β-内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法

β-内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法

技术领域：本发明提供了一类β-内酰胺类抗生素复方口服制剂 及其制备方法，属于药品及其制备方法的技术领域。

背景技术：β-内酰胺类抗生素，一般包括天然青霉素类、半合 成青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类及单环内酰胺类药物。此 类药物的发现与使用，为人类抵抗细菌感染做出了重要贡献。挽 救了无数人的生命。从1860年发现细菌，到1950年青霉素问世， β-内酰胺类抗生素，经过半个世纪的发展，已成为世界上最重 要的抗感染的药物。年销售量占全部抗感染药物的约80％。青霉 素类、头孢菌素类药物也成为我国传统的最优秀的抗生素。但是， 此类药物经过长期大量的使用，所靶向的某些细菌逐渐产生了抗 药性。其中根本的原因是：所有内酰胺类抗生素，均具有一个典 型或不典型的内酰胺环，内酰胺环是抗菌活性最主要的部位。产 酶菌株所生成的β-内酰胺酶，能够破坏抗生素的内酰胺环结构， 使其水解而失去抗菌活性。临床实践中，此类抗生素的使用效果 在逐渐下降，有些药物濒临淘汰。如青霉素类药物，由于药物靶 位PBPs结构的差异而天然耐药，细菌通过产生β-内酰胺酶而 使其水解失活。50年代青霉素日用量80万单位，能起到很好的 抗菌效果，而目前日用量需达到800万单位。头孢菌素虽不同程 度的对β-内酰胺酶较为稳定，但从60年代使用至今，特别是 一、二代头孢菌素，其耐药性也较为严重。这样既浪费了医药资 源，又影响了人们疾患的和身体的健康。

针对上述情况，人们开发了β-内酰胺酶抑制剂，对β-内 酰胺酶的活性进行抑制。使β-内酰胺类抗生素免遭水解破坏， 发挥出原有活性和杀菌力。这种办法最早应用在注射剂方面，用 β-内酰胺类抗生素单药和β-内酰胺酶抑制剂复合制成抗生素 注射剂，这些药物在临床地应用取得了良好的疗效。但是，临床 热切盼望的β-内酰胺类抗生素复方口服剂型却极少见。而口服 剂型是临床用药的一个重要方面。为了扩大β-内酰胺类抗生素 复方制剂的应用范围，方便广大众用药并提高用药效果，特研 制了一类β-内酰胺类抗生素复方口服制剂。

发明内容：本发明的目的是，(一)阐明制作β-内酰胺类抗生 素与β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂的理论依据、制备条件和 药物效果，提出开发此类新复方制剂的总体发明构思(二)提供 一类β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂的 制备方法。本发明方案是这样实现的：首先优选和确定能够制备 复方口服制剂的药物组合。β-内酰胺类抗生素所属品种众多， 药理机制、药效作用各异，并非所有的β-内酰胺类抗生素都需 要制备成复方制剂，也并非所有的β-内酰胺类抗生素均能够制 备成复方制剂。开发筛选此类品种的原则是：从临床、研究实践 中筛选出由于大量使用β-内酰胺类抗生素，而产生的一定量的 耐药菌株，并且业已成为临床实践中急需解决的问题。在开发此 类药物时，既要考虑以上所述的耐药现状，又要考虑此类药物的 有效性、安全性、用药剂量依据和用药策略、复方类药物的特点 以及复方可能产生的巨大的选择性压力。必须明确是针对耐药的 产β-内酰胺酶菌的立题依据；分析每一种β-内酰胺类抗生素 单药实际应用时产酶菌株的详尽情况，弄清每一种产酶菌株的名 称、种类、破坏内酰胺环的程度，从而确定制备复方制剂的单药 品种，对那些对β-内酰胺酶稳定的品种不主张制备复方制剂； 分析单药品种是否能够被胃肠道所吸收，耐酸性，临床用药的数 量，从而优选需要而且可能制备成复方口服制剂的单药品种；进 一步优选β-内酰胺酶抑制剂的配伍，每一种β-内酰胺酶都有 特定的应用范围，如配伍不当，发挥不了用酶抑制剂来对抗内酰 胺酶的作用。配伍的原则是每一种单药和所选择的酶抑制剂，使 其抗菌谱和抗酶谱基本一致，这是决定β-内酰胺类抗生素与β -内酰胺酶抑制剂复方口服制剂药效的关键。其技术构成是：β -内酰胺类抗生素复方口服制剂，它是由一种β-内酰胺类抗生 素与一种β-内酰胺酶抑制剂制备而成的，其配比为：1-99∶ 99∶1，优选比例为1-8∶8-1。更具体的制备方法是，称取一 种β-内酰胺类抗生素和与其配伍的一种β-内酰胺酶抑制剂， 用混流器充分混匀后，加入适量的淀粉或糊精的溶液，把物料作 成软材后制粒，经干燥、水分测定合格后整粒，加一定量的助流 剂后进行压片、抛光即得片剂。或将上述物料按现有技术制备成 其他剂型的复方口服制剂。本发明所说的β-内酰胺类抗生素复 方口服制剂的剂型，它是包括缓释制剂、控释制剂、分散制剂、 包衣制剂在内的现有技术能够实现的各种剂型，在制备过程中， 可以添加适量的赋形剂。复方口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颗 粒剂、口服溶液等。本发明所说的β-内酰胺类抗生素复方口服 制剂的应用范围，新复方制剂和与其对应的原药的适应症没有扩 大，复方制剂只是避免了内酰胺环的酶水解破坏，保持了原有的 抗菌活性。与原有技术相比，本发明构成简单，生产设备和工艺 不需要大的改动，产品质量容易得到控制，产品成本不会发生较 大的提高。新复方制剂可以减少患者的用药数量，提高治愈效果， 减少医药费负担和医药资源的浪费。使β-内酰胺类抗生素口服 制剂延长使用寿命，焕发抗菌活力，具有重要的经济效益和社会 效益。

