Sigma-1受体激动剂⽤于神经精神疾病的认知障碍
Tomihisa Niitsu1, Masaomi Iyo2,3 and Kenji Hashimoto3,* 摘要：神经精神疾病(如精神分裂症和精神病性抑郁症) 患者的核⼼特征是认知障碍。⽬前⽤于认知障碍的药物有显著的局限性，所以⼈们仍在积极地寻更有效的药物。在⼤脑中，质⽹sigma-1受体蛋⽩是⼤脑唯⼀的结合位点，对多个神经递质系统产⽣强效作⽤。越来越多的证据表明，在神经精神性疾病的病理⽣理学⽅⾯和⼀些药物【如选择性5-羟⾊胺再摄取抑制剂（SSRIs）、多奈哌齐和神经甾体】的作⽤机理中，sigma-1受体都发挥着作⽤。在SSRIs中，氟伏沙明是强效的sigma-1受体激动剂，与sigma-1受体的亲和⼒最⾼。sigma-1受体激动剂⼤⼤增强神经⽣长因⼦（NGF）诱导的PC12细胞轴突⽣长，选择性sigma-1受体拮抗剂NE-100可拮抗这⼀作⽤。此外，亚慢性给予sigma-1受体激动剂（例如氟伏沙明、SA4503（库他美新）和多奈哌齐）可显著改善苯环⼰（PCP）诱导的认知障碍（与精神分裂症动物模型有关）。通过联合给予NE-100，可拮抗这⼀作⽤。采⽤特定的sigma-1受体配体[11C] SA4503，进⾏正电⼦发射断层扫描（PET）研究，结果表明，氟伏沙明和多奈哌齐可与健康⼈脑中的sigma-1受体结合。在临床研究中，某些sigma-1受体激动剂，包括氟伏沙明、多奈哌齐和神经甾体，可改善神经精神疾病中的认知障碍和临床症状。在本⽂中，我们将回顾最近关于sigma-1受体激动剂作为潜在的精神分裂症和精神病性抑郁症认知障碍药物的研究成果。 关键词：sigma-1受体、认知、精神分裂症、精神病性抑郁症、谵妄
Sigma-1 Receptor Agonists as Therapeutic Drugs for Cognitive Impairment in Neuropsychiatric Diseases
Tomihisa Niitsu1, Masaomi Iyo2,3 and Kenji Hashimoto3,*
1Research Center for Child Mental Development, Chiba University Graduate School of Medicine,
1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan;
2Department of Psychiatry, Chiba University Graduate School of Medicine, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan;
3Division of Clinical Neuroscience, Chiba University Center for Forensic Mental Health, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan
Abstract: Cognitive impairment is a core feature of patients with neuropsychiatric diseases such as schizophrenia and psychotic depression.The drugs currently used to treat cognitive impairment have significant limitations, ensuring that the search for more effective therapies remains active. Endoplas
mic reticulum protein sigma-1 receptors are unique binding sites in the brain that exert a potent effect on multiple neurotransmitter systems. Accumulating evidence suggests that sigma-1 receptors play a role in both the pathophysiology of neuropsychiatric diseases, and the mechanistic action of some therapeutic drugs, such as the selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs), donepezil and neurosteroids. Among SSRIs, fluvoxamine, a potent sigma-1 receptor agonist, has the highest affinity at sigma-1 receptors. Sigma-1 receptor agonists greatly potentiate nerve-growth factor (NGF)-induced neurite outgrowth in PC12 cells, an effect that is antagonized by treatment with the selective sigma-1 receptor antagonist NE-100. Furthermore, phencyclidine (PCP)-induced cognitive impairment, associated with animal models of schizophrenia is significantly improved by sub-chronic administration of sigma-1 receptor agonists such as fluvoxamine, SA4503 (cutamesine) and donepezil. This effect is antagonized by co-administration of NE-100. A positron emission tomography (PET) study using the specific sigma-1 receptor ligand
[11C]SA4503 demonstrates that fluvoxamine and donepezil bind to sigma-1 receptors in the healthy human brain. In clinical studies,
some sigma-1 receptor agonists, including fluvoxamine, donepezil and neurosteroids, improve cognitive impairment and clinical symptoms in neuropsychiatric diseases. In this article, we review th
e recent findings on sigma-1 receptor agonists as potential therapeutic drugs for the treatment of cognitive impairment in schizophrenia and psychotic depression. Keywords: Sigma-1 receptor, Cognition, Schizophrenia, Psychotic depression, Delirium.
