一种以莫西沙星为活性成分的口服缓释固体制剂

本发明涉及一种以莫西沙星为主要成分的口服缓释固体制剂。它是以莫西沙 星与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的固体制剂。本发明的口服缓释固 体制剂质量稳定、可控、安全有效。属于医药技术领域。

莫西沙星是新一代氟喹诺酮类抗菌药，其抗菌谱广，抗菌力强，与其它抗菌 药物无交叉耐药性，几乎无光敏反应，对卡他莫拉菌、衣原体、脆弱拟杆菌、葡 萄球菌、链球菌、肠杆菌和厌氧菌的抗菌活性较环丙沙星和氧氟沙星强2～16 倍。目前莫西沙星盐酸盐已批准用于敏感微生物所致上、下呼吸道感染，如慢性 支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎和无并发症的皮肤及软 组织感染等的。盐酸莫西沙星片剂1999年2月于墨西哥首次注册，1999年9 月于德国首次上市，输液剂于2001年12月在美国和德国首次上市，目前该品 已经在德国、西班牙、意大利、瑞典、瑞士、美国、加拿大、澳大利亚、阿根廷、 巴西、韩国、马来西亚等国家上市。

而在国内未见有其缓释制剂注册或上市，为填补国内空白，本公司对盐酸莫 西沙星缓释制剂进行了研究，得到了莫西沙星缓释片剂，胶囊，颗粒，及缓释小 丸。

本发明提供一种莫西沙星为主要成分的口服缓释固体制剂，此制剂提高了病 人的顺应性。

本发明为一种以莫西沙星为活性成分的口服缓释固体制剂，该口服缓释固 体制剂以莫西沙星为主要成分与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成，包括 但不限于片剂、胶囊、颗粒剂及缓释小丸。

所述莫西沙星是指莫西沙星及其药学上可接受的盐或其水合物，优选盐酸莫 西沙星，该口服缓释固体制剂各个组方中的莫西沙星的用量为每单位剂量 200-1000mg。

所述的莫西沙星口服缓释固体制剂，其缓释骨架材料为蜡质材料及骨架成型 剂，其中蜡质材料包括但不限于高级脂肪酸，高级脂肪酸酯，高级醇，高级醇酯， 蜡。其中高级脂肪酸包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，十 七烷酸，硬脂酸，十九烷酸，花生四烯酸，山嵛酸，二十四烷酸，蜡酸，褐煤酸 及其一种或几种的混合物；高级脂肪酸酯包括但不限于高级脂肪酸的甘油酯，丙 二醇酯，乙二醇酯，山梨醇酯，聚乙二醇酯，饱和脂肪酸甘油酯及其一种或几种 的混合物；高级醇包括但不限于十五醇，十六醇，十七醇，十八醇，十九醇，二 十醇，羊毛醇，胆固醇；高级醇酯衍生物包括但不限于棕榈酸胆固醇酯和植物甾 醇棕榈酸酯；蜡为水不溶性高熔点(＞35℃)蜡质材料，包括但不限于巴西棕榈 蜡，白蜡，蜂蜡，单硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，石蜡，鲸油，优选巴西棕榈蜡。

所述的莫西沙星口服缓释固体制剂，骨架成型剂与骨架材料共同使用，其 中骨架成型剂包括但不限于琥珀酸，枸橼酸，苹果酸，硬脂酸，乳酸，天冬氨酸， 谷氨酸，葡萄糖酸，醋酸，蚁酸，盐酸，硫酸，磷酸，及亲水性聚合物例如：羟 丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，亲水性纤维素，聚氧乙烯和 聚乙二醇。

所述的莫西沙星口服缓释固体制剂，还包括致孔剂，包括但不限于乳糖， 甘露醇，蔗糖，葡萄糖，果糖，木糖醇，山梨醇和电解质。

所述的莫西沙星口服缓释固体制剂，还包括其他辅助性辅料，包括但不限 于致酸剂，粘合剂，填充剂，稀释剂，渗透压调节剂，吸附剂，素，染料，崩 解剂，分散剂，密封剂，助流剂，硬化剂，渗透增强剂，反乳化剂，稳定剂，润 滑剂，增塑剂，润湿剂用于调剂片剂的口感，外观及成型。

缓释制剂也可以通过药物包衣来实现，包衣剂可以是羟丙甲纤维素，羟丙纤 维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙烯，聚乙二醇，乙基纤维素，虫胶，邻苯二甲酸 醋酸纤维素，HPMCAS，聚丙烯酸类。

该制剂最大的特点是药物缓释，服用次数大大减少，大约需要每40-50小时 服用一次，增强了患者的依从性，由于缓释，稳态血药浓度较常释品种有了一定 的改善，经过3次服用后，达到稳态血药浓度。人服用后稳态血药浓度为 100-6000ug/L，优选稳态血药浓度为300-5500ug/L，更优选稳态血药浓度为 500-5000ug/L。

作为缓释制剂，首次服用快速达到血药浓度致关重要，此制剂的特征在于首 次服用后1小时血药浓度达到500ug/L，优选首次服用后1小时血药浓度达到 800ug/L，更优先首次服用后1小时血药浓度达到1200ug/L。

