一种2，5－二溴的合成方法

本发明属于药物合成技术领域。具体，本发明涉及丙型肝炎病毒一种药物中 间体的新合成方法。

自从1989年，丙肝病毒被发现并确认以来，人们就开始对抗丙肝的药物和方法进 行探索。最初，最普遍使用的方法是普通干扰素，后来随着利巴韦林(ribavirin)以及 长效干扰素出现，聚乙二醇化长效干扰素+利巴韦林(SOC)这一模式被医学界广泛使 用，渐渐成为国际上统一的方案。这两种药物主要通过调节免疫系统和细胞抗病毒机 制在患者体内创造不利于病毒复制的环境。但是由于这两个药物不具备靶向性，在过 程中发现只有50％的患者得到治愈，且只对非基因型1型有较高的持久病毒学应答率，达 80％。对其他基因型有效性差，复发率高，不良反应多，周期长等一系列原因导致 它的局限性很大。难以作为最佳药物。

2，5-二溴是抗丙肝类药物依巴司韦的重要中间体。依巴司韦是一种HCV抑 制剂，它被用来丙型肝炎，对基因1型和基因4型丙肝具有良好的应答率，它与格佐普韦 所组成的丙肝鸡尾酒药物zepatier在临床丙型肝炎上具有非常良好的治愈率，市场前 景广阔。

经国内外文献检索，现有技术中，以对二溴苯为原料的合成2，5-二溴的方 法未见文献报道。

本发明的目的在于提供一种操作条件简单，路线短，产率高的一种制备2，5-二溴 的方法。

本发明公开了一种2，5二溴的新合成方法，本发明以对二溴苯为原料，经氯 甲基化，氰化，水解步骤得到2，5二溴。该发明具有成品低廉，反应条件温和，产率高 等特点。

本发明的具体反应式如下化学反应式(1)：

化学反应式(1)

本发明的优选反应步骤如下：

在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98％)，缓慢加入20g多聚甲醛，搅拌固体溶解完全。 分批加入40g无水氯化钠，搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯，30min内加完，保温30～35℃ 反应40h。TLC检测反应结束后，将反应液缓慢加入2.5L的冰水中，用1L二氯甲烷萃取，500ml 水洗一次，无水硫酸钠干燥浓缩有机层，125g固体，加入250ml乙醇加热回流溶解完全，自然 析晶，抽滤得白固体2，5-二溴苄氯103g产率72％。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31 (dd，J ＝8.5，2.3Hz，1H)，4.63(s，2H).

在500ml的四口瓶加入103g中间体2，加入39g氰化亚铜，加入300ml DMF，搅拌均匀，加 热125～130摄氏度反应，TLC检测反应完毕，降温至室温，加入500ml乙酸乙酯，用5％的氨水 洗至水层没有蓝，干燥浓缩有机层得固体2，5-二溴苯乙腈82g，产率82％。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67(d，J＝2.3Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53 (dd，J ＝8.5，2.3Hz，1H)，4.08(s，2H).

在500ml的四口反应瓶加入82g中间体3，加入400ml、2N的氢氧化钠水溶液，加热100℃ 回流反应。TLC监控反应完毕，冷却至室温，滴加36％盐酸调至PH＝8，用乙酸乙酯萃取水层， 水层用36％盐酸调至至PH＝1～2，析出固体，抽滤得类白固体2，5-二溴，烘干73g， 产率83％。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.57(s，1H)，7.44(dd，J＝5.4，3.1Hz，2H)，7.29(dd， J＝ 8.5，2.3Hz，1H)，3.81(s，2H).

