来自植物提取物的水解物和包含该水解物的抗菌剂

来自植物提取物的水解物和包含该水解物的抗菌剂

本分案申请是基于申请号为200980149210.4，申请日为2009年11 月2日，发明名称为“来自植物提取物的水解物和包含该水解物的抗菌 剂”的原始中国专利申请的分案申请。

本发明涉及来自至少一种植物材料的至少一种提取物的水解物，并 涉及其生产方法及其用途，所述至少一种植物材料选自下列各属，尤其 是下列的种：目贼草(Equiseti herba)(目贼草(Schachtelhalmkraut))、 胡桃叶(Juglandis folium)(胡桃叶)、蓍草 (Millefolii herba)(蓍草(Schafgarbenkraut))、栎属树皮(Quercus  cortex)(栎树树皮(Eichenrinde))、蒲公英草(Taraxaci herba) (蒲公英草)、药属葵根(Althaeae radix)(药 属葵根(Eibischwurzel))、和母菊花(Matricariae flos)(或者 洋甘菊花(Flos chamomillae)(甘菊花(Kamilleblüte)))、百金 花(Centaurium erythraea)(百金花(Tausendgüldenkraut))、欧 当归(Levisticum officinale)(独活草)、迷迭香 (Rosmarinus officinalis)(迷迭香(Rosmarin))、白芷(Angelica  dahurica)(西伯利亚当归(Sibirische Engelwurz)，拼音名：Baizhi)、 当归(Angelica sinensis)(中国当归(Chinesische Angelika)， 拼音名：Danggui)、茵陈(Artemisia scoparia)(金雀花-蒿 (Besen-Beifuss)，拼音名：Yinchen)、膜荚黄芪(Astragalus  membranaceus)(蒙古沙冬青变型)(黄芪(Traganthwurzel)，中文： Huang-Qi)、益母草(Leonurus japonicus)(益母草中文：T'uei)、丹参(Salvia miltiorrhiza)(红根-鼠尾草 (Rotwurzel-Salbei)，中文：Danshen)、防风(Saposhnikovia  divaricata)(防风(Siler)，拼音名：Fangfeng)、黄芩(Scutellaria  baicalensis)(黄芩(Baikal-Helmkraut)，Banzhilian)、腺梗豨 莶(Siegesbeckia pubescens)(豨莶草(Himmlisches Kraut)，拼 音名：Xixianciao)、辣根(Armoracia rusticana)(辣根(Meerettich))、 辣椒属某种(Capsicum sp.)(辣椒(Paprika))、灰白岩蔷薇(Cistus  incanus)(岩蔷薇(Zistrose))、狭叶松果菊(Echinacea angustifolia) (金光菊(Sonnenhut))、紫锥菊(Echinacea purpurea)(金光菊 (Sonnenhut))、金英(Galphimia glauca)、常春藤(Hedera helix) (常春藤(Efeu))、川楝(Melia toosendan)(中国-接骨木果实 (Chinesische Holunderfrüchte)，中文：Chuan Lian Zi)、油橄榄 (Olea europaea)(橄榄(Olive))、天竺葵属某种(Pelargonium sp.) (天竺葵(Pelagornien))、美洲商陆(Phytolacca americana)(核 浆果(Kermesbeeren))、黄花九轮草(Primula veris)(黄花九轮 草(Schlüsselblume))、柳属某种(Salix sp.)(柳树(Weide))、 百里香(Thymus L.)(百里香草(Thymian))、黄荆(Vitex agnus castus) (牡荆)和葡萄(Vitis vinifera)(雅葡萄(Edle  Weinrebe))或它们的混合物。本发明还涉及从所述水解物可获得的抗 菌剂和药物。

(BIONORICA AG的注册商标)是已知的来自植物药材的 混合物，其是由目贼草(Equiseti herba)(目贼草)、胡桃叶(Juglandis  folium)(胡桃叶)、蓍草(Millefolii herba)(蓍草)、栎属树皮 (Quercus cortex)(栎树树皮)、蒲公英草(Taraxaci herba)(蒲 公英草)、药属葵根(Althaeae radix)(药属葵根)和母菊花(Matricariae  flos)(或者洋甘菊花(Flos chamomillae)(甘菊花))制备的。通 过这七种药用植物的组合，获得组合物，利用所述组合物能够达到对于 医学目的而言的充分效果。这种组合物特别适合用于呼吸道感染、 特别是复发的和慢性的呼吸道感染，优选扁桃体炎。扁桃体炎(或者同 义词咽峡炎、(扁桃体)咽炎、所谓的扁桃腺炎)是淋巴咽腔 (lymphatischen Rachenring)特别是腭扁桃体的淋巴上皮组织的炎症。 将其划分为：a.)急性扁桃体炎：其通常是由病毒(大约80％；腺病毒、 副流感病毒)和A型β-溶血性链球菌引起的，并较少见地由葡萄球菌 和肺炎球菌引起。所述炎症进程大多伴以高烧、咽喉痛、失语(klossige  Sprache)、压痛(Druckschmerzhaftigkeit)和颌下淋巴结肿胀，还 有扁桃体赤红和肿大(卡他性咽峡炎)、经常有数层苔(所谓的小脓疱 (Stippchen))在腺窝口(Kryptenmündungen)(陷窝性咽峡炎)或 者在淋巴滤泡上(滤泡性咽峡炎、肺炎球菌咽峡