1.引⾔
神经精神障碍（如精神分裂症和重度抑郁症）患者的常见症状是认知障碍。精神分裂症的特点是有三种不同的症状：阳性症状（如幻觉和妄想）、阴性症状（如情感淡漠、失语症和缺乏动机）和认知障碍（如⼯作记忆和注意⼒严重恶化）。认知障碍是精神分裂症的核⼼特征，其存在预⽰患者有职业和社交障碍[1-4]。虽然⾮典型抗精神病药物可⼤⼤改善阳性症状，但通过没有显著改善认知障碍[5]。
认知障碍也是重度抑郁症的普遍特征[6]，即使采⽤有效的抗抑郁药物进⾏，认知障碍还是经常存在。此外，认知障碍也可能是某些抗抑郁药的直接不良反应（“认知毒性”）[7]。重度抑郁症的严重性与认知、⼼理和记忆障碍的程度和围有关[8,9]。鉴于这种障碍的相对共性，以及缺乏⾼度有效的，仍强烈需要研发可改善与神经精神障碍有关的认知障碍的药物制剂[10-14]。
Martin和他的同事[15]于1976年发现了sigma-1受体，并于1996年进⾏克隆[16]，其特征为具有质⽹（ER）驻留信号。ER上的
sigma-1受体通过ER上的肌醇1,4,5 -三磷酸（IP3）受体调节Ca2+信号传导[17]。有趣的是，ER sigma-1受体蛋⽩具有Ca2+敏感性，
并且为线粒体结合质⽹膜的配体控制受体伴侣[ 18,19 ]。
ER sigma-1受体的lumeral区域具有强⼤的伴侣蛋⽩活性，在体外可防⽌各种蛋⽩聚集，在体可以稳定ER Ca2+ 通道的IP3 受体[18,20]。sigma-1受体主要在线粒体结合质⽹膜中表达，从⽽调节IP3受体介导的Ca2+从ER 流⼊线粒体[18]。sigma-1受体调节ATP的⽣成和细胞的⽣物能[20]。
sigma-1受体调控⼀些神经递质系统，包括⾕氨酸、多巴胺、5-羟⾊胺、去甲肾上腺素能和胆碱能系统。⼀些证据显⽰sigma-1受体在神经精神障碍（如⼼境障碍、焦虑症失常和精神分裂症）的病理⽣理学中发挥作⽤，表明该受体的配体可能是这些疾病的潜在药物[21-34]。本⽂总结并讨论了sigma-1受体激动剂的作⽤，其可改善神经精神障碍（特别是精神分裂症和重度抑郁症）的认知障碍。
2.sigma - 1受体激动剂和神经可塑性
sigma-1受体在⼤脑的突触发⽣和髓鞘形成中发挥作⽤[35,36]，其过程与精神分裂症[37-40]和抑郁症[41, 39]的病理学有关系。
三环类抗抑郁药（TCA）和选择性5-羟⾊胺重摄取抑制剂（SSRIs）⼴泛⽤于重度抑郁症。虽然所有SSRIs类药物都可阻断5-羟⾊胺转运蛋⽩，提⾼整个中枢神经系统（CNS）的5-羟⾊胺⽔平，但众所周知，它们的继发理学是异质的[42-44]。我们已经报道，⼀些SSRIs类药物与sigma-1有⾼度⾄中度的亲和⼒，但与sigma-2受体⽆亲和⼒，表1 [45]。体外实验表
明，SSRIs类药物与sigma-1受体的亲和⼒如下：氟伏沙明>舍曲林>氟西汀>西酞普兰>>帕罗西汀。⼀些SSRIs类药物，如氟伏沙明，在其作⽤模式中，⾮常可能利⽤了sigma-1受体[45]。
表1. 在体外，各种抗抑郁药与⼤⿏sigma -1结合位点的亲和⼒（见参考⽂献[45]）
⼈们认为抗抑郁药是通过诱导适当的神经可塑性（如轴突⽣长）⽽发挥作⽤[ 46-48,30,49 ]。原型sig