所述的口服缓释固体制剂，主要用于敏感性革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧 菌、抗酸菌和其他非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌等引起的感染。主要 包括呼吸道感染(RTI)包括由于细菌感染引起的慢性支气管炎急性发作 (AECB)，轻、中度社区获得性肺炎(CAP)和急性细菌性鼻窦炎；泌尿生殖系感 染以及皮肤和软组织感染。

图1 单剂量给药在人体内的血药浓度如下：

处方1及处方2与速释制剂处方3起到了很大的缓释作用，同时在48 小时后，血药浓度依然大于500ug/L，同时未出现较大的血药浓度，血药浓 度平稳，两天服用一次成为可能。

以下实施案例用于解释本发明，但并不局限于此。

实施例1 盐酸莫西沙星缓释片

以如下重量配比的原料制成1000片盐酸莫西沙星缓释片

缓释部分处方：

缓释部分制备工艺：

1.将琥珀酸过100目筛，盐酸莫西沙星微粉，过500目筛，备用。

2.取巴西棕榈蜡，硬脂酸，琥珀酸，水浴90℃加热，搅拌，使熔化，加入 琥珀酸，搅拌均匀，加入盐酸莫西沙星，搅拌均匀。继续搅拌，除去水 浴，使物料冷却。得蜡质块状物。

3.将上述所得蜡质块状物粉碎，过60目筛，加入微晶纤维素，预胶化淀 粉，胶态二氧化硅，混合均匀。

4.加入硬脂酸镁/SDS(94/6)作为润滑剂，混合均匀。

速释部分处方：

速释制备工艺：

5.将盐酸莫西沙星微粉，过500目筛，备用。

6.取微晶纤维素，乳糖，粉碎过60目筛，备用。

7.取微晶纤维素，乳糖，盐酸莫西沙星，交联羧甲基纤维素钠，采用等量 递增法混合均匀，以纯化水为粘合剂，制软材，24筛网制粒，60℃烘干， 水分控制在3-5％，40目筛网整粒。

8.加入硬脂酸镁作为润滑剂，混合均匀。与缓释部分进行双层压片，为胶 囊型片，其中一层为缓释制剂，另一层为速释制剂。

9.配制6％欧巴代普通包衣剂。

10.取上述所得素片，倒入包衣锅进行包衣，热风温度约30℃，包衣粉相 对片芯增重：3.0-5.0％。

实施例2 盐酸莫西沙星缓释干混悬剂

缓释部分处方：

缓释部分制备工艺：

1.将琥珀酸过100目筛，盐酸莫西沙星微粉，过500目筛，备用。

2.取巴西棕榈蜡，硬脂酸，琥珀酸，水浴90℃加热，搅拌，使熔化，加 入琥珀酸，搅拌均匀，加入盐酸莫西沙星，搅拌均匀。继续搅拌，除去 水浴，使物料冷却。得蜡质块状物。

3.将上述所得蜡质块状物粉碎，过60目筛，加入微晶纤维素，预胶化淀 粉，胶态二氧化硅，混合均匀，加入水制软材，挤出滚圆制成小丸，在 滚圆过程中不断加入滑石粉，粒径在0.5-1.0mm。得缓释小丸1。

4.取一半上述小丸，用肠溶包衣粉尤特奇L30D-55进行包衣。得缓释小丸 2。

速释部分处方：

速释制备工艺：

1.将盐酸莫西沙星微粉，过500目筛，备用。

2.取微晶纤维素，乳糖，粉碎过60目筛，备用。

3.取微晶纤维素，乳糖，盐酸莫西沙星，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素 钠，采用等量递增法混合均匀，以纯化水为粘合剂，制软材，挤出滚圆 制备小丸，制备过程中不断加入滑石粉，小丸粒径在0.5-1.0mm。

4.配制6％欧巴代普通包衣剂。

5.取上述所得小丸，进行包衣。得速释小丸。

总混部分处方：

总混制备工艺：

1.蔗糖粉碎过100筛，备用。

2.三氯蔗糖、甜橙粉末香精、枸橼酸、交联羧甲基纤维素钠过100目筛，备用。

3.将上述细粉等量递增混合均匀。

4.取速释小丸、缓释小丸1、缓释小丸2与上速细粉充分混合均，分装，每袋 约2克。

实施例3：普通片剂

以如下重量配比的原料制成1000片盐酸莫西沙星片，片重为500mg。

处方：

制备工艺：

1.将盐酸莫西沙星微粉化，过500目筛，备用。

2.取微晶纤维素，乳糖，粉碎过60目筛，备用。

3.取微晶纤维素，乳糖，盐酸莫西沙星，交联羧甲基纤维素钠，采用等量 递增法混合均匀，以纯化水为粘合剂，制软材，24筛网制粒，60℃烘 干，水分控制在3-5％，40目筛网整粒。

4.加入硬脂酸镁作为润滑剂，混合均匀。压片。

5.对上述素片进行薄膜包衣。