用于抗糖尿病的八氢喹嗪化合物

用于抗糖尿病的八氢喹嗪化合物

发明领域

本发明涉及用于或预防糖尿病及其并发症、用于或预防高脂血症、用于糖尿病性血脂异常、用于或预防代谢综合征、用于与代谢性功能异常相关的疾病、用于肥胖症或肥胖相关疾病的新的八氢喹嗪化合物。本发明也包括单独包含这些化合物或者与在人或动物中针对改善或预防上述疾病或综合征的其它药物或化合物组合的药用组合物与药剂盒。

发明背景

糖尿病为特点在于高血糖和葡萄糖代谢紊乱的慢性疾病。高血糖由降低葡萄糖的激素胰岛素缺乏或由外周组组对胰岛素作用的抵抗与胰岛素分泌水平不足以代偿共同引起。存在两种主要形式的糖尿病：1型和2型糖尿病。1型糖尿病为导致产生胰岛素的胰腺β细胞的永久性破坏的自身免疫性疾病。通常，1型糖尿病在青春期期间显现并且是威胁生命的，除非用外源性胰岛素经注射。2型糖尿病为主要特征在于外周胰岛素抵抗、相对胰岛素缺乏和发作时轻微高血糖的代谢紊乱。与1型糖尿病相比较，2型糖尿病可能在诊断之前多年未被注意到。2型糖尿病的危险因素包括肥胖症、年龄、患有2型糖尿病的一级亲属、妊娠期糖尿病史、高血压和高甘油三酯血症。驱使胰岛素抵抗和2型糖尿病发展的最普遍因素与生活方式相关，主要危险因素为肥胖症。约90％患有2型糖尿病的患者为超重或肥胖。增加的脂肪重量，尤其是下腹部脂肪过量引起胰岛素抵抗，胰岛素抵抗更多的需要胰腺β细胞产生胰岛素并且由于胰腺衰竭，胰岛素产生随着年龄下降，导致形成明显的糖尿病。在发达国家，2型糖尿病占全部糖尿病的约90％。

参照：世界健康组织报告(Report of World Health Organisation)：糖尿病和中间高血糖的定义与诊断(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia).WHO/IDF协商会议(WHO/IDF consultation)，WHO，日内瓦(Geneva)，2006

糖尿病是全世界日益增长的健康负担。其为全球最常见的疾病之一并且是发达国家死亡的主要原因。目前，据估计具有最高数目糖尿病人口的三个国家为印度、中国和美国。尽管患有糖尿病的人口数目已经非常高，人数在以惊人的速度继续增加。全世界范围内糖尿病的流行率预计在2000-2030年期间翻倍(在2000年为2.8％并且在2030年最少为4.4％)。患有糖尿病的人口总数预计自2000年的1.71亿上升至2030年的至少3.66亿，最大的相对增加据预测在中东、非洲的发展中国家和印度。尽管1型糖尿病也有显著的增加，推测是由于环境危险因素的变化引起，“糖尿病流行”主要受到患有2型糖尿病的患者数的增加驱使。这是因为人口增长、老龄化、城市化和肥胖症增加的流行性及缺乏运动。在世界的一些部分，超重(体重指数，BMI＞25)和肥胖(BMI＞30)已经增加至大比例流行的程度(epidemic proportion)，这与快速的文化与社会变化有关，包括过度消费高脂肪和蛋白质的饮食。该流行病的人力和经济成本是巨大的。体重相关的逐步上升的糖尿病流行性和与糖尿病相关的心血管疾病预计是本世纪最显著的公共健康问题并将导致巨大的财政负担。目前，每年糖尿病的直接卫生保健成本据估计至少在1530亿-2860亿美元之间。 按照这样的发展，对有效的干预存在很大的需求，包括饮食和行为变化以及药理学方法。

参照：Zimmet P，Alberti KG M，Shaw J：糖尿病流行性的全球和社会关系(Global and societal implications of the diabetes epidemic).Nature 414，782-787，2001；Wild S，Roglic G，Green A，Sicree R，King H：糖尿病的全球流行性，对2000年的估计和对2030年的预测(Global prevalence of diabetes，estimates for the year 2000 and projections for 2030).Diabetes Care 27，1047-1053，2004

尽管所建立的方案使得糖尿病患者能够短期内几乎正常生活，但是疾病随着时间的推移而长期存在导致严重的组织损害，尤其是神经和血管。所生成的糖尿病晚期并发症包括冠状动脉和周围血管疾病、脑血管病、糖尿病性神经病、糖尿病足(diabetic foot)、肾病和视网膜病。这引起累计的残疾比例和增加的死亡率。实际上在每一个发达社会，糖尿病被列为失明、肾功能衰竭和下肢截肢的主要原因并且花费在糖尿病照护上的约一半费用是针对并发症的费用。糖尿病导致并发症的机制尚不完全清楚，但是大量研究已经清楚地证实，瞄准早期和严格控制血糖的强化减少并发症的发生率和严重性。尽管早期的强烈干预增加初期费用，但是由并发症引起的长期人力和经济费用得到减少。这不仅对早期生活方式干预，而且对早期药物疗法和血糖接近正常控制的期望目标水平的限定突出显示了理论基础。因此，有助于进一步改善和最优化血糖控制的任何新药或药物组合是预防糖尿病的晚期并发症和减少医疗与经济负担的有价值的工具。

参照：DCCT研究组：糖尿病强化对胰岛素依赖型糖尿病长期并发症的发生和发展的作用(DCCT Research Group：The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications insulin-dependent diabetes mellitus)，N Engl J Med 329，977-986，1993；UK前瞻性糖尿病研究(UKPDS)组：与患有2型糖尿病患者并发症的常规和风险相比较，用磺酰脲类或胰岛素的强化血糖控制(UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group)：Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes)(UKPDS 33).Lancet 352，83 7-853，1998

UK前瞻性糖尿病研究组，UKPDS：用二甲双胍强化血糖控制对患有2型糖尿病的超重患者并发症的作用(UK Prospective Diabetes Study Group，UKPDS： Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2diabetes)(UKPDS 34).Lancet 352，854-65，1998

1型和2型糖尿病两者没有在医学上证明得到痊愈，并且因此的主要目的是减少由并发症引起的发病率和死亡率。这可通过有效高血糖来达到，其中HbA_1c作为随着时间的推移葡萄糖控制的有用读取参数。在1型糖尿病中，用外源性胰岛素是最重要的，并且因此改善血糖控制主要通过更复杂的胰岛素注射方案达到。2型糖尿病为慢性、进行性疾病并且在患者中其病理生理学比1型糖尿病更加显著地变化。这提示了用于预防、诊断性筛查和2型糖尿病的通用策略。除了生活方式管理、血压控制、心血管风险预防和糖尿病并发症筛查以外，需要药物以使和结果最佳化。在本文中，多种用于2型糖尿病的口服药物是可以得到的。这些药物通过不同的作用机制影响血糖。按照来自国际糖尿病基金会对于2型糖尿病的全球指南，建议如下：胰岛素增敏性双胍二甲 双胍(biguanide metformin)为2型糖尿病一线口服疗法的药物选择。其主要作用是通过减少肝葡萄糖输出降低血糖。当二甲双胍未能足够控制血糖浓度时，应加入磺酰脲和/或PPARγ激动剂。而磺酰脲增强胰岛素分泌，PPARγ激动剂(噻唑烷二酮类)增加肌肉、脂肪和肝脏对胰岛素的敏感性。进一步的另外的选择是α-葡萄糖苷酶抑制剂、艾塞那肽、格列萘类(glinides)或普兰林肽。α-葡萄糖苷酶抑制剂减少多糖在小肠的消化速率，其延迟葡萄糖自肠的吸收并降低餐后血浆葡萄糖浓度。格列萘类与磺酰脲类相似，刺激胰岛素分泌，但是半衰期更短。艾塞那肽(胰高血糖素样肽-1激动剂)加强葡萄糖介导的胰岛素分泌并且普兰林肽(amylin激动剂)减慢胃徘空和抑制胰高血糖素产生。如果药物和生活方式干预未能保持血糖控制，在疾病发展的晚期需要胰岛素疗法。

参照：国际糖尿病基金会，临床指南专门小组：用于2型糖尿病的全球指南(International Diabetes Foundation，Clinical Guidelines Task Force：Global guideline for type 2diabetes)，2005.www.idf.org/webdata/docs/IDF％20GGT2D.pdf；Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，Heine RJ，Holman RR，Sherwin R，Zinman B：2型糖尿病的高血糖：用于疗法的开始和调节的一致规则：来自美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会的一致陈述(Management of hyperglycemia in type 2diabetes：a consensus algorithm for the initiation and adjustmentof therapy：a consensus statement from the American DiabetesAssociation and the European Association for the Study of Diabetes).Diabetes Care 29，1963-1972，2006

除了患者中的病理生理学变化以外，2型糖尿病为进行性疾病，随着时间的推移糖血症恶化。因为单一疗法在几乎四分之三的患者中未能达到血糖目标，随着时间的推移，对大多数患者多于一种药物将是必要的并且具有不同作用机制的药物组合在大多数情况下得到极好的成功。然而，在几种组合中的多种药物仍然未能达到和保持血糖水平，以提供给大多数个体患者最佳的健康护理状况，其强调继续需要新的和更好的药物。除了对血糖控制方面的目标不能令人满意的性能以外，许多降低葡萄糖药物的处方受到有关副作用的限制。被推荐用于2型糖尿病一线口服疗法的二甲双胍是相对很好耐受的。二甲双胍最常见的副作用为胃肠道问题，但是二甲双胍也已经与极其罕见的乳酸酸中毒有关，而且是极其危险的副作用。胃肠道问题对于用于2型糖尿病的其它类型药物甚至更常见得多。服用葡萄糖苷酶抑制剂、艾塞那肽或普兰林肽的至少三分之一患者受到胃肠道副作用的困扰，其为中断的常见原因。胃肠道作用对于磺酰脲类与格列萘类不是问题，但是这些药物通过引起胰岛素分泌起作用并且具有低血糖的风险，其在极端情况下可以威胁生命。并且最后，噻唑烷二酮类，其起初由于其有利的胰岛素增敏作用机制而产生高的期望，显示引起流体滞留和最近甚至已经被怀疑增加由心血管原因引起的心肌梗死和死亡的风险。在达到目标方面的未能令人满意的效力、经常成问题的副作用和在许多情况中的高费用因此成为用于2型糖尿病的本发明药物选择中未能解决的问题。鉴于根据2型糖尿病惊人的流行病学可利用的药物手段，显然迫切需要具有更好指数的新的药物，即具有效力/副作用之间的改善的关联性。

参照：Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，Heine RJ，Holman RR，Sherwin R，Zinman B：2型糖尿病的高血糖：用于疗法的开始和调节的一致规则：来自美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会的一致陈述(Management of hyperglycemia in type 2diabetes：a  consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy：a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes).Diabetes Care 29，1963-1972，2006；Nissen SE，Wolski K：Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.N Engl J Med 356，2457-2471，2007