ma-1受体激动剂（+）-喷他佐⾟，以及抗抑郁药丙咪嗪和氟伏沙明，可增强神经⽣长因⼦（NGF）诱导的PC12细胞轴突⽣长，具有浓度依赖性[50]。选择性sigma-1受体拮抗剂，NE-100 [51]，可抑制这些增强功能[50]。最近，我们报道了氟伏沙明，但⽆舍曲林或帕罗西汀，可显著加强神经⽣长因⼦诱导的PC12细胞轴突⽣长，呈浓度依赖性，图（1）[52]。类似地，sigma-1受体激动剂，1-（3,4 –⼆甲氧基苯）-4 -3 -苯丙基）哌嗪盐酸盐（SA4503：库他美新）[53]，4-苯基-1-（4-苯丁基）（PPBP）[54-56]，脱氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）[57,58]，以及多奈哌齐也增强NGF诱导的PC12细胞⽣长，呈浓度依赖性[59,52]。如果合⽤NE-100，可显著减弱这⼀⽣长，图（1）[59,52]。所有这些发现表明，sigma-1受体在NGF诱导的轴突⽣长中发挥重要作⽤，⽽在⼤脑中，选择性抗抑郁药和化合物通过sigma-1受体促进轴突⽣长。但是，这些过程的确切细胞和分⼦机制尚不明确。
3.sigma -1受体激动剂和认知
sigma-1受体激动剂可改善啮齿动物模型中与⼄酰胆碱（⼀种抗毒蕈碱药）相关的记忆和认知缺陷[24,25,27,60]。选择性受体激动剂，包括伊格美新和SA4503，可逆转毒蕈碱和烟碱受体阻断剂引起的失忆[61,62]。此外，sigma-1受体激动剂，如（+）-SKF 10,047和SA4503，在⼤⿏脑释放⼄酰胆碱[63,64]。最近，甲基（1R,2S / 1 S,2R ）-2 -[ 4 -羟基-4-苯基-1-基）甲基] -1-（4 -甲苯基）环丙烷羧酸酯（（±）- PPCC），作为⼀种新型sigma-1受体激动剂，已被证明可改善选择性胆碱能药物引起的⼤⿏认知损伤[65]。这些发现表明，sigma-1受体激动剂可通过⼤脑中的⼄酰胆碱机制，改善⼄酰
胆碱相关的认知障碍[27,60]。
多个证据表明，N -甲基-D -天冬氨酸（NMDA ）受体介导的异常⾕氨酸能神经传递，可能会导致与精神分裂症和重度抑郁症相关的认知障碍[66-71]。NMDA受体拮抗剂，如苯环⼰（PCP），诱导精神分裂症样症状，包括健康受试者的认知障碍[66]。因此，NMDA 受体拮抗剂，包括PCP，可⼴泛⽤于建⽴认知障碍的动物模型。我们已经指出，在新物体识别测试
中，PCP-诱导的认知障碍可因随后亚慢性（2周）给予⾮典型抗精神病药物氯氮平⽽得到显著改善，⽽典型抗精神病药物氟醇却⽆此作⽤[72]。因此，正如新物体识别测试中所测得的，PCP诱导的认知障碍的逆转可能是衡量⾮典型抗精神病药物改善精神分裂症相关的认知障碍能⼒的潜在动物模型[72]。此外，我们发现，重复给予PCP，可引起⼩⿏海马中的sigma-1受体显著减少[73,74]，这表明sigma-1受体的减少可能导致PCP诱导的认知障碍。
4. 精神分裂症的认知障碍的潜在药物
4.1 sigma-1受体激动剂——氟伏沙明
我们已经报道，PCP所诱导的认知障碍可因随后亚慢性（2周）给予氟伏沙明（20 mg/kg/天）⽽得到显著改善，但帕罗西汀（10mg/kg/天）[48]或舍曲林（10或20mg/kg/天）⽆此作⽤[73]。合⽤NE-100，可拮抗氟伏沙明对PCP诱导的认知障碍的作
⽤。与氟伏沙明不同，舍曲林是⼀种SSRI类药物，与sigma-1受体具有⾼亲和⼒，不能减弱PCP诱导的⼩⿏认知障碍。此外，舍曲林不能增强神经⽣长因⼦诱导的PC12细胞的轴突⽣长[52]。这些结果表明，氟伏沙明和舍曲林可分别作为sigma-1受体的激动剂和拮抗剂[52,30,73]发挥作⽤。此外，氟伏沙明对sigma-1受体的激动活性很可能介导其对PCP诱导的⼩⿏认知障碍的作⽤。
4.2 sigma-1受体激动剂——多奈哌齐
多奈哌齐最⼴泛⽤于阿尔茨海默⽒病。⼈们认为它是通过抑制脑中⼄酰胆碱酯酶（AChE）⽽影响认知和功能，但也有报道称多奈哌齐可结合脑中的sigma受体[75]。⼈们认为，在⼩⿏强迫游泳试验中[76]及CO⽓体诱导的[77]和淀粉样蛋⽩β25-35诱导的神经毒性中[78]，与sigma-1受体结合可促进多奈哌齐的抗抑郁、抗遗忘性和神经保护作⽤。