实施方式；因本发明涉及β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑 制剂复方口服制剂，每种药物除处方外其制备方法基本相同且均 按现有技术生产，所以本发明的实施方式，只列出了具有代表性 的品种的制备方法进行例示：

实施例1：阿莫西林克拉维酸钾胶囊

处方：阿莫西林250g  克拉维酸钾125g  辅料适量  制成1000粒

制备工艺：称取阿莫西林250g，克拉维酸钾125g，用混流器充 分混匀，加入适量的助流剂，经分装、抛光，检验合格后即得。

实施例2：阿莫西林舒巴坦匹酯片

处方：阿莫西林250g  舒巴坦匹酯250g  辅料适量  制成1000片

制备工艺：称取阿莫西林250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充 分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。 经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加入适量助流剂后压 片、抛光、检验合格即得。

实施例3：头孢氨苄舒巴坦匹酯片

处方：头孢氨苄250g舒巴坦匹酯250g辅料适量制成1000片

制备工艺：称取头孢氨苄250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充 分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。 经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、 抛光、检验合格即得。

实施例4：头孢羟氨苄舒巴坦匹酯片

处方：头孢羟氨苄250g  舒巴坦匹酯250g  辅料适量  制成1000 片

制备工艺：称取头孢羟氨苄250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器 充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制 粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后 压片、抛光、检验合格即得。

实施例5：头孢拉定舒巴坦匹酯片

处方：头孢拉定125g舒巴坦匹酯125g辅料适量制成1000片

制备工艺：称取头孢拉定125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充 分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。 经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、 抛光、检验合格即得。

实施例6：头孢克洛舒巴坦匹酯片

处方：头孢克洛125g  舒巴坦匹酯125g  辅料适量  制成1000片

制备工艺：称取头孢克洛125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充 分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。 经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、 抛光、检验合格即得。

实施例7：头孢呋辛舒巴坦匹酯片

处方；头孢呋辛125g  舒巴坦匹酯125g  辅料适量  制成1000片

制备工艺：称取头孢呋辛酯125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器 充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制 粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后 压片、抛光、检验合格即得。

实施例8：青霉素V钾克拉维酸钾片

处方：青霉素V钾250g  克拉维酸钾125g  辅料适量  制成1000 片

制备工艺：称取青霉素V钾250g，克拉维酸钾125g，用混流器 充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制 粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后 压片、抛光、检验合格即得。

实施例9：氯唑西林钠克拉维酸钾颗粒

处方：氯唑西林钠500g  克拉维酸钾125g  辅料适量  制成 12500代

制备工艺：称取氯唑西林钠500g，克拉维酸钾125g，用混流器 充分混匀后，加入适量的助流剂，用制粒机制粒，分装后检验合 格后即得。