在寻新的降糖药物中，早期的临床前检查和特性通常基于具有类似糖尿病状态的代谢差异的啮齿品系的研究。在这样的动物中，血糖稳态通常被加载餐后血糖和葡萄糖耐量试验(GTT)，其测定给予葡萄糖溶液后血糖的增加。在GTT中，葡萄糖可静脉内(IVGTT)、腹膜内(IPGTT)或口服(OGTT)给予，后者是最生理的途径。最通常用作2型糖尿病模型的啮齿类动物包括其中血糖增加是由于遗传缺陷、饮食干预或给予毒物的这类动物。每一种具体的方法具有有利条件和局限性。通常使用的遗传模型为受到引起过度饮食和严重肥胖症的基因缺陷困扰的大鼠和小鼠(例如ZDF大鼠，db/db小鼠)。在这些动物中，非常严重的胰岛素抵抗是高血糖发生背后的驱动力，并且因此，它们对一些通过胰岛素增敏起作用的药物非常敏感。这与极其肥胖的2型糖尿病患者的情况相当相似，但是胰岛素抵抗的超优势度通常使其难以证明通过非胰岛素增敏的机制起作用的药物在这样模型中的降糖作用。其它普遍使用的模型为用破坏胰岛素产生细胞的药物(链脲佐菌素、四氧嘧啶)注射，并且如果适当给药的话，引起相对胰岛素缺乏的啮齿类动物。然而，该模型没有其为2型糖尿病关键特性的原发性胰岛素抵抗成分。膳食模型，尤其是喂养非常高的脂肪含量的膳食(高脂肪膳食，HFD)的动物更好地模拟流行的超重患者的2型糖尿病发病机理。因为代谢紊乱的程度仍然有限，这些模型仅与2型糖尿病发生的早期类似。关于HFD诱发的例如C57/BL小鼠血糖稳态紊乱的程度存在品系差异，C57/BL小鼠对HFD诱发的代谢紊乱比其它品系更敏感。紊乱的程度和特点也可通过膳食组合物调节。通常，HFDs具有约60％的脂肪含量(卡路里)并且包含以可与食用太多脂肪的人比较的比率存在的碳水化合物和蛋白质。另一种可供选择的HFDs几乎完全不含碳水化合物，其具有在更短时间内导致更严重代谢后果的有利条件，但是模拟肥胖患者的情况不太适当。

参照：Surwit RS，Kuhn CM，Cochrane C，McCubbin JA，Feinglos MN：在C57BL/6J小鼠膳食诱发的II型糖尿病(Diet-induced type II diabetes in C57BL/6Jmice).Diabetes 37，1163-1167，1988；Winzell MS，Ahrén B：高脂肪膳食喂养的小鼠：一种研究受损糖耐量和2型糖尿病的机理与的模型(The high-fat diet-fed mouse：a model for studying mechanisms and treatment of impaired glucose tolerance and type 2diabetes).Diabetes 53(增刊3)，S215-219，2004 Burcelin R，Crivelli V，Dacosta A，Roy-Tirelli A，Thorens B：C57BL/6J小鼠对高脂肪膳食的非均相代谢适应(Heterogeneous metabolic adaptation of C57BL/6J mice to high-fat diet).Am J Physiol 282，E834-E842，2002

总之，对可用于克服糖尿病领域上述状态挫折的化合物、化合物组合和疗法仍然存在未实现的需要。本发明涉及这些以及其它的重要目标。

意外地，可显示在本发明的范围内新的取代的八氢喹嗪作为以上描述领域的药物的用途关键取决于其不同的化学性质，尤其是其取代方式。因此，尽管在化学上主骨架相似，但是结构上的特殊变化导致不同八氢喹嗪衍生物的药学上有用性的惊人变化。 这包括(但不限于)例如有关立体化学的结构变化、取代基在骨架上的定位及其空间性质、取代基的酸/碱性、在具体位置引入芳族或非芳族基团以及连接于八氢喹嗪骨架的不同取代的构形柔性。

当与从前发表的八氢喹嗪[WO2007/050802A(Adolor Corp[US]，Dolle Roland E[US]，Le Bourdonnec Bertrand[US]，3May 2007)；Kubo H.et al.，Biol.Pharm.Bull.23(9)，1114-1117(2000)]比较时，在此发明的新型化合物在以动物模型证明的生物学活性方面表示显著的优越性，其针对糖尿病和上述疾病的。这些优点包括例如(但不限于)优良的剂量-活性关系和/或药理学特征或者在鼠糖尿病模型急性毒性的完全不存在或显著减小和/或在啮齿或非啮齿动物模型中不利的副作用特征的完全不存在或显著减小。在动物模型中显示副作用的化合物通常自临床进展中排除并且因此它们不适合用于人糖尿病与相关疾病的。

在本发明中公开的化合物使得能够进行糖尿病与相关疾病的新的或预防。具体地讲，由于其在糖尿病疗法中无先例的具体作用方式，所公开的化合物传送了其没有显著妨碍抗糖尿病领域现状的益处的副作用的优越性。这包括(但不限于)迄今已知的副作用例如：如在性使用如葡萄糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样肽1(GLP-1)模拟物如艾塞那肽期间观察到的肠副作用；使用胰岛素和/或胰岛素分泌药物如磺酰脲证明的威胁生命的低血糖；用双胍类的患者可受到的危险的乳酸中毒；通过抑制二肽基肽酶IV起作用的本领域药物例如格列汀类(gliptins)有害的胃肠或免疫调节副作用状况。

因此，在本发明中公开的化合物表明了上述应用的未预料到的和显著的进步。

发明概述

本发明通常涉及取代的八氢喹嗪衍生物、包含这些化合物的药用组合物及其药用用途的使用方法。

在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物

R¹＝C₁-C₆烷基、苯基、取代的苯基

R²＝H、C₁-C₆烷基、烷基-环烷基

R³＝(R³¹)_k，其中k＝0、1、2、3

R³¹＝H、F、Cl、Br、CF₃、C₁-C₆烷基

(R³²)_k，其中k＝4、5

R³²＝H、F

X＝羰基、R⁹、CR⁴CN、CHR⁵、CH(COH(CH₃)₂)、CR⁴(OR⁶)、CR⁶(OR⁴)、CR⁶苄氧基、CR⁶(2-甲氧基乙氧基)、CR⁶[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]、CR⁶[(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]、CR⁴(CO) OR⁴、CR⁴(CO)N(R⁴)₂、CR⁴(CO)R⁵、CR⁴(CO)R⁴、CR⁴(CH₂)_k(Y)_m(CH₂)_nZ、C(OR⁴)(CH₂)_k(Y)_m(CH₂)_nZ、C(O三甲基甲硅烷基)(CH₂)_k(Y)_m(CH₂)_nZ

其中k＝1、2、3、4；m＝0、1；n＝0、1、2、3

Y＝CR⁴R⁶、1，1-环戊基、1，1-环己基，

Z＝R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、CN、(CO)OR⁶、(CO)R⁴、OR⁶、OR⁷、O(CO)R⁵、(CO)R⁵、(CO)R⁸、O(CH₂)_2或3R⁵、O(CH₂)_2或3R⁶、O(CH₂)_2或3R⁷、O(CH₂)_2或3R⁸、O(CH₂)_2或3OR⁶、O(CH₂)_2或3OR⁷

NR⁴(CO)OR⁶、NR⁴(CO)R⁵

NR⁴(CH₂)_2或3R、NR⁴(CH₂)_2或3R⁶、NR⁴(CH₂)_2或3R⁷、NR⁴(CH₂)_2或3R⁸、NR⁴(CH₂)_2或3OR⁶、NR⁴(CH₂)_2或3OR⁷

其中：

R⁴＝H、C₁-C₆烷基

R⁵＝

NR₄R₆ NR₄R₇

R⁶＝H、C₁-C₆烷基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基亚甲基(cyclopentylmethylen)、环己基亚甲基(cyclohexylmethylen)

R⁷＝苯基、一氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基、一氟-一氯苯基、二氟-一氯苯基、一氟-一甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基

R⁸¹彼此独立地＝(F、Cl、CF₃、C₁-C₆烷基)_0、1或2

R⁹＝

在另一个实施方案中，本发明涉及式II的化合物：

R¹＝甲基、苯基

R²＝H、甲基

R³＝H、F、Cl、CF₃、二氟代、三氟代、二氯代、一氟-一氯代、甲基、二甲基、一氟-一甲基

X＝羰基、R⁹、CR⁴CN、CHR⁵、CH(COH(CH₃)₂)、CR⁴(OR⁶)、CR⁶(OR⁴)、CR⁶苄氧基、CR⁶(2-甲氧基乙氧基)、CR⁶[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]、CR⁶[(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]、CR⁴(CO)OR⁴、CR⁴(CO)N(R⁴)₂、CR⁴(CO)R⁵、CR⁴(CO)R⁴、CR⁴(CH₂)_k(Y)_m(CH₂)_nZ、C(OR⁴)(CH₂)_k(Y)_m(CH₂)_nZ、C(O三甲基甲硅烷基)(CH₂)_k(Y)_m(CH₂)_nZ

其中k＝1、2、3；m＝0、1；n＝0、1、2

Y＝CR⁴R⁶、1，1-环戊基、1，1-环己基，

Z＝R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、CN、(CO)OR⁶、(CO)R⁴、OR⁶、(CO)R⁵、(CO)R⁸、NR⁴(CO)R⁵

其中：

R⁴＝H、C₁-C₆烷基

R⁵＝

NR₄R₆ NR₄R₇

R⁶＝H、C₁-C₆烷基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基，

R⁷＝苯基、一氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、三氟甲基苯基、氯代苯基、二氯苯基、一氟-一氯苯基、二氟-一氯苯基、一氟-一甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基

在又一个实施方案中，本发明涉及如在表1中列出的式I和II的化合物(图1-29)。

又一个实施方案包括更优选的实施方案。更优选的实施方案为在表1(图1-29)中列出的、用星号(*)标示并具有以下产物标号(PN)的化合物：29、79、83、111、131、135、139、143、147、156、158、160、162、166、168、190、194、224、230、249、287、320。

本发明的还一个方面为包含作为药物物质的式I或II化合物的药用组合物。

本发明的还一个方面为依据权利要求1-3的式I或II化合物在制备用于或预防糖尿病的药用组合物中的用途。

本发明的还一个方面为依据权利要求1-3的式I或II化合物在制备用于或预防高脂血症的药用组合物中的用途。

本发明的还一个方面为依据权利要求1-3的式I或II化合物在制备用于或预防糖尿病相关之血脂异常的药用组合物中的用途。

本发明的还一个方面为依据权利要求1-3的式I或II化合物在制备用于或预防代谢综合征的药用组合物中的用途。

本发明的还一个方面为依据权利要求1-3的式I或II化合物在制备用于或 预防肥胖症的药用组合物中的用途。

本发明的还一个方面为依据权利要求1-3的式I或II化合物在制备用于或预防与代谢性异常相关疾病的药用组合物中的用途。

式I和II化合物的描述

本发明通常涉及取代的八氢喹嗪化合物、包含这些化合物的药用组合物及其药物应用的方法。

如在此使用的，术语“立体异构体”意指具有相同化学构成，但是原子或基团空间排列不同的化合物。如在此使用的，术语“部分立体异构体”意指具有两个或更多个手性中心，其中至少一个手性中心具有确定的立体化学的立体异构体。如果没有另外指明，立体异构体混合物可包含以不同的相对量存在的立体异构体和/或部分立体异构体，其本身可为外消旋的或者光学富集的。

药学上可接受的盐包括(但不限于)例如自非毒性的无机或有机酸形成的母体化合物的常规盐或季铵盐，其例如通过本领域已知的方法自常用的无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、氨基磺酸、硫酸)制备或者为自有机酸(例如抗坏血酸、酒石酸、枸橼酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、草酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、硬脂酸、棕榈酸(palmeic)、乙醇酸、乳酸、苹果酸、、对氨基苯磺酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、isothioilic)制备的盐。

术语“有效量”意指可在学上有效预防或具体疾病、病症或副作用(包括但不限于与糖尿病有关的病理学状况)的如在此描述的产物的量。

如在此使用的，术语“药学上可接受的”指处于合理的医学判断范围内，适合于与动物和人的组织接触而没有过度的刺激、毒性、变态反应或者其它并发症或问题并与合理的风险-效益比相称的那些化合物、组合物、物质和/或剂型。该术语特别地包括兽医应用。

如在此使用的，术语“剂量单位”意指适合作为单一剂量用于具体个体的物理分散单位。每一个单位可包含经计算可产生所需作用的预定量的如在本发明中权利要求的活性物质以及与之一起的足够的药用载体。本发明的剂量单位形式可通过欲达到的具体作用、活性化合物的独有特性及混合这样的活性化合物领域固有的限制确定。