我们已经报道了PCP所诱导的认知障碍可因随后亚慢性（2周）给予多奈哌齐（1.0mg/kg/天）⽽得到显著改善[74]。合⽤sigma-1受体拮抗剂NE-100可拮抗这⼀作⽤。与此相反，PCP诱导的认知障碍不会因随后亚慢性（2周）给予不同的⼄酰胆碱酯酶抑制剂毒扁⾖碱（其与sigma-1受体没有亲和⼒）⽽得到改善[74]。这些结果表明，在PCP 诱导的⼩⿏认知障碍中，多奈哌齐通过激动sigma-1受体⽽发挥作⽤。
图（1）SSRIs（氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林）和sigma-1受体激动剂（SA4503、PPBP、DHEA-S）对神经⽣长因⼦诱导的PC12细胞的轴突⽣长的作⽤。与对照组（NGF组）⽐较，*
P <0.05、** P <0.01、*** P <0.001。与药物+NE-100组⽐较，$ $ $ P <0.01。该数据来⾃⽂献[52]和参考⽂献[59]。
4.3 sigma-1受体激动剂——神经甾体
Baulieu⾸先报道了神经甾体，其为中枢和外周神经元产⽣的激素[79]。在⼤脑中，神经甾体、脱氢表雄酮、DHEA-S、孕烯醇酮（PREG ）和PREG硫酸盐的浓度远⾼于循环系统。此外，在肾上腺切除术和睾丸切除术后，这些物质在⼤脑中的浓度仍然很⾼，这表明这些类固醇不是由类固醇组织⽣成的，⽽是局部⼤脑合成的。由于这些神经甾体与sigma-1受体有中度亲和⼒，被认为是源性配体。
神经甾体可能影响神经元存活、轴突⽣长和神经形成[80]，且对NMDA、α-氨基-3 - 羟基-5 - 甲基-4 - 异唑酸（AMPA ）、γ-氨基丁酸A型（GABA A）、红藻氨酸、⽢氨酸、5-羟⾊胺和⼄酰胆碱受体有不同的作⽤[81]。另外，⼏种神经甾体对sigma-1受体都有亲和⼒；例如，脱氢表雄酮、DHEA - S和PREG 都是sigma-1受体激动剂，⽽孕激素是拮抗剂[ 21,82,20 ]。因此，神经甾体似乎与情绪障碍、精神病和痴呆的病理⽣理学和药物有着密切的关系[83]。之前我们已经指出，DHEA-S 显著减弱PCP诱导的⼩⿏认知障碍，并且这些作⽤可被合⽤NE-100拮抗，这表明DHEA-S的活性是通过sigma-
1受体产⽣的[48]。
5. sigma-1受体激动剂精神分裂症的临床报告
先前的正电⼦发射断层扫描（PET）研究表明，⼝服氟伏沙明（50-200mg）和多奈哌齐（5或10mg）后，其可与健康⼤脑中的sigma-1受体结合，呈剂量依赖性[84,85]。关于精神分裂症患者的⼫体检验的研究报告了，与对照组相⽐，sigma受体的密度显著降低[86 ,87]，这与临床前报道的PCP处理过的⼩⿏⼤脑中sigma-1受体较少相⼀致[73,74]。
研究表明，氟伏沙明辅助疗法改善精神分裂症患者的阴性症状[88-90]表2。我们最近报道了氟伏沙明能有效纠正精神分裂症患者的认知障碍[ 91,92]。有⼀个病例也证明氟伏沙明可
有效分裂情感障碍，该患者服⽤SSRI类药物依他普仑，⽆效[ 93]，表明氟伏沙明可能有抗精神病作⽤。临床前和临床证据表明，氟伏沙明是⼀种很有前景的精神分裂症患者认知和临床症状的药物。最近，我们进⾏了随机双盲试验来研究氟伏沙明对于精神分裂症患者的辅助，研究发现，氟伏沙明可有效恢复患者的执⾏功能[94]。
虽然样本量较⼩，但临床证据表明，sigma-1受体激动剂，多奈哌齐[ 95-97]、PREG [98, 99]和脱氢表雄酮[100-104,98,105]，也有望⽤于精神分裂症患者的认知功能和临床症状，见表2，尽管这些结果并没有说服⼒[106,107]。需要采⽤⼤量样本对sigma-1受体激动剂进⾏进⼀步研究。
