吡嗪酰胺原料药及吡嗪酰胺片

吡嗪酰胺原料药及吡嗪酰胺片

本发明涉及一种原料药及口服药片剂，是一种与其他抗结核药如链霉素、、利福平及乙胺丁醇 联合用于结核病的原料药及口服片剂，是一种结核病的吡嗪酰胺原料药及吡嗪酰胺片。

是由结核杆菌引起的一种慢性肺部感染性疾病。病初有轻微咳嗽或咯痰，或有四肢结节性红斑。 部分病人表现为胸痛、咯血。常见的全身症状有周身不适、精神萎靡、易倦乏力、性情烦燥、心悸、食欲 减退、体重减轻、盗汗、不规则低热、两颧潮红、妇女月经不调。也有无明显症状，仅在胸部X线健康检 查时才被发现。在慢性病程中，病情恶化，可有高热畏寒、紫绀气促、肺萎缩、肺气肿、渗出性胸膜炎、 胸膜增厚等。

病主要从痰液检查到结核杆菌可确诊。血清学特异性抗体敏感试验，血沉加快，X线肺部检 查均有助于明确诊断，少数病例通过抗痨后确诊。

本发明结核病的吡嗪酰胺原料药及吡嗪酰胺片的目的是采用抗结核杆菌药物，佐以肾上腺皮质激 素和对症方法，与其他抗结核药如链霉素、、利福平及乙胺丁醇联合用于结核病，使机体 的免疫力得到调整和恢复。本发明吡嗪酰胺原料药及吡嗪酰胺片仅对分枝杆菌有效。

本发明结核病的吡嗪酰胺原料药及吡嗪酰胺片的主要特点是：

1、本发明是烟酰胺的衍生物，具有抑菌或杀菌作用，取决于药物浓度和细菌敏感度，而且仅在PH≤ 5.6偏酸时有抗菌活性。

2、吡嗪酰胺片口服后在胃肠道内吸收迅速而完全。广泛分布于全身组织和体液中，包括肝、肺、脑 脊液、肾及胆汁；脑脊液内药浓度可达同期血浓度的87％～105％。蛋白结合率约10％～20％。

3、片剂口服2小时后血药浓度可达峰值，T_1/2为9～10小时，肝、肾功能减退时可能延长。主要在肝 中代谢，水解成吡嗪酸，为具有抗菌活性的代谢物，继而羟化成为无活性的代谢物，经肾小球滤过排泄。

4、片剂口服24小时内的代谢物排出70％，其中吡嗪酸约33％，3％以原形排出。

5、血液透析4小时可减低吡嗪酰胺血浓度的55％，血中吡嗪酸减低50％～60％。

本发明结核病的吡嗪酰胺原料药及吡嗪酰胺片是通过以下配方比例和加工工艺制备而成的。

1、水解反应：

配方比例：

2-氰基吡嗪∶纯化水∶氢氧化钠＝0.8～1.2∶6.4～9.6∶0.0064～0.0096

在1000L搪瓷反应釜中投入纯化水，开动搅拌，加入已经溶解的4％氢氧化钠溶液，搅拌5分钟使溶液 均匀。加入2-氰基吡嗪，搅匀，夹套通入蒸汽加热。待料液温度升至90±2℃时，保温1小时，加盐酸调 PH，调至PH值为7～8时，将料液压滤至控制区结晶锅中，开饮用水进行冷却，至60℃以下开冷冻水进行 冷却，直至20℃时进行甩滤。甩干后分别用5公斤乙醇洗涤两次，甩干即得吡嗪酰胺湿品。

2、水解母液浓缩

将上述甩滤后的水解母液抽至1000L搪瓷反应釜中，开动搅拌，打开冷凝器和夹套蒸气开关，加热浓 缩使其体积减少至三分之一时，放入500L结晶锅中冷却析晶至20℃，甩滤至干得吡嗪酰胺粗品。

3、粗品精制

配方比例：粗品∶纯化水∶活性炭＝0.8～1.2∶6.4～9.6∶0.04～0.06

将上述粗品放入300L搪瓷反应釜中，加纯化水，加入活性炭，搅拌加热至100℃使其回流1小时。趁 热压滤，料液压至控制区结晶锅内使其冷却结晶至20℃，甩干即得吡嗪酰胺湿品。

抗氧剂的制备：1份EDTA加30倍纯化水，充分溶解，备用。

将吡嗪酰胺母液抽入反应锅，加入抗氧剂。打开搅拌机和冷凝水，隔套蒸汽加热至100℃，蒸馏出水 份。蒸馏至反应锅内母液量剩三分之一左右时，将浓缩液放入结晶锅内析晶。待结晶锅内温度达到30℃以 下再进行甩滤，甩干即为吡嗪酰胺精品。滤液收集进行两次回收，回收方法同上。

