⽅案（ADAPT）下评估针对多个感染部位耐药性病原体的疗法。
似于I-SPY 2的适应性⽅法和技术，在⼀个主⽅案（ADAPT）下评估针对多个感染部位耐药性病原体的疗法。
利⽐⾥亚埃博拉病毒研究合作伙伴关系Ⅱ（The Partnership for Research on Ebola Virus in Liberia Ⅱ，PREVAIL Ⅱ）临床试验在单⼀试验⽅案下评估埃博拉病毒病的多种疗法，采⽤灵活的贝叶斯适应性设计，具有添加新疗法，以及在实验性疗法可进⾏试验时更新标准疗法的潜能。但由于疫情消
退，⼊组⼈数减少，试验提前停⽌，故只评估了⼀项疗法。显性遗传性阿尔茨海默病⽹络试验（Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial，DIAN-TU）是⼀项在遗传突变引起早发型阿尔茨海默病或其危险⼈中，评估潜在缓解疾病疗法的研究。⽬前正在研究两种疗法，同时在计划研究其他⽅案。年代较久的临床试验⽹络，例如在20世纪90年代由美国国⽴卫⽣研究院（NIH）资助的临床试验⽹络（如美国国⽴⼼肺⾎液研究所申办的哮喘临床研究⽹络[Asthma Clinical Research Network]），其集中化的试验系统和管理为现今的主⽅案奠定了许多基础。美国国⽴⼼理健康研究所（National Institute of Mental Health）申办的临床抗精神病药物⼲预效果试验（Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness，CATIE）将多种⾮典型抗精神病药与精神分裂症标准疗法进⾏⽐较，代表了NIH的另⼀个早期案例。
参考⽂献
Woodcock J, LaVange LM. Master protocols to study multiple therapies, multiple diseases, or both. N Engl J Med 2017;377:62-70.
版权信息
本⽂由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联⼿打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全⽂及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留⾔或联
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