如在此使用的术语“”或“处理”包括(而不限于)预防性(例如防止)、性或减轻性。如在此使用的，术语“患者”意指动物，包括哺乳动物，优选人。

尽管本发明的化合物可作为纯化学品给药，但是优选的是作为包含与一种或多种药学上可接受的载体，即在与组合物的其它组分相容且对其接受者无害的意义上一起的有效量的一种或多种本发明化合物，优选一种或多种如在此描述的式I或II化合物的药用组合物提供活性组分。

本发明化合物可以有效量通过医药领域很好建立的任何标准技术给药。在本发明方法中使用的化合物可通过导致活性组分与患者体内相关作用位点接触的任何方法给药。化合物可通过可获得的用于与药物一起的任何标准方法给药，或者作为单个药物或者与和/或预防药物联合。例如，它们可作为药用组合物中的单一活性组分给药，或者它们可与一定量的其它活性组分或与药学上可接受的载体组合使用，所述用量可通过溶解性、化学性质、给药途径或对经靶向疗法有效有利的其他方法确定。

最适合于预防或的本发明化合物的剂量将随着所使用的具体化合物、给药形 式和下的具体患者的生理特性而变化。通常，起初可使用小剂量，并且如果要求的话以小的增量递增，直到在相应环境下达到要求的作用。一般地说，口服给药可比非肠道给药需要更高的剂量。尽管本发明产物的合适剂量可由本领域技术人员易于确定，一旦配备了本公开，通过一般指南，例如一般地本发明化合物即如在此描述的式I或II化合物的每天剂量可在约0.001-约500毫克每千克患者体重的范围内(及范围和其中具体剂量的所有组合和亚组合)。优选地，每天剂量可为约0.01-约250毫克每千克患者体重的本发明化合物，优选地为式I或II化合物。

制备方法

如果没有另外指明，已经使用以下物质和溶剂：HPLC：乙腈(ACN)LC-MS等级(Fisher Scientific或Fluka)；水，LC-MS等级(FisherScientific或Fluka)；甲酸，puriss.p.a.(用于LC-MS的洗脱液添加剂，Fluka)；用于化学反应的干燥溶剂：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，puriss.，无水，经分子筛H₂O≤0.01％，≥99.8％(GC)(Fluka)；乙醚(DEE)，puriss.，经分子筛干燥H₂O≤0.005％，≥99.8％(GC)(Fluka)；四氢呋喃(THF)，puriss.，无水，经分子筛H₂O≤0.005％，≥99.5％(GC)(Fluka)；1，2-二甲氧基乙烷(DME)，puriss.，经分子筛干燥(Fluka)；二氯甲烷(DCM)，puriss.，经分子筛干燥H₂O≤0.005％(Fluka)；甲醇(MeOH)，puriss.，经分子筛干燥H₂O≤0.01％(Fluka)；乙腈，puriss.，经分子筛干燥H₂O≤0.01％(Fluka)；乙酸乙酯，puriss.，经分子筛干燥H₂O≤0.005％(Fluka)

如果没有另外指明，以下物质和溶剂已经用于提取和/或柱层析法：石油醚(PE)：bp：40-60℃，Baker reinst(特级纯)(Baker)；乙酸乙酯(EtOAc)，甲醇(MeOH)，乙醚(Et₂O)：GPR Rectapur(VWR Prolabo)；环己烷(CyclH)：Normapur(VWR Prolabo)；二氯甲烷(CH₂Cl₂)：用于合成(Merck Darmstadt)或GPR Rectapur(VWR Prolabo)；甲苯(甲苯)：Baker分析(Baker)或Normapur(VWR Prolabo)；乙醇(EtOH)：无水，99.9％(Australco)

如果没有另外指明，以下试剂已经用于化学反应：3-氯丙醛缩二乙醇，tech.，≥90％(GC)(Fluka)；1-甲基苯乙腈，96％(Aldrich)；氢化钠(NaH)，60％分散物在矿物油中(Aldrich)；氢化铝锂(LAH)，试剂级，95％，粉末(Aldrich)；硫酸(H₂SO₄)，95-97％，Baker分析(Baker；用白开水(tab-water)稀释至所用浓度)；氢氧化钠(NaOH)，Baker分析级(Baker)；3-丁烯-2-酮(甲基乙烯基甲酮)，99％(Aldrich)；盐酸(HCl)，37-38％，Baker分析级(Baker；用白开水(tab-water)稀释至所用浓度)；无水碳酸钾，含量(purum p.a.)，≥99.0％(Fluka)；碳酸氢钠(NaHCO₃)(Fluka)；四水合酒石酸钠钾，含量(purum p.a.)≥99.8％(Fluka)；甲基锂(MeLi)溶液，purum，～1M在枯烯/THF中(Aldrich)；(Jodmethane)(MeI)，purum：≥99.0％(GC)(Fluka)，氯化苄(BnCl)，puriss.，≥99.5％(GC)(Fluka)；硫酸钠(Na₂SO₄)，p.a.，ACS，ISO，无水(Roth)；无水硫酸镁(MgSO₄)，puriss.p.a.，干燥剂，≥98％(KT)(Fluka)；氯化铵(NH₄Cl)，purum p.a.，≥99％(Fluka)；碳酸钠(NaCO₃)，purum，≥98.0％(T)(Fluka)；茚三酮，97％(Aldrich)；2-甲基-2-苯丙基氯化镁溶液0.5M在乙醚中(Aldrich)；异丁基氯化镁溶液2.0M在乙醚中(Aldrich)；(1，3-二噁烷-2-基乙基)溴化镁溶液0.5M在四氢呋喃中(Aldrich)；2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)，技术级(Aldrich)；三乙胺(TEA)，puriss.p.a.，≥99.5％(GC)(Aldrich)；二苯乙腈，98％(Aldrich)；，puriss.，p.a.，≥99％(GC/T)(Fluka)；氰基硼氢化钠， purum，≥95％(RT)(Fluka)；氢氧化铵溶液，purum，～28％在水中(Fluka)；乙二醇，无水，99.8％(Aldrich)；1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷，95％(Aldrich)；对-甲苯磺酰基-甲基异腈，purum，≥98％(HPLC)(Fluka)；(2-溴乙基)甲基醚，95％(Aldrich)；4-氟苯乙睛，99％(Aldrich)；3-氨基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(Fluorochem)；4-氯苯乙酮，97％(Aldrich)；3-氨基-1，2，4-三唑，purum，≥95％(NT)(Fluka)；硼氢化钠，purum p.a.，≥96％(气体-体积的)(Fluka)；叔丁基锂，1.7M溶液在戊烷中(Aldrich)；二异丙基氨化锂，1.8M溶液在THF/庚烷/乙苯中(Aldrich)；3-氨基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑，(UkrOrgSynthesis Ltd.)；2，2-二甲基-1，3-丙二醇，purum，≥98％(GC)(Fluka)；原甲酸三乙酯，purum，≥98％(GC)(Fluka)；对-甲苯磺酸一水合物(Aldrich)；叔丁醇钾，试剂级，95％(Aldrich)；冰醋酸，99-100％，Baker分析级(Baker)；氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)，98％(Aldrich)；苯乙基氯化镁，1.0M溶液在THF中(Aldrich)；环己基氯化镁，2.0M溶液在乙醚中(Aldrich)；2-溴丙烷，purum，≥99％(GC)(Fluka)；乙酰氯，puriss.p.a.≥99％(T)(Fluka)；乙酸酐，puriss.p.a.≥99％(NT)(Fluka)；吗啉，puriss.p.a.≥99％(GC)(Fluka)；苄基氯化镁，2.0M溶液在THF中(Aldrich)；1-甲基哌嗪purum≥99％(GC)(Fluka)；5-氨基四唑，97％(Aldrich)；氯化钠(NaCl)，purum p.a.≥99.5％(AT)(Fluka)；二苯基壬四烯铜，98％(Aldrich)；二乙胺，≥99.5％(Aldrich)；2-氨基吡啶，purum，≥98％(NT)(Fluka)；1-吡咯烷羰酰氯，97％(Aldrich)；吡咯烷，purum，≥98％(GC)(Fluka)；1-溴-2-环己基乙烷，98％(Aldrich)；环戊基溴，99％(GC)(Aldrich)；二甲基氨基甲酰氯，98％(GC，T)(Fluka)；丙酮，Baker分析级(Baker)；N-甲基苯胺，purum，＞98％(GC)(Fluka)；环己基甲胺，98％(Aldrich)；氢气，5.0(Messer Schweiz AG)；甲基溴化镁，3.0M溶液在乙醚中(Aldrich)；二异丁基氢化铝，1.0M溶液在二氯甲烷中(Aldrich)；三甲基氯硅烷，puriss.；≥99％(Fluka)；镁，purum用于格氏反应(Fluka)；溴代环戊烷99％(Aldrich)；2-氨基嘧啶97％(Aldrich)；2-氨基苯并咪唑，技术级，≥97％(Fluka)；环戊胺99％(Aldrich)；2-氨基噻唑97％(Aldrich)；1，3-噁唑-2-胺(bionet Key Organics LTd.)；2，5-二甲基吡咯98％(Aldrich)；披钯活性炭(Pd/C)，puriss.；10％(Pd)(Fluka)；三溴化硼溶液，purum，～1M在二氯甲烷中(Fluka)；O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)97％(Aldrich)；氢氧化钾(KOH)，purum p.a.，≥85％，粒料(Fluka)；仲甲醛，purum≥95％(Fluka)；三苯基膦，purum≥95％(Sigma-Aldrich)；偶氮二甲酸二乙酯溶液(DEAD)，purum～40％在甲苯中(Aldrich)

如果没有另外指明，反应混合物按照常用方法经硅胶上的柱层析法(CC)(硅胶60，0.06-0.2mm，Roth or Merck；Davisil LC60A 60-200μ，Grace Davison)纯化。在CC方法A中采用CH₂Cl₂/MeOH梯度，在CC方法B中采用PE/EtOAc梯度，在CC方法C中采用含有1％TEA的PE/EtOAc梯度，在CC方法D中采用含有1％TEA的CyclH/EtOAc梯度，在CC方法E中采用含有0.1％NH₄OH(28％水溶液)的CH₂Cl₂/MeOH梯度，在CC方法F中采用CyclH/EtOAc梯度，在CC方法G中采用含有1％TEA的Tol/EtOAc梯度。洗脱液经薄层谱法(TLC)检测，统一为单一斑点的产物或确定的立体异构体混合物并减压蒸发至干(浴温20-40℃)；TLC板：TLC硅胶60F₂₅₄玻璃板20*20cmMultiformat，预刻截(pre-scored)至5*10cm(Merck)或GraceResolv硅胶TLC板，用有机粘合剂使薄层硬化，254nm荧光指示 剂，20*20cm刻截板(scored plates)(Grace Davison)；经UV和/或用茚三酮溶液(0.2g在100ml乙醇中，加热)着检测。

如果没有另外指明，反应产物经HPLC/MS或MS直接注入鉴定和/或表征。HPLC/MS：仪器装备：SCL-10AVP，控制器；DGU-20A5，除气器，FCV-10ALVP，低压梯度混合单元，LC-10ADVP泵，SIL10AP，具有500μl注射器和400μl注射环的自动进样器，SPD-M10AVP，PDA检测器，LCMS 2010A MS检测器(Shimadzu)；SmartMix，具有350μl混合室的梯度混合器(Knauer)；N₂LCMS 1，氮气发生器(Claind)；E2M28，两级旋转真空泵(Edwards)；软件：LabSolutions-LCMSolution Ver.3.41(Shimadzu)；样品制备：将样品称重，使溶解于乙腈中并用乙腈/水(含有0.1％甲酸)＝9∶1稀释至最终体积为1ml，浓度为0.5-0.05mg/ml。注射体积被调节(1-10μl)以达到注射0.5μg样品。溶剂：溶剂A：含有0.1％甲酸的水，溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。MS直接注入：仪器装备：LCMS 2010A MS检测器(Shimadzu)；N₂LCMS 1，氮气发生器(Claind)；E2M28，两级旋转真空泵(Edwards)；软件：LabSolutions-LCMSolution Ver.3.41(Shimadzu)；样品制备：将样品称重，使溶解于含有0.1％甲酸的乙腈/水中并稀释至浓度为1ppm。将样品连续注射进入MS(直接注入模式)。