4、干燥

将吡嗪酰胺湿品投入双锥形回转真空干燥器内，开蒸汽、真空。温度控制在60～70 ℃，干燥时间为 2.5小时。

5、粉碎

将干燥好的吡嗪酰胺放入粉碎机中进行粉碎。

6、总混

将粉碎好的吡嗪酰胺放入三维运动混合机中进行总混。总混时间1小时，总混一批一般500公斤左右。 即得本发明吡嗪酰胺原料药。

本发明吡嗪酰胺原料药工艺合理，操作简单，原料性质稳定，易于检测。可用于片剂生产外，还可用 于针剂、大输液、口服液和胶囊剂等多种剂型的抗结核病药物的生产。吡嗪酰胺片的配方比例和加工工艺 是：

配方比例：原料               每10万片用量

          吡嗪酰胺           20kg～30kg

          淀粉               5.2kg～7.8kg

          维晶纤维素         1.2kg～1.8kg

          糖粉               0.8kg～1.2kg

          淀粉浆(10％)适量

          硬脂酸镁(外加适量)

          滑石粉(外加适量)

1、主料吡嗪酰胺，辅料淀粉、维晶纤维素、糖粉，各自过80目筛。

2、吡嗪酰胺加淀粉、维晶纤维素、糖粉投入搅拌机混合均匀，再加适量淀粉浆制成软材。

3、将软材在一步制粒机上制粒，60℃沸腾干燥。1小时冷却后，另外加入适量硬脂酸镁和滑石粉，14 目筛整粒混匀，水份以3～4％为宜。测含量水份后，用10mm浅冲压片，即得本发明吡嗪酰胺片。

本发明结核病的吡嗪酰胺原料药的配方比例和加工工艺的实施例如下：

1、水解反应：

配方比例：

2-氰基吡嗪∶纯化水∶氢氧化钠＝1∶8∶0.008

在1000L搪瓷反应釜中投入800L纯化水，开动搅拌，加入已经溶解的8公斤4％氢氧化钠溶液，搅拌 5分钟使溶液均匀。加入100公斤2-氰基吡嗪，搅匀，夹套通入蒸汽加热。待料液温度升至90±2℃时， 保温1小时，加盐酸调PH，调至PH值为7～8时，将料液压滤至控制区结晶锅中，开饮用水进行冷却，至 60℃以下开冷冻水进行冷却，直至20℃时进行甩滤。甩干后分别用5公斤乙醇洗涤两次，甩干即得吡嗪酰 胺湿品。

2、水解母液浓缩

将上述甩滤后地水解母液抽至1000L搪瓷反应釜中，开动搅拌，打开冷凝器和夹套蒸汽开关，加热浓 缩使其体积减少至三分之一时，放入500L结晶锅中冷却析晶至20℃，甩滤至干得吡嗪酰胺粗品。

3、粗品精制

配方比例：粗品∶纯化水∶活性炭＝1∶8∶0.05

将上述粗品放入300L搪瓷反应釜中，加纯化水，加入活性炭，搅拌加热至100℃使其回流1小时。趁 热压滤，料液压至控制区结晶锅内使其冷却结晶至20℃，甩干即得吡嗪酰胺湿品。

抗氧剂的制备：1份EDTA加30倍纯化水，充分溶解，备用。

将吡嗪酰胺母液抽入反应锅，加入抗氧剂。打开搅拌机和冷凝水，隔套蒸汽加热至100℃，蒸馏出水 份。蒸馏至反应锅内母液量剩三分之一左右时，将浓缩液放入结晶锅内析晶。待结晶锅内温度达到30℃以 下再进行甩滤，甩干即为吡嗪酰胺精品。滤液收集进行两次回收，回收方法同上。

4、干燥

将吡嗪酰胺湿品投入双锥形回转真空干燥器内，开蒸汽、真空。温度控制在60～70℃，干燥时间为 2.5小时。

5、粉碎

将干燥好的吡嗪酰胺放入粉碎机中进行粉碎。

6、总混

将粉碎好的吡嗪酰胺放入三维运动混合机中进行总混。总混时间1小时，总混一批一般500公斤左右。 即得本发明吡嗪酰胺原料药。

将吡嗪酰胺原料药制成吡嗪酰胺片的配方比例和加工工艺的实施例如下：

配方比例：原料                 每10万片用量

          吡嗪酰胺              25kg

          淀粉                  6.5kg

          维晶纤维素            1.5kg

          糖粉                  1.0kg

          淀粉浆(10％)适量

          硬脂酸镁(外加适量)

          滑石粉(外加适量)

1、主料吡嗪酰胺25kg，辅料淀粉6.5kg、维晶纤维素1.5kg、糖粉1.0kg，各自过80目筛。

2、吡嗪酰胺加淀粉、维晶纤维素、糖粉投入搅拌机混合均匀，再加适量淀粉浆制成软材。

3、将软材在一步制粒机上制粒，60℃沸腾干燥。1小时冷却后，另外加入适量硬脂酸镁和滑石粉，14 目筛整粒混匀，水份以3～4％为宜。测含量水份后，用10mm浅冲压片10万片，每片重0.25g。即得本发 明吡嗪酰胺片。