认知障碍也是精神病前驱症状的常见特点[108]。考虑到sigma-1受体介导神经保护作⽤和神经元可塑性，所以激动剂（如氟伏沙明）很可能可减少易感患者后续转型为精神分裂症的风险[109]。最近，我们报告了⼀例病例，氟伏沙明可有效防⽌精神障碍超⾼风险的⼈出现精神病发作[110]。需要对这组患者进⾏氟伏沙明的随机、双盲、空⽩对照研究，以确定药物的临床疗效。
6. 重度抑郁症的潜在药物
在上世纪90年代后期，⼈们证明，在抑郁动物模型中，sigma-1受体的配体具有抗抑郁样作⽤。选择性sigma-1受体激动剂
SA4503 [53]可减少强迫游泳试验的不动时间，⽽对旷场运动没有任何作⽤[111]。有趣的是，单剂量给予SA4503即有抗抑郁样
作⽤。当前，正对严重抑郁患者进⾏SA4503的II期研究。最近，不同的激动剂，如OPC- 14523、伊格美新（JO1784）、（+）-SKF-10,047和DHEA-S，也反复证明了SA4503的快速抗抑郁样作⽤[112,113]。电⽣理研究表明，sigma-1受体激动剂具有快速抗抑郁样作⽤[ 114 ]。另外，在强迫游泳试验中，sigma-1受体被敲除的⼩⿏的不动时间更长，不动时间指⽰⼩⿏的抑郁症样表型[115]。这些结果指出，sigma-1受体激动剂具有快速抗抑郁样活性[ 20 ]。
对于难治性重度抑郁和双相抑郁患者，NMDA受体拮抗剂可发挥快速抗抑郁作⽤[116,117]。由于对sigma- 1受体具
有中度亲和⼒[118,119]，这⼀活性可能通过sigma- 1受体激动剂结合⽽产⽣[70,71]。
7. sigma-1受体激动剂精神病性抑郁症的临床报告
精神病（或妄想）性重度抑郁症是⼀种严重的疾病，有显著的抑郁症状且伴有妄想，有时，还伴有幻觉。患有精神病性抑郁症患者往往会经历长时间发作、精神运动障碍、罪恶感、⾃杀和认知障碍[120-122]。此外，精神病性重度抑郁症的患者的死亡率显著⾼于⾮精神病性重度抑郁症患者[121,123,124]。有⼏个报告称，相对于⾮精神病性抑郁症患者，精神病性抑郁症患者的⽪质醇⽔平更⾼，且认知障碍更严重[125-127]。
不幸的是，精神病性抑郁症难以。临床研究证明，抗抑郁药（TCA或SSRI）联合⾮典型抗精神病药物或电休克（ECT）可有效精神病性抑郁症[120,124]。然⽽，联合抗精神病药物可导致严重的副作⽤，例如锥体外系症状或迟发性运动障碍[124]。此外，⼀些抗抑郁药，如三环类抗抑郁药，可产⽣显著认知障碍[128]。⼏个病例报告称，与其他SSRIs 类药物相⽐，氟伏沙明单⼀疗法可有效精神性抑郁症[129-131]。此外，氟伏沙明单⼀疗法可更有效地减轻这种疾病的精神和抑郁症状[132-136]，见表3，⽽帕罗西汀的效果较差[137]。
sigma-1受体与抑郁症的病理⽣理学和抗抑郁药的作⽤有关[18]。帕罗西汀的抑制常数（Ki）为1893nM，⽽氟伏沙明是⼀种有效的sigma-1受体激动剂，其Ki为36 nM[45]。氟伏沙明可结合整个⼈脑的sigma-1受体，⽽帕罗西汀不能[ 84 ]，这表明sigma-1受体与氟伏沙明的作⽤机制有关。⽀持这⼀观点的证据是，氟伏沙明可改善PCP所诱导的⼩⿏认知障碍[48]和某些精神分裂症患者的认知障碍，⽽帕罗西汀不能[91,92]。在精神分裂症中，与⾮精神病性抑郁症患者相⽐，精神病性抑郁症患者的认知障碍更严重[125-127]。总之，氟伏沙明单⼀疗法精神病性抑郁症的疗效更好，这可能归因于其可激动sigma-1受体[138,139,30]。同
样，还需要进⾏进⼀步研究以确认sigma-1受体在氟伏沙明精神病性抑郁症中的作⽤。
表2：sigma-1受体激动剂精神分裂症的临床研究
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