反应产物和立体异构体通过HPLC/MS经注射后以分钟表示的相对保留时间(RTT)或者通过应用如在以下实施例中提及的以下方法的MS直接注入表征。所检测的离子以相对于基峰(100％)百分数表示的强度给出。HPLC/MS方法A：柱：Synergi 4μFusion-RP 80A 150×2.0mm，具有Security Guard Cartridge Fusion-RP 4×2.0mm(Phenomenex Inc.)；流速：0.5ml/分钟；线性梯度(％A为与100％的差额)：以10％B开始，以10分钟至50％B，然后以2分钟至100％B，然后以100％B保持10分钟，然后以3分钟至10％B，然后在10％B平衡10分钟；总运行时间：35分钟；PDA检测器：波长：190-600nm，采样率：1.56Hz，MS检测器：电离模式：ESI正，质量范围：150-500±0.5m/z；扫描速率：500amu/秒；检测器电压：1.25kV；热阻挡温度：200℃；CDL温度：250℃；雾化气体流速：1.5L/分钟；干燥气体压力：0.1MPa。方法B：柱：Synergi 4μPolar-RP 80A 150×2.0mm，具有Security GuardCartridge Polar-RP 4×2.0mm(Phenomenex Inc.)；流速：0.5ml/分钟；线性梯度(％A为与100％的差额)：以10％B开始，以10分钟至50％B，然后以2分钟至100％B，然后以100％B保持10分钟，然后以3分钟至10％B，然后在10％B平衡10分钟；总运行时间：35分钟；PDA检测器：波长：190-600nm，采样率：1.56Hz，MS检测器：电离模式：ESI正，质量范围：100或150-500或600±0.5m/z；扫描速率：500amu/秒；检测器电压：1.25kV；热阻挡温度：200℃；CDL温度：250℃；雾化气体流速：1.5L/分钟；干燥气体压力：0.1MPa。MS直接注入：MS检测器：以10μl/分钟连续注入，电离模式：ESI正，质量范围：150-700±0.5m/z；扫描速率：500amu/秒；检测器电压：1.3-1.5kV；热阻挡温度：200℃；CDL温度：250℃；雾化气体流速：1.5L/分钟；干燥气体压力：0.1MPa。

如果没有另外指明，RT代表室温或者环境温度，其一般处于20-25℃之间。

实施例

实施例1：按照Frank D.King，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，447-453(1986)的方法制备具有产物编号1和2的产物.

在干燥和惰性气氛(氩气)下，向干燥DMF(100ml)和氢化钠，60％(4.1g， 0.17mol)在70℃下的悬浮液中加入甲基苯乙腈(10ml，0.075mol)。于70℃下搅拌1小时后，滴加入3-氯丙醛缩二乙醇(13.2g，0.079mol)。于70℃下搅拌1小时并冷却至室温后，将反应混合物倾入到1L冰水中。用Et₂O(3×200ml)提取产物。经Na₂SO₄过滤合并的Et₂O提取液并真空蒸发至干，得到约19.1g的粗品产物，将其直接用于下一步。在干燥和惰性气氛(氩气)下，于冰水冷却下，向干燥THF(115ml)和LAH(2.43g，0.065mol)的悬浮液中滴加浓硫酸(1.6ml，0.03mol)。于0℃下搅拌1小时后，滴加来自先前步骤的粗品产物(19.1g，0.073mol)在干燥THF(19ml)中的溶液并在室温下搅拌反应混合物5小时。在冷却至0℃后，加入1M NaOH(11.3ml)，经吸滤除去形成的沉淀并用Et₂O洗涤沉淀。真空蒸发滤液至干，得到约16g粗品产物，使其溶于65ml Et₂O中。加入甲基乙烯基甲酮(6.1ml，0.073mol)并在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物滴加入到350ml的2.5MHCl中，用分液漏斗分离这些相，取水相并回流2小时。在加入冰块后，用固体碳酸钠中和混合物并用CH₂Cl₂提取。经Na₂SO₄干燥合并的有机层并真空除去溶剂至干。经CC方法B纯化粗品产物(11.2g)，得到1(2.9g)和2(5.1g)。

HPLC/MS方法A：1：RTT＝2.7[ms：262.1(M+H₃O⁺)，244.1(35％，M+H⁺)]；2：RTT＝3.6[ms：262.1(M+H₃O⁺)，244.1(25％，M+H⁺)]

实施例2：产物3、4、302、303、312和313的制备

在干燥和惰性气氛(氩气)下，于室温下，将分别溶于干燥DEE中的产物1、2、149、150、296或297缓慢加入到1当量LA H在干燥DEE中的搅拌着的悬浮液中。2小时后，用水猝灭反应混合物，用NaOH使变为碱性并用Et₂O提取3次。经Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发至干，分别得到3、4、302、303、312和313。

HPLC/MS方法A：3：立体异构体I：RTT＝2.9[ms：246.1(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝3.4[ms：246.1(M+H⁺)]；4：立体异构体I：RTT＝3.9[ms：246.1(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝4.6[ms：246.1(M+H⁺)]；HPLC/MS方法B：303：立体异构体I：RTT＝8.9[ms：260.2(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝9.1[ms：260.2(M+H⁺)]；313：RTT＝10.7[ms：302.3(M+H⁺)]

实施例3：产物5、6、17-20、45-52的制备

分别使产物3、4、9-12、27-30、39-42溶于干燥DMF中，加入2当量的NaH并在室温下搅拌反应混合物45分钟。加入1.2-5当量MeI并搅拌反应混合物过夜。用水猝灭反应混合物并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到5、6、17-20、45-52。产物5、6、17-20分别经CC方法B纯化，产物47和49分别经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法A：5：立体异构体I：RTT＝4.6[ms：260.1(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝6.2[ms：260.1(M+H⁺)]；6：立体异构体I：RTT＝7.1[ms：260.1(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝8.4[ms：260.1(M+H⁺)]；17：RTT＝6.0[ms：274.1(M+H⁺)，242.1(4％，M+H⁺-MeOH)]；18：RTT＝7.7[ms：274.2(M+H⁺)]；19：RTT＝7.3[ms：274.1(M+H⁺)，242.2(8％，M+H⁺-MeOH)]；20：RTT＝8.9[ms：274.1(M+H⁺)]；49：RTT＝10.9[ms：316.2(M+H⁺)]；HPLC/MS方法B：47：RTT＝12.2[ms：374.3(M+H⁺)]

实施例4：产物7、8、21-24的制备

分别使产物3、4、9-12溶于干燥DMF中，加入2当量NaH并在室温下搅拌反应混合 物45分钟。加入1.2-5当量BnCl并搅拌反应混合物过夜。用水猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到7、8、21-24。产物7、8、21-24分别经CC方法B纯化。

HPLC/MS方法A：7：立体异构体I：RTT＝10.7[ms：336.1(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝11.4[ms：336.1(M+H⁺)]；8：立体异构体I：RTT＝11.4[ms：336.1(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝12.2[ms：336.1(M+H⁺)]；21：RTT＝11.3[ms：350.2(M+H⁺)，242.1(4％，M+H⁺-BnOH)]；22：RTT＝11.8[ms：350.2(M+H⁺)]；23：RTT＝11.6[ms：350.1(M+H⁺)，242.1(3％，M+H⁺-BnOH)]；24：RTT＝12.3[ms：350.1(M+H⁺)]

实施例5：产物9-12、198、202和203的制备

分别使产物1、2、197、149或150在干燥惰性气氛(氩气)下溶于干燥DEE中并冷却至-70℃。加入2当量的MeLi并在没有搅拌的情况下，于-70℃下保持1小时。经1小时的时间温热至室温后，用NH₄Cl水溶液水解反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到9和10、11和12、198、202或203。产物9-12、198、203分别经CC方法A纯化。

HPLC/MS方法A：9：RTT＝3.3[ms：260.1(M+H⁺)，242.1(4％，M+H⁺-H₂O)]；10：RTT＝4.5[ms：260.1(M+H⁺)]；11：RTT＝5.1[ms：260.1(M+H⁺)，242.1(2％，M+H⁺-H₂O)]；12：RTT＝5.6[ms：260.1(M+H⁺)]；203：RTT＝6.5[ms：274.2(M+H⁺)]；MS直接注入：198：[ms：322.3(M+H⁺)]

实施例6：产物13-16、177和178的制备

分别使产物1或2、149或150溶于干燥DEE中，加入2当量的苄基氯化镁溶液并在室温下搅拌1.5小时。用NH₄Cl溶液猝灭反应混合物并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到13和14、15和16、177或178。产物13-16和178经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法A：13：RTT＝10.1[ms：336.3(M+H⁺)]；14：RTT＝9.7[ms：336.3(M+H⁺)，318.3(8％，M+H⁺-H₂O)]；15：RTT＝10.2[ms：336.3(M+H⁺)]；16：RTT＝10.6[ms：336.3(M+H⁺)，318.3(8％，M+H⁺-H₂O)]；HPLC/MS方法B：178：RTT＝13.0[ms：350.3(M+H⁺)]

实施例7：产物25和26的制备

使产物3或4分别溶于干燥DMF中，加入2当量的NaH并在室温下搅拌反应混合物45分钟。加入1.2-5当量MEMCl并搅拌反应混合物过夜。用水猝灭反应混合物并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到25或26。产物25和26经CC方法C纯化。

HPLC/MS方法A：25：立体异构体I：RTT＝7.8[ms：334.2(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝8.5[ms：334.1(M+H⁺)]；26：立体异构体I：RTT＝8.7[ms：334.1(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝9.5[ms：334.1(M+H⁺)]

实施例8：产物27-30、155、156、183、184、189和190的制备

使产物1或2、149-154分别溶于干燥DEE中，加入1.2当量(1，3-二噁烷-2-基乙基)溴化镁溶液并在室温下搅拌反应混合物1.5小时。用NH₄Cl溶液猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，得到27和28、29和30、 155、156、183、184、189和190。产物27-30经CC方法B纯化，产物155、156、184和190经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法A：27：RTT＝8.3[ms：360.1(M+H⁺)]；28：RTT＝7.8[ms：360.1(M+H⁺)，342.2(3％，M+H⁺-H₂O)]；30：RTT＝9.0[ms：360.2(M+H⁺)，342.2(4％，M+H⁺-H₂O)]；155：RTT＝9.0[ms：374.1(M+H⁺)]；156：RTT＝9.0[ms：374.1(M+H⁺)]；HPLC/MS方法B：29：RTT＝10.6[ms：360.3(M+H⁺)]；184：RTT＝12.2[ms：408.3，410.2(37％)(M+H⁺)]；190：RTT＝11.3[ms：392.3(M+H⁺)]

实施例9：产物31-34的制备

使产物1或2分别溶于干燥DEE中，加入1.2当量4-甲基苄基氯化镁溶液并在室温下搅拌反应混合物1.5小时。用NH₄Cl溶液猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到31和32或33和34。

HPLC/MS方法A：31：RTT＝11.0[ms：350.3(M+H⁺)]；32：RTT＝10.6[ms：350.3(M+H⁺)，332.3(9％，M+H⁺-H₂O)]；33：RTT＝11.1[ms：350.3(M+H⁺)]；34：RTT＝11.4[ms：350.3(M+H⁺)，332.3(8％，M+H⁺-H₂O)]

实施例10：产物35-38的制备

使产物1或2分别溶于干燥DEE中，加入1.2当量2-甲基-2-苯丙基氯化镁溶液并在室温下搅拌反应混合物1.5小时。用NH₄Cl溶液猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到35和36或37和38。产物35-38经CC方法B纯化。

HPLC/MS方法A：35：RTT＝11.9[ms：378.2(M+H⁺)]；36：RTT＝11.8[ms：378.2(M+H⁺)，360.2(7％，M+H⁺-H₂O)]；37：RTT＝12.1[ms：378.2(M+H⁺)]；38：RTT＝12.3[ms：378.2(M+H⁺)，360.2(6％，M+H⁺-H₂O)]