本发明具有以下优点：

(1)使用大宗化工品对二溴苯为原料，大大降低了原料的成本。

(2)1到2，3到4的反应条件温和，纯化简单，原料易回收。

(3)避免了危险的反应。

(4)此路线未有文献报道，具有创新新。

图1为2，5-二溴的合成路线

图2为2，5-二溴的核磁共振氢谱图。

下面再举具体实施例对本发明予以进一步说明，单本发明的内容并不局限于此。

实施例1：使用氯化钠为氯化试剂进行氯甲基化

在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98％)，缓慢加入20g多聚甲醛，搅拌固体溶解完全。 分批加入40g无水氯化钠，搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯，30min内加完，保温30～35℃ 反应40h。TLC检测反应结束后，将反应液缓慢加入2.5L的冰水中，用1L二氯甲烷萃取，500ml 水洗一次，无水硫酸钠干燥浓缩有机层，125g固体，加入250ml乙醇加热回流溶解完全，自然 析晶，抽滤得白固体2，5-二溴苄氯103g产率72％。

实施例2：使用氯化钾为氯化试剂进行氯甲基化

在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98％)，缓慢加入20g多聚甲醛，搅拌固体溶解完全。 分批加入51.3g无水氯化钠，搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯，30min内加完，保温30～35 ℃反应40h。TLC检测反应结束后，将反应液缓慢加入2.5L的冰水中，用1L二氯甲烷萃取， 500ml 水洗一次，无水硫酸钠干燥浓缩有机层浓缩得120g固体，加入250ml乙醇加热回流溶 解完全，自然析晶，抽滤得白固体2，5-二溴苄氯99g产率70％。

实施例3：使用氯化钠为氯化试剂进行氯甲基化

在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98％)，缓慢加入20g多聚甲醛，搅拌固体溶解完全。 分批加入40g无水氯化钠，搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯，30min内加完，保温45℃，反应 40h。TLC检测反应结束后，将反应液缓慢加入2.5L的冰水中，用1L二氯甲烷萃取，500ml 水 洗一次，无水硫酸钠干燥浓缩有机层，130g固体，加入250ml乙醇加热回流溶解完全，自然析 晶，抽滤得白固体2，5-二溴苄氯93g，产率65.2％。

实施例4：使用氰化亚铜作为氰化试剂合成2.5-二溴苯乙腈

在500ml的四口瓶加入103g中间体2，加入39g氰化亚铜，加入300ml DMF，搅拌均匀，加 热125～130摄氏度反应，TLC检测反应完毕，降温至室温，加入500ml乙酸乙酯，用5％的氨水 洗至水层没有蓝，干燥浓缩有机层得固体2，5-二溴苯乙腈82g，产率82％。

实施例5：使用作为氰化试剂合成2.5-二溴苯乙腈

在500ml的四口瓶加入103g中间体2，加入21.5g，加入300ml DMF，搅拌均匀，加 热125～130摄氏度反应，TLC检测反应完毕，降温至室温，加入500ml乙酸乙酯，用5％的氨水 洗至水层没有蓝，干燥浓缩有机层得固体2，5-二溴苯乙腈78g，产率78％。

实施例6：使用作为氰化试剂合成2.5-二溴苯乙腈

在500ml的四口瓶加入103g中间体2，加入28.7g，加入300ml DMF，搅拌均匀，加 热125～130摄氏度反应，TLC检测反应完毕，降温至室温，加入500ml乙酸乙酯，用5％的氨水 洗至水层没有蓝，干燥浓缩有机层得固体2，5-二溴苯乙腈77g，产率77％。

实施例7：2，5-二溴苯乙腈水解合成2，5-二溴

在500ml的四口反应瓶加入82g中间体3，加入400ml、2N的氢氧化钠水溶液，加热100℃ 回流反应。TLC监控反应完毕，冷却至室温，滴加36％盐酸调至PH＝8，用乙酸乙酯萃取水层， 水层用36％盐酸调至至PH＝1～2，析出固体，抽滤得类白固体2，5-二溴，烘干73g， 产率83％。

实施例8：2，5-二溴苯乙腈水解合成2，5-二溴

在500ml的四口反应瓶加入82g中间体3，加入400ml、2N的氢氧化钾水溶液，加热100℃ 回流反应。TLC监控反应完毕，冷却至室温，滴加36％盐酸调至PH＝8，用乙酸乙酯萃取水层， 水层用36％盐酸调至至PH＝1～2，析出固体，抽滤得类白固体2，5-二溴，烘干71g， 产率82％。