实施例11：产物39-42的制备

使产物1或2分别溶于干燥DEE中，加入1.2当量异丁基氯化镁溶液并在室温下搅拌反应混合物1.5小时。用NH₄Cl溶液猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到39和40或41和42。产物39-41经CC方法B纯化。

HPLC/MS方法A：39：RTT＝9.7[ms：302.2(M+H⁺)]；40：RTT＝9.2[ms：302.2(M+H⁺)，284.1(8％，M+H⁺-H₂O)]；41：RTT＝9.9[ms：302.2(M+H⁺)]；42：RTT＝10.3[ms：302.2(M+H⁺)，284.2(11％，M+H⁺-H₂O)]

实施例12：产物43和44的制备

使产物3或4分别溶于干燥DMF中，加入2当量的NaH并在室温下搅拌反应混合物45分钟。加入1.2-5当量的(2-溴乙基)甲基醚并搅拌反应混合物过夜。用水猝灭反应混合物并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到43或44。产物44经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法A：44：立体异构体I：RTT＝7.3[ms：304.2(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝8.4[ms：304.2(M+H⁺)]

实施例13：产物53-56的制备

在干燥惰性气氛(氩气)下，使产物1或2分别溶于干燥DEE中并冷却至-70℃。 加入2当量的tert-BuLi并在没有搅拌的情况下，于-70℃下保持反应混合物1小时。经1小时的时间温热至室温后，用NH₄Cl水溶液水解反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到53和54或55和56。

HPLC/MS方法A：55：RTT＝9.2[ms：302.2(M+H⁺)]；56：RTT＝9.9[ms：302.2(M+H⁺)，284.1(4％，M+H⁺-H₂O)]

实施例14：产物57-60的制备

使产物9-12分别溶于干燥DMF中，加入3当量的NaH并在室温下搅拌反应混合物45分钟。加入5当量的(2-溴乙基)甲基醚并搅拌反应混合物过夜。用水猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，得到57-60。产物60经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法A：60：RTT＝9.3[ms：318.2(M+H⁺)]

实施例15：产物61-64、208和209的制备

分别使产物9-12、3或4溶于干燥DMF中，加入3当量的NaH并在室温下搅拌反应混合物45分钟。加入5当量的1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷并搅拌反应混合物过夜。用水猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到61-64、208或209。产物64和209经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法A：64：RTT＝9.6[ms：362.2(M+H⁺)]；209：立体异构体I：RTT＝8.6[ms：348.1(M+H⁺)，370.1(13％，(M+Na⁺)]，立体异构体II：RTT＝9.2[ms：348.1(M+H⁺)]

实施例16：产物65-68的制备

使产物1或2分别溶于干燥DEE中，加入1.2当量的苯乙基氯化镁溶液并在室温下搅拌反应混合物1.5小时。用NH₄Cl溶液猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到65和66或67和68。产物65和67经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法A：65：RTT＝11.0[ms：350.1(M+H⁺)]；66：RTT＝10.8[ms：350.1(M+H⁺)，332.1(3％，M+H⁺-H₂O)]；67：RTT＝11.1[ms：350.1(M+H⁺)]；68：RTT＝11.4[ms：350.1(M+H⁺)，332.1(4％，M+H⁺-H₂O)]

实施例17：产物69-72的制备

使产物1或2分别溶于干燥DEE中，加入1.2当量的环己基氯化镁溶液并在室温下搅拌反应混合物1.5小时。用NH₄Cl溶液猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到69和70或71和72。产物71经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法A：69：RTT＝10.6[ms：328.2(M+H⁺)]；70：RTT＝10.1[ms：328.2(M+H⁺)，310.2(12％，M+H⁺-H₂O)]；71：RTT＝10.5[ms：328.2(M+H⁺)]；72：RTT＝10.9[ms：328.2(M+H⁺)，310.2(12％，M+H⁺-H₂O)]

实施例18：产物73-76的制备

使2当量的环己基乙基溴在干燥惰性气氛(氩气)下溶于干燥THF中，加入2当量的tert-BuLi并在没有搅拌的情况下，于-70℃下保持30分钟。加入分别溶于干燥THF中的产物1或2并在没有搅拌的情况下，于-70℃下保持1小时。经1小时的时间温热至室温后，用NH₄Cl水溶液水解反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸 发至干，分别得到73和74或75和76。产物75经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法A：76：RTT＝12.6[ms：356.2(M+H⁺)，338.2(3％，M+H⁺-H₂O)]；HPLC/MS方法B：73：RTT＝15.0[ms：356.3(M+H⁺)]；74：RTT＝14.6[ms：356.3(M+H⁺)，338.3(7％，M+H⁺-H₂O)]；75：RTT＝14.8[ms：356.3(M+H⁺)]

实施例19：产物77-80、125-128、157、158、185、186、191、192的制备

分别使产物27-30、45-48、155、156、183、184、189或190溶于5％HCl水溶液中并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用固体碳酸钠使变为碱性(pH 11)并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到77-80、125-128、157、158、185、186、191或192。

HPLC/MS方法B：79：RTT＝10.1[ms：302.3(M+H⁺)]；127：RTT＝10.8[ms：316.2(M+H⁺)，334.3(26％，M+H₃O⁺)]；158：RTT＝10.6[ms：316.3(M+H⁺)]；192：RTT＝10.9[ms：334.3(M+H⁺)]

实施例20：产物81-84、159、160、187、188的制备

使产物77-80、157、158、185或186分别溶于甲醇中，加入2当量吗啉和2当量乙酸。1小时后加入4当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和的碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到81-84、159、160、187或188。产物81-84、159、160和188经CC方法E纯化。所交付的81-84、159、160、187或188为纯的产物。

HPLC/MS方法A：83：RTT＝5.1[ms：187.3(M+2H⁺)，207.7(17％，M+ACN+2H⁺)，373.2(69％，M+H⁺)]；HPLC/MS方法B：81：RTT＝3.8[ms：187.2(M+2H⁺)，207.9(53％，M+ACN+2H⁺)，373.3(93％，M+H⁺)]；82：RTT＝3.0[ms：187.3(M+2H⁺)，207.7(36％，M+ACN+2H⁺)，373.3(73％，M+H⁺)]；84：RTT＝4.1[ms：187.2(94％，M+2H⁺)，207.7(56％，M+ACN+2H⁺)，373.3(M+H⁺)]；159：RTT＝4.4[ms：194.3(M+2H⁺)，214.8(38％，M+ACN+2H⁺)，387.4(66％，M+H⁺)]；160：RTT＝5.3[ms：194.3(38％，M+2H⁺)，214.8(39％，M+ACN+2H⁺)，387.3(M+H⁺)]；188：RTT＝8.7[ms：211.3(59％，M+2H⁺)；231.8(63％，M+ACN+2H⁺)；421.4，423.4(34％)(M+H⁺)]

实施例21：产物85-88的制备

使产物77-80分别溶于甲醇中，加入2当量和2当量乙酸。1小时后加入4当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和的碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到85-88。产物87经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：87：RTT＝7.1[ms：186.2(M+2H⁺)，206.9(31％，M+ACN+2H⁺)，371.4(94％，M+H⁺)]

实施例22：产物89-92的制备

使产物77-80分别溶于甲醇中，加入2当量二乙胺和2当量乙酸。1小时后加入4当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和的碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到89-92。产物91经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：91：RTT＝6.1[ms：180.2(M+2H⁺)，200.8(24％，M+ACN+2H⁺)， 359.3(60％，M+H⁺)]

实施例23：产物93-96、161和162的制备

使产物77-80、157或158分别溶于甲醇中，加入1.3当量N-甲基苯胺和1.3当量乙酸。1小时后加入4当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和的碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到93-96、161或162。产物95和162经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法A：95：RTT＝7.7[ms：197.3(M+2H⁺)，217.8(26％，M+ACN+2H⁺)，393.2(68％，M+H⁺)]；HPLC/MS方法B：162：RTT＝10.0[ms：204.3(M+2H⁺)，224.8(66％，M+ACN+2H⁺)，407.3(99％，M+H⁺)]

实施例24：产物97-100的制备

使产物1或2分别溶于甲醇中，加入1.3当量环己基甲胺和1.3当量乙酸。1小时后加入3当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和的碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到97和98或99和100。产物99和100经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：99：RTT＝8.8[ms：171.2(3％，M+2H⁺)，191.9(51％，M+ACN+2H⁺)，341.3(M+H⁺)]；100：RTT＝9.0[ms：171.3(6％，M+2H⁺)，191.7(83％，M+ACN+2H⁺)，341.3(M+H⁺)]

实施例25：产物101-104的制备

使吗啉溶于CH₂Cl₂中并在冰/水冷却下滴加乙酸酐。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用蒸馏水洗涤一次，用15％HCl溶液洗涤一次，并且最后用饱和碳酸钠溶液洗涤。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，得到纯度足以用于进一步转化的4-乙酰基吗啉。

使1.6当量4-乙酰基吗啉在干燥惰性气氛(氩气)下溶于干燥THF中并冷却至-78℃。加入1.9当量LDA溶液并于-78℃下保持20分钟。分别使产物1或2溶于干燥THF中并在-78℃下加入到反应混合物中。使反应混合物温热至室温并在室温下保持1小时。在冷却至-78℃后，加入2当量的LAH，温热至室温并搅拌过夜。加入5当量的四水合酒石酸钾钠，滤出沉淀并真空蒸发滤液至干，分别得到101和102或103和104。产物103和104经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：103：RTT＝4.3[ms：180.2(87％，M+2H⁺)，200.9(53％，M+ACN+2H⁺)，359.2(M+H⁺)]；104：RTT＝3.2[ms：180.3(M+2H⁺)，200.8(29％，M+ACN+2H⁺)，359.2(92％，M+H⁺)]

实施例26：产物105-108、248、249的制备

使产物77-80、157或158分别溶于丙酮中，加入10当量PCC并在室温下搅拌反应混合物过夜。在蒸发溶剂后，在水和CH₂Cl₂之间分配残余物，经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干。使残余物再次溶于含有1％TEA的CyclH/EtOAc(1∶1)混合物中并经氧化铝过滤，分别得到105-108、248或249。

HPLC/MS方法B：107：RTT＝10.6[ms：300.1(M+H⁺]；249：RTT＝10.4[ms：314.3(M+H⁺)]

实施例27：产物109-112、129-132、242和243的制备

使产物77-80、125-128、157或158分别溶于甲醇中，冷却至0℃并加入10当量硼氢化钠。在室温下2小时后将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到109-112、129-132、242或243。

HPLC/MS方法B：109：RTT＝8.4[ms：304.2(M+H⁺)]；111：RTT＝9.0[ms：304.2(M+H⁺)]；131：RTT＝10.4[ms：318.2(M+H⁺)]；243：RTT＝9.3[ms：318.3(M+H⁺)]

实施例28：产物113-116的制备

使产物109-112分别溶于干燥DMF中并在搅拌下加入3当量的氢化钠。45分钟后，加入1.1当量的1-吡咯烷羰酰氯并在室温下搅拌反应混合物2小时。用蒸馏水猝灭反应混合物并用Et₂O提取水相。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到113-116。产物113和115经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：113：RTT＝11.9[ms：401.2(M+H⁺)]；115：RTT＝12.2[ms：401.2(M+H⁺)]

实施例29：产物117-120的制备

使产物109-112分别溶于干燥DMF中并在搅拌下加入3当量的氢化钠。45分钟后，加入1.1当量的N，N-二甲基氨基甲酰氯并在室温下搅拌反应混合物2小时。用蒸馏水猝灭反应混合物并用Et₂O提取水相。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到117-120。产物119经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：119：RTT＝11.4[ms：375.2(M+H⁺)]

实施例30：产物121-124、272和273的制备

使产物77-80、157或158分别溶于DMF/AcOH＝9∶1中，加入10当量的2-氨基吡啶并将反应混合物加热至95℃反应2小时。在冷却至室温后，加入10当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干。使粗品产物溶于干燥DEE中，加入3当量的LAH并搅拌反应混合物1小时。用水猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到121-124、272或273。产物123和273经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：123：RTT＝8.4[ms：190.8(M+2H⁺)，211.4(59％，M+ACN+2H⁺)，380.3(40％，M+H⁺)]；273：RTT＝8.3[ms：197.8(M+2H⁺)，218.2(27％，M+ACN+2H⁺)，394.3(82％，M+H⁺)]

实施例31：产物133-136的制备

使产物125-128分别溶于甲醇中，加入10当量的5-氨基四唑和5当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。用水稀释反应混合物并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到133-136。产物135经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：135：RTT＝10.8[ms：385.3(M+H⁺)]

实施例32：产物137-140的制备

使产物125-128分别溶于甲醇中，加入10当量的3-氨基-1，2，4-三唑和10当量乙酸。2小时后加入4当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到137-140。产物139经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：139：RTT＝8.9[ms：192.7(91％，M+2H⁺)，213.2(M+ACN+2H⁺)，384.3(88％，M+H⁺)]

实施例33：产物141-144、268和269的制备

使产物109-112、242或243分别溶于干燥DMF中，加入40当量的NaH并在室温下搅拌30分钟。加入环戊基溴，得到DMF∶环戊基溴的比例＝1∶1并搅拌反应混合物过夜。用水猝灭反应混合物并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到141-144、268或269。产物143经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：143：RTT＝13.1[ms：372.3(M+H⁺)]；269：RTT＝13.5[ms：386.4(M+H⁺)]

实施例34：产物145-148、270和271的制备

分别使产物109-112、242或243溶于干燥DMF中，加入40当量的NaH并在室温下搅拌30分钟。加入2-溴丙烷，得到DMF∶2-溴丙烷的比例＝1∶1并搅拌反应混合物过夜。用水猝灭反应混合物并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到145-148、270或271。产物147和271经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：147：RTT＝11.8[ms：346.3(M+H⁺)]；271：RTT＝12.1[ms：360.3(M+H⁺)]

实施例35：按照Frank D.King，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，447-453(1986)的方法制备产物149和150

在冷却下，使无水氯化氢气体鼓泡通过含有催化量二苯基壬四烯铜的3-丁烯-2-酮。在反应混合物变为红后，经蒸馏纯化所形成的4-氯-2-丁酮(bp：62℃在92mbar下)。使4-氯-2-丁酮溶于CH₂Cl₂中，加入1当量的2，2-二甲基-1，3丙二醇、1当量原甲酸三乙酯和催化量的对-甲苯磺酸并搅拌反应混合物过夜。真空浓缩反应混合物，倾入到饱和碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经无水碳酸钾干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。经蒸馏纯化所形成的2-(2-氯乙基)-2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷(bp：86-90℃在22mbar下)。

在干燥和惰性气氛(氩气)下，于70℃下，向干燥DMF和2.3当量NaH的悬浮液中加入甲基苯乙腈。于70℃下搅拌1小时后，滴加1.2当量2-(2-氯乙基)-2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷。于70℃下搅拌3小时并冷却至室温后，将反应混合物倾入到1L冰-水中。用Et₂O提取产物，经Na₂SO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，得到粗品产物，将其直接用于下一步。在干燥和惰性气氛下，向干燥DEE和1.5当量LAH的冷却(5℃)悬浮液中滴加溶于干燥DEE中的来自先前步骤的粗品产物。在室温下搅拌反应混合物过夜后，用冰-水冷却并滴加水直到没有观察到进一步的气体形成。滤除所形成的沉淀，经Na₂SO₄干燥滤液，过滤并真空蒸发至干，得到粗品胺，使其溶于Et₂O中，加入1当量的3-丁烯-2-酮并在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物滴加入到2.5M HCl溶液中。分离这些相并取水相回流4小时。在加入冰块后，用固体碳酸钠中和混合物并用CH₂Cl₂提取。经Na₂SO₄干燥合并的有机层并真空除去溶剂至干，得到149和150。产物149和150经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：149：RTT＝8.6[ms：258.3(M+H⁺)，276.2(3％，M+H₃O⁺)]；150：RTT＝9.2[ms：258.3(M+H⁺)，276.3(3％，M+H₃O⁺)]

实施例36：按照Frank D.King，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，447-453(1986)的 方法制备产物151和152

在冷却下，使无水氯化氢气体鼓泡通过含有催化量的二苯基壬四烯铜的3-丁烯-2-酮。在反应混合物变为红后，经蒸馏纯化所形成的4-氯-2-丁酮(bp：62℃在92mbar下)。使4-氯-2-丁酮溶于CH₂Cl₂中，加入1当量的2，2-二甲基-1，3丙二醇、1当量原甲酸三乙酯和催化量的对-甲苯磺酸并搅拌反应混合物过夜。真空浓缩反应混合物，倾入到饱和碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经无水碳酸钾干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。经蒸馏纯化所形成的2-(2-氯乙基)-2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷(bp：86-90℃在22mbar下)。

使4-氯苯乙酮溶于干燥DME中，加入绝对乙醇(催化量)和1.3当量对-甲苯磺酰基甲基异腈。在搅拌和冷却下以4份加入2当量的叔丁醇钾，在室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。经氧化铝过滤浓缩的反应混合物并用PE提取。真空蒸发滤液至干，得到要求的2-(4-氯苯基)。

在干燥和惰性气氛(氩气)下，于70℃下，向干燥DMF和2.3当量NaH的悬浮液中加入2-(4-氯苯基)。于70℃下搅拌1小时后，滴加1.2当量2-(2-氯乙基)-2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷。于70℃下搅拌3小时并冷却至室温后，将反应混合物倾入到1L冰-水中。用Et₂O提取产物，经Na₂SO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，得到粗品产物，将其直接用于下一步。向在干燥和惰性气氛下干燥DEE和1.5当量LAH的冷却悬浮液(5℃)中滴加溶于干燥DEE中的来自先前步骤的粗品产物。在室温下搅拌反应混合物过夜后，用冰-水冷却并滴加水直到没有观察到进一步的气体形成。滤除所形成的沉淀，经Na₂SO₄干燥滤液，过滤并真空蒸发至干，得到粗品胺，使其经CC方法E纯化。使来自先前步骤的纯化胺溶于Et₂O中，加入1当量的3-丁烯-2-酮并在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物滴加入到2.5M HCl溶液中。分离这些相并取水相回流4小时。在加入冰块后，用固体碳酸钠中和混合物并用CH₂Cl₂提取。经Na₂SO₄干燥合并的有机层并真空除去溶剂至干，得到151和152。产物151和152经CC方法F纯化。

HPLC/MS方法B：151：RTT＝10.7[ms：292.2，294.2(42％)(M+H⁺)；310.2(9％，M+H₃O⁺)]；152：RTT＝11.1[ms：292.2，294.2(37％)(M+H⁺)；310.2(4％，M+H₃O⁺)]

实施例37：按照Frank D.King，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，447-453(1986)的方法制备产物153和154

在冷却下，使无水氯化氢气体鼓泡通过含有催化量二苯基壬四烯铜的3-丁烯-2-酮。在反应混合物变为红后，经蒸馏纯化所形成的4-氯-2-丁酮(bp：62℃在92mbar下)。使4-氯-2-丁酮溶于CH₂Cl₂中，加入1当量的2，2-二甲基-1，3丙二醇、1当量原甲酸三乙酯和催化量的对-甲苯磺酸并搅拌反应混合物过夜。真空浓缩反应混合物，倾入到饱和碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经无水碳酸钾干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。经蒸馏纯化所形成的2-(2-氯乙基)-2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷(bp：86-90℃在22mbar下)。

在干燥和惰性气氛(氩气)下，于70℃下，向干燥DMF和1.03当量NaH的悬浮液中加入对-氟苯乙腈。于80℃下搅拌1小时后，滴加1.1当量2-(2-氯乙基)-2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷。于80℃下搅拌1.5小时并使反应混合物冷却至70℃后，加入1.03当量氢化钠并于70℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却至室温并滴加5当量MeI。于 35℃下搅拌反应混合物2小时后，将反应混合物倾入到1L冰-水中。用Et₂O提取产物，经Na₂SO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，得到粗品产物，将其直接用于下一步。向在干燥和惰性气氛下干燥DEE和1.5当量LAH的冷却悬浮液(5℃)中滴加溶于干燥DEE中的来自先前步骤的粗品产物。在室温下搅拌反应混合物过夜后，用冰-水冷却并滴加水直到没有观察到进一步的气体形成。滤除所形成的沉淀，经Na₂SO₄干燥滤液，过滤并真空蒸发至干，得到粗品胺，使其经CC方法E纯化。使来自先前步骤的纯化胺溶于Et₂O中，加入0.5当量的3-丁烯-2-酮并在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物滴加入到2.5M HCl溶液中。分离这些相并取水相回流2.5小时。在加入冰块后，用固体碳酸钠中和混合物并用CH₂Cl₂提取。经Na₂SO₄干燥合并的有机层并真空除去溶剂至干，得到153和154。产物153和154经CC方法F纯化。

HPLC/MS方法B：153：RTT＝9.2[ms：276.2(M+H⁺)]；154：RTT＝9.5[ms：276.2(M+H⁺)]

实施例38：产物163和164的制备

使产物157或158分别溶于甲醇中，加入2当量的N-甲基哌嗪和2当量乙酸。1小时后加入4当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到163或164。产物164经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：164：RTT＝2.6[ms：200.8(63％M+2H⁺)，221.3(37％，M+ACN+2H⁺)，400.3(M+H⁺)]

实施例39：产物165、166、193和194的制备

使产物157、158、191或192分别溶于DMF/AcOH＝9∶1中，加入10当量的3-氨基-1，2，4-三唑并将反应混合物加热至95℃反应2小时。在冷却至室温后，加入10当量的氰基硼氢化钠并在50℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到165、166、193或194。产物166和194经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：166：RTT＝7.3[ms：192.8(10％，M+2H⁺)，213.3(36％，M+ACN+2H⁺)，366.2(9％，M+H⁺-H₂O)，384.2(M+H⁺)]；194：RTT＝7.9[ms：201.7(63％，M+2H⁺)，222.3(83％，M+ACN+2H⁺)，384.3(3％，M+H⁺-H₂O)，402.3(M+H⁺)]

实施例40：产物167和168的制备

使产物157或158分别溶于DMF/AcOH＝9∶1中，加入10当量的5-(三氟甲基)-1，2，4-三唑-3-胺并将反应混合物加热至95℃反应2小时。在冷却至室温后，加入10当量的氰基硼氢化钠并在50℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到167或168。产物168经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：168：RTT＝11.7[ms：452.3(M+H⁺)]

实施例41：产物169和170的制备

使吗啉溶于CH₂Cl₂中并在冰-水冷却下滴加乙酸酐。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用蒸馏水洗涤一次，用15％HCl溶液洗涤一次，并且最后用饱和碳酸钠溶液洗涤。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，得到纯度足以用于进一步转化的4-乙酰基吗 啉。

使1.6当量的4-乙酰基吗啉在干燥的惰性气氛(氩气)下溶于干燥THF中并冷却至-78℃。加入1.9当量的LDA溶液并于-78℃下保持20分钟。使产物149或150分别溶于干燥THF中并于-78℃下加入到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物1小时后，用NH₄Cl水溶液水解反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到169或170。产物170经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：170：RTT＝10.5[ms：387.2(M+H⁺)]

实施例42：产物171和172的制备

在干燥的惰性气氛(氩气)下，使产物169或170分别溶于干燥THF中并冷却至-78℃。在-78℃下加入2当量的LAH并在室温下搅拌反应混合物过夜。加入5当量的四水合酒石酸钾钠，滤除沉淀并真空蒸发滤液至干，分别得到171或172。产物172经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：172：RTT＝4.7[ms：187.2(96％，M+2H⁺)，207.9(18％，M+CAN+2H⁺)，373.2(M+H⁺)]

实施例43：产物173和174的制备

使吡咯烷溶于CH₂Cl₂中并加入1当量的TEA。在冰-水冷却下滴加1.2当量的乙酰氯。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倾入到饱和Na₂CO₃溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，得到纯度足以用于进一步转化的N-乙酰基吡咯烷。

使10当量的N-乙酰基吡咯烷在干燥的惰性气氛(氩气)下溶于干燥THF中并冷却至-70℃。加入10当量的LDA溶液并于-70℃下保持1小时。分别使产物149或150溶于干燥THF中并于-70℃下加入到反应混合物中，使其于-70℃下保持过夜。在温热至室温后，用NH₄Cl水溶液水解反应混合物并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到173或174。产物174经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：174：RTT＝11.1[ms：371.3(M+H⁺)]

实施例44：产物175和176的制备

在干燥的惰性气氛(氩气)下，使产物173或174分别溶于干燥THF中并冷却至0℃。于0℃下加入2当量的LAH并在室温下搅拌反应混合物过夜。加入5当量的四水合酒石酸钾钠，滤除沉淀并真空蒸发滤液至干，分别得到175或176。

HPLC/MS方法B：176：RTT＝5.1[ms：179.3(M+2H⁺)，199.7(16％，M+CAN+2H⁺)，357.3(42％，M+H⁺)]

实施例45：产物179-182的制备

使产物149或150分别溶于干燥DME中，加入绝对乙醇(催化量)和1.3当量对-甲苯磺酰基甲基异腈。在搅拌和冷却下分批加入4当量的叔丁醇钾。在室温下搅拌过夜后，用水稀释反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到179和180或181和182。产物181和182经CC方法F纯化。

HPLC/MS方法B：181：RTT＝9.9[ms：269.2(M+H⁺)]；182：RTT＝10.3[ms：269.3(M+H⁺)]

实施例46：产物195和196的制备

使产物157或158分别溶于DMF/AcOH＝9∶1中，加入10当量的5-甲基-1，2，4-三唑-3-胺并将反应混合物加热至50℃反应5小时。在冷却至室温后，加入10当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和Na₂CO₃溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到195或196。产物196经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：196：RTT＝7.5[ms：199.8(M+2H⁺)，220.4(42％，M+ACN+2H⁺)，380.3(3％，M+H⁺-H₂O)，398.3(59％，M+H⁺)]

实施例47：按照Frank D.King，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，447-453(1986)的方法制备197

在干燥和惰性气氛(氩气)下，于70℃下，向干燥DMF和2.3当量NAH的悬浮液中加入二苯乙腈。在70℃下搅拌1小时后，滴加1.05当量3-氯丙醛缩二乙醇。于70℃下搅拌1小时并冷却至室温后，将反应混合物倾入到冰-水中。用Et₂O提取产物，经Na₂SO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干。将粗品产物直接用于下一步。在干燥和惰性气氛(氩气)下，于冷却下，向0.9当量LAH在干燥THF中的悬浮液中滴加0.4当量浓H₂SO₄。在0℃下搅拌1小时后，滴加来自先前步骤的粗品产物在干燥THF中的溶液并在室温下搅拌反应混合物5小时。在冷却至0℃后，加入1M NaOH溶液，经吸滤除去形成的沉淀并用Et₂O洗涤沉淀。真空蒸发滤液至干，得到粗品胺，使其溶于Et₂O中，加入1当量的3-丁烯-2-酮并在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物滴加入到2.5M HCl溶液中并回流水相2小时。在加入冰块后，用Na₂CO₃中和混合物并用CH₂Cl₂提取。经Na₂SO₄干燥合并的有机层并真空除去溶剂至干，得到197，将其经CC方法B纯化。

MS直接注入：197：[ms：324.2(M+H₃O⁺)，306.2(60％，M+H⁺)]

实施例48：产物199的制备

使产物197溶于甲醇中，加入2当量的和2当量乙酸。1小时后加入4当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入到饱和NaHCO₃溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，得到199，将其经CC方法D纯化。

MS直接注入：199：[ms：375.3(M+H⁺)]

实施例49：产物200和201的制备

使产物3或4分别溶于干燥DMF，加入5当量NaH并在室温下搅拌45分钟。加入5当量异丁基溴并搅拌反应混合物过夜。用水猝灭反应混合物并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到200或201。产物201经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法A：201：立体异构体I：RTT＝10.8[ms：302.1(M+H⁺)]，立体异构体II：RTT＝11.9[ms：302.2(M+H⁺)]

实施例50：产物204-207的制备

使产物1或2分别溶于干燥乙-1，2-二醇中，加入浓H₂SO₄(2％)并在室温下搅拌反应混合物3天。用水稀释反应混合物，用Na₂CO₃中和并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到204和206或205和207，产物205和207经CC方法C纯化。

HPLC/MS方法A：205：RTT＝8.1[ms：288.1(M+H⁺)]；207：RTT＝5.1[ms： 350.1(M+H⁺)，288.1(78％，M-HOCH₂CH₂OH+H⁺)，372.1(8％，(M+Na⁺)]

实施例51：产物210-213的制备

在干燥和惰性气氛(氩气)下，使产物179-182分别溶于干燥THF中并冷却至-78℃。加入5当量DIBAL-H溶液并于-78℃下保持混合物过夜。将反应混合物倾入到1.2M HCl溶液中并在室温下搅拌15分钟。用Na₂CO₃使反应混合物变为碱性并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到210-213。产物212经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：212：RTT＝9.3[ms：290.3(M+H₃O⁺)，272.3(37％，M+H⁺)]

实施例52：产物214-217的制备

在干燥和惰性气氛(氩气)下，分别使产物179-182溶于干燥THF中并滴加入到干燥THF与1.5当量LAH的冷却悬浮液(5℃)中。在室温下搅拌反应混合物过夜后，将其用冰-水冷却并滴加水，直到没有观察到进一步的气体产生。滤除所形成的沉淀，经Na₂SO₄干燥滤液，过滤并真空蒸发至干，分别得到214-217。产物216经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：216：RTT＝3.7[ms：157.8(15％M+ACN+2H⁺)，273.3(M+H⁺)]

实施例53：产物218-221、236和237的制备

使产物210-213、234或235分别溶于甲醇中，加入7当量的3-氨基-1，2，4-三唑和7当量乙酸。在室温下搅拌反应混合物过夜后，加入8当量的氰基硼氢化钠。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物倾入到饱和NaHCO₃溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到218-221、236或237。产物220和237经CC方法C纯化。

HPLC/MS方法B：220：RTT＝8.0[ms：170.8(23％，M+2H⁺)，191.3(M+ACN+2H⁺)，340.3(77％，M+H⁺)]；237：RTT＝9.2[ms：199.8(63％，M+2H⁺)，220.4(M+ACN+2H⁺)，398.4(62％，M+H⁺)]

实施例54：产物222-225、276和277的制备

使产物125-128、234或235分别溶于甲醇中，加入10当量的2-氨基-噻唑、5当量乙酸和MgSO₄。在50℃下搅拌反应混合物过夜后，在室温下加入1.5当量的氰基硼氢化钠。在室温下搅拌7小时后，用水稀释反应混合物，用Na₂CO₃使变为碱性并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到222-225、276或277。产物224经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：224：RTT＝9.5[ms：200.9(M+2H⁺)，221.4(70％，M+ACN+2H⁺)，400.3(40％，M+H⁺)]；277：RTT＝9.7[ms：207.9(M+2H⁺)，228.4(55％，M+ACN+2H⁺)，414.3(31％，M+H⁺)]

实施例55：产物226和227的制备

使产物157或158分别溶于甲醇中，加入2当量环戊胺和2当量乙酸。在室温下搅拌反应混合物2小时后，加入4当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物过夜。用水稀释反应混合物，用Na₂CO₃使变为碱性并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到226或227。产物227经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：227：RTT＝8.1[ms：193.4(M+2H⁺)，213.9(99％，M+ACN+2H⁺)，385.4(47％，M+H⁺)]

实施例56：产物228-231、274和275的制备

使产物125-128、234或235分别溶于甲醇中，加入5当量的2-氨基-嘧啶、5当量乙酸和MgSO₄。在50℃下搅拌反应混合物过夜后，在室温下加入1.5当量的氰基硼氢化钠。在室温下搅拌7小时后，用水稀释反应混合物，用Na₂CO₃使变为碱性并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到228-231、274或275。产物230经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：230：RTT＝11.0[ms：198.3(51％，M+2H⁺)，218.9(M+ACN+2H⁺)，395.3(51％，M+H⁺)]；275：RTT＝11.3[ms：205.4(46％，M+2H⁺)，225.9(M+ACN+2H⁺)，409.4(59％，M+H⁺)]

实施例57：产物232和233的制备

使产物155或156分别溶于干燥DMF中，加入4当量的NaH并在室温下搅拌反应混合物2小时。加入10当量MeI并搅拌反应混合物4小时。用水猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到232或233。产物233经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：233：RTT＝12.6[ms：388.4(M+H⁺)]

实施例58：产物234和235的制备

使产物232或233分别溶于5％的HCl水溶液中并在90℃下搅拌4小时。在冷却至室温后，用水稀释反应混合物，用Na₂CO₃使变为碱性(pH11)并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到234或235。

HPLC/MS方法B：235：RTT＝11.2[ms：330.3(M+H⁺)，348.3(40％，M+H₃O⁺)]

实施例59：产物238和239的制备

在干燥和惰性气氛(氩气)下，于-77℃下，向1.5当量干燥乙酸乙酯在干燥THF中的搅拌着的溶液中滴加1.5当量LDA溶液。在-77℃下搅拌1小时后，将该反应混合物分别加入到产物149或150在干燥THF中的于-77℃下的冷却溶液中。在-77℃下搅拌反应混合物1小时，用饱和NH₄Cl溶液猝灭并然后温热至室温。用Et₂O提取混合物，经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到238或239。产物239经CC方法G纯化。

HPLC/MS方法B：239：RTT＝11.4[ms：346.3(M+H⁺)]

实施例60：产物240和241的制备

在干燥和惰性气氛(氩气)下，于-77℃下，向5当量干燥乙腈在干燥THF中的搅拌着的溶液中滴加5当量LDA溶液。在-77℃下搅拌1小时后，将该反应混合物分别加入到产物149或150在干燥THF中的于-77℃下的冷却溶液中。在-77℃下搅拌反应混合物1小时，用饱和NH₄Cl溶液猝灭并然后温热至室温。用Et₂O提取反应混合物，经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到240或241。产物241经CC方法G纯化。

HPLC/MS方法B：241：RTT＝9.8[ms：299.3(M+H⁺)]

实施例61：产物244-247的制备

使产物210-213分别溶于甲醇中，加入7当量的5-(三氟甲基)-1，2，4-三唑-3-胺和7当量乙酸。在室温下搅拌反应混合物过夜后，加入8当量的氰基硼氢化钠。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物倾入到饱和NaHCO₃溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到244-247。产物246经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：246：RTT＝12.3[ms：408.3(M+H⁺)]

实施例62：产物250-253的制备

使产物125-128分别溶于甲醇中，加入1O当量的2-氨基噁唑、5当量乙酸和MgSO₄。在50℃下搅拌反应混合物过夜后，在室温下加入1.5当量的氰基硼氢化钠。在室温下搅拌7小时后，用水稀释反应混合物，用Na₂CO₃使变为碱性并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到250-253。

HPLC/MS方法B：252：RTT＝9.4[ms：192.9(M+2H⁺)，213.4(89％，M+ACN+2H⁺)，384.3(75％，M+H⁺)]

实施例63：产物254-257的制备

使产物125-128分别溶于甲醇中，加入10当量的2-氨基苯并咪唑、5当量乙酸和MgSO₄。在50℃下搅拌反应混合物过夜后，在室温下加入1.5当量的氰基硼氢化钠。在室温下搅拌7小时后，用水稀释反应混合物，用Na₂CO₃使变为碱性并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到254-257。

HPLC/MS方法B：256：RTT＝10.6[ms：217.2(M+2H⁺)，237.9(35％，M+ACN+2H⁺)，433.4(55％，M+H⁺)]

实施例64：产物258-261的制备

使产物125-128分别溶于1，2-二氯乙烷中，加入5当量的2，5-二甲基吡咯、5当量乙酸和MgSO₄。在70℃下搅拌反应混合物过夜后，在室温下加入1.5当量的氰基硼氢化钠。在室温下搅拌4小时后，用水稀释反应混合物，用Na₂CO₃使变为碱性并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到258-261。

HPLC/MS方法B：260：RTT＝15.4[ms：395.3(M+H⁺)]

实施例65：产物262-265的制备

使产物214-217分别溶于干燥的DMF中并加入2当量的TEA中。在室温下搅拌5分钟后，加入1.3当量的1-吡咯烷羰酰氯并在室温下搅拌反应混合物过夜。用水猝灭反应混合物，用Na₂CO₃使变为碱性并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到262-265。产物264经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：264：RTT＝11.3[ms：370.4(M+H⁺)，392.3(5％，M+Na⁺)]

实施例66：产物266和267的制备

使产物242或243分别溶于干燥的DMF中，加入10当量的NaH并在室温下搅拌1小时。加入5当量MeI并搅拌反应混合物3小时。用水猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到266或267。

HPLC/MS方法B：267：RTT＝12.2[ms：346.3(M+H⁺)]

实施例67：产物278和279的制备

使产物242或243分别溶于干燥的DMF中，加入2.5当量的NaH并在室温下搅拌1小时。加入1当量MeI并搅拌反应混合物2小时。用水猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到278或279。产物279经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：279：RTT＝10.6[ms：332.3(M+H⁺)]

实施例68：产物280和281的制备

于干燥的惰性气氛(氩气)下，向3当量LAH在干燥THF中的冷却(0℃)悬浮液中加入在THF中的1.5当量H₂SO₄并于0℃下搅拌1小时。在0℃下加入分别溶于干燥THF中的产物238或239。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入3当量的四水合酒石酸钾钠，滤除沉淀并真空蒸发滤液至干，分别得到280或281。

HPLC/MS方法B：281：RTT＝9.1[ms：304.2(M+H⁺)]

实施例69：产物282和283的制备

使产物238或239分别溶于THF中，加入溶于甲醇/水中的氢氧化钾并在室温下搅拌反应混合物2天。真空除去有机溶剂。用6N HCl溶液中和水相并通过冻干除去溶剂，分别得到为盐酸盐的282或283。

HPLC/MS方法B：283：RTT＝9.1[ms：318.2(M+H⁺)]

实施例70：产物284和285的制备

于干燥的惰性气氛(氩气)下，使产物282或283分别溶于干燥的DMF中，加入5当量TEA、10当量3-氨基-1，2，4-三唑和10当量TBTU。在室温下搅拌反应混合物过夜后，在0℃下用饱和NaHCO₃溶液猝灭并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到284或285。

HPLC/MS方法B：285：RTT＝10.1[ms：384.2(M+H⁺)]

实施例71：产物286和287的制备

使产物236或237分别溶于干燥的DCM中并在-78℃下加入16当量三溴化硼溶液。在室温下搅拌反应混合物1.5小时后，将其滴加入到搅拌着的15％Na₂CO₃溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干。使粗品产物溶于甲醇中，加入10％Pd/C并在氢气氛下搅拌反应混合物过夜。在滤除催化剂后，经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到286或287。产物287经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：287：RTT＝9.3[ms：184.9(74％，M+2H⁺)，205.4(M+ACN+2H⁺)，368.3(71％，M+H⁺)]

实施例72：产物288、289、292和293的制备

使产物296、297、294或295分别溶于甲醇中，加入10当量吗啉和10当量乙酸。在室温下搅拌反应混合物2小时后，加入4当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物1周。用水稀释反应混合物，用Na₂CO₃使变为碱性并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到288、289、292或293。产物289经CC方法E纯化。

HPLC/MS方法B：289：RTT＝异构体I：7.5[ms：186.3(M+2H⁺)，206.8(81％，M+ACN+2H₊)，371.3(87％，M+H⁺)]；异构体II：8.0[ms：186.3(M+2H⁺)，206.9(88％，M+ACN+2H⁺)，371.3(78％，M+H⁺)]；293：RTT＝5.6[ms：194.3(M+2H⁺)，214.8(26％，M+ACN+2H⁺)，387.3(92％，M+H⁺)]

实施例73：产物290和310或291和311的制备

使产物294或295分别溶于甲醇中，加入10当量3-氨基-1，2，4-三唑和10当量乙酸。在50℃下搅拌反应混合物过夜后，加入4当量的氰基硼氢化钠并在室温下搅拌反应混合物2周。用水稀释反应混合物，用Na₂CO₃使变为碱性并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到290和310或291和311。

HPLC/MS方法B：291：RTT＝6.4[ms：192.8(25％，M+2H⁺)，213.2(34％， M+ACN+2H⁺)，384.3(M+H⁺)]；311：RTT＝9.7[ms：318.2(M+H⁺)]

实施例74：产物294和296或295和297的制备

于干燥的惰性气氛(氩气)下，使产物240或241分别溶于干燥的DEE中并在室温下加入7当量甲基溴化镁溶液。在搅拌反应混合物过夜后，通过加入1％甲酸水溶液酸化并搅拌20分钟。通过加入NaHCO₃使混合物变为碱性并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干。使粗品产物溶于甲醇中，加入10％Pd/C并在氢气氛下搅拌反应混合物过夜。在滤除催化剂后，真空蒸发滤液至干，分别得到294和296或295和297。产物295经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：295：RTT＝10.2[ms：316.3(M+H⁺)]；297：RTT＝11.3[ms：300.3(M+H⁺)]

实施例75：产物298-301的制备

于干燥的惰性气氛(氩气)下，使产物238-241分别溶于干燥的DMF中，加入30当量镁屑和50当量三甲基甲硅烷基氯并在室温下搅拌反应混合物过夜。通过加入含有1％TEA的水猝灭反应混合物并用Et₂O提取。在用盐水和水洗涤有机相后，经MgSO₄干燥，过滤并真空蒸发至干，分别得到298-301。产物299和301经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：299：RTT＝15.9[ms：418.3(M+H⁺)]；301：RTT＝15.1[ms：371.3(M+H⁺)]

实施例76：产物304和305的制备

于干燥的惰性气氛(氩气)下，使产物238或239分别溶于干燥的DEE中并在室温下加入4当量甲基溴化镁溶液。在搅拌反应混合物3小时后，用NH₄Cl溶液猝灭并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到304或305。

HPLC/MS方法B：305：RTT＝10.5[ms：332.3(M+H⁺)]

实施例77：产物306-309的制备

于干燥的惰性气氛(氩气)下，使产物179-182分别溶于干燥的DEE中并在室温下加入5当量甲基溴化镁溶液。在搅拌反应混合物过夜后，将其滴加入到0.1M HCl溶液中并搅拌10分钟。通过加入Na₂CO₃使混合物变为碱性并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干。于干燥的惰性气氛(氩气)下，使粗品产物溶于干燥的DEE中，加入5当量甲基溴化镁溶液并将反应混合物加热至回流反应2.5小时。用饱和NH₄Cl溶液猝灭反应混合物并用Et₂O提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到306-309。产物308经CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：308：RTT＝10.6[ms：302.3(M+H⁺)]

实施例78：产物314-317的制备

使产物179-182分别溶于37％HCl中并回流过液。用水稀释反应混合物并冻干，得到为盐酸盐的314-317。

HPLC/MS方法B：316：RTT＝10.2[ms：288.3(M+H⁺)]

实施例79：产物318-321的制备

使产物109-112分别溶于甲苯中，加入4％浓H₂SO₄并于50℃下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倾入到水中，用Na₂CO₃使变为碱性并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到318和319或320和321。产物320和321经 CC方法D纯化。

HPLC/MS方法B：318：RTT＝11.0[ms：286.2(M+H⁺)]；319：RTT＝10.1[ms：286.3(M+H⁺)]；320：RTT＝11.6[ms：286.2(M+H⁺)]；321：RTT＝11.0[ms：286.2(M+H₊)]

实施例80：产物322和323的制备

使产物248或249分别溶于含有10％KOH的甲醇中。搅拌反应混合物2小时，分别得到322或323。

HPLC/MS方法B：323：RTT＝9.8[ms：332.3(M+H⁺)]

实施例81：产物324和325的制备

于干燥的惰性气氛(氩气)下，使产物242或243分别溶于干燥的THF中，加入1.5当量三苯基膦和1.5当量DEAD并在室温下搅拌反应混合物1小时，分别得到324或325。

HPLC/MS方法B：325：RTT＝12.3[ms：300.3(M+H⁺)]

实施例82：产物326和327的制备

于干燥的惰性气氛(氩气)下，使产物165或166分别溶于干燥的DMF中并冷却至0℃。使通过热解仲甲醛(240当量)产生的甲醛的温和气流经特氟隆管，在搅拌下鼓泡通过混合物。在搅拌反应混合物过夜后，加入38当量的氰基硼氢化钠并搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倾入到NaHCO₃溶液中并用CH₂Cl₂提取。经MgSO₄干燥有机相，过滤并真空蒸发至干，分别得到326或327。

HPLC/MS方法B：327：RTT＝9.0[ms：199.8(M+2H⁺)，220.4(75％，M+ACN+2H⁺)，398.3(72％，M+H⁺)]

生物学方法

以下描述并列于表2(图30-33)中的所有动物实验按照奥地利法律和良好实验动物护理原则实施。在表2中显示的数据采用市售可得到的购自例如维也纳医科大学(奥地利)和查尔斯河实验室(CharlesRiver Lab)(美国)的繁殖室的雄性小鼠得到。使用7-30周龄的雄性小鼠并且除了在实验之前确定的禁食时间以外自由获得食物和水。它们被保持在室温和12小时/12小时昼夜循环下。小鼠在口服葡萄糖耐量实验之前禁食8-12小时。

以与一般医生已知的类似方法，以小鼠口服葡萄糖耐量实验评价式I或II产物的抗糖尿病活性。每只小鼠通过管饲法口服或腹膜内注射如在表2中指定的式I或II的产物进行。用不含式I或II产物的溶媒的对照组与每一个实验组平行检验。随后在T＝0分钟通过管饲法口服给予葡萄糖溶液(如规定的1-3g/kg)。当情况可以时，通过在给予式I或II产物之前不久，给予葡萄糖之前不久，和在T＝30分钟和/或T＝90分钟和/或T＝150分钟时，对尾尖部穿刺收集血液。采用如在人糖尿病常用的便携式血糖仪测定血糖。

对每只动物计算T＝分钟时的血糖超出T＝0分钟测量水平的增殖。比较组与溶媒组的平均殖(一般组规模n＝6-10只小鼠)。与溶媒比较的式I或II产物引起的百分比减少为葡萄糖降低活性的读取参数。如在表2中列出的那样，1的作用意指与溶媒组相比较在给定时间点T＝分钟时增加的血糖减少15-30％，2的作用意指与溶媒组相比较在给定时间点T＝分钟时增加的血糖减少30％以上。统计学显著性差异经标准方法学评价，例如2-拖尾未成对T检验；p＜0.05被认为是有统计学显著意义的。

对于生物学实验，使式I或II的产物溶解或悬浮于含有1-2％乙酸的0.5％羧甲 基纤维素中。溶媒组接受相同量的含有1-2％乙酸的0.5％羧甲基纤维素溶液。

小鼠用标准实验室饲料(kg/kg：＜10％粗脂肪)或高脂肪膳食1(HFD1；能量含量：72％脂肪，＜1％碳水化合物)持久维持。在预先喂饲5-6周HFD1后实施高脂肪膳食的小鼠实验。

如在小鼠葡萄糖耐量实验中评价的那样，产物的抗糖尿病作用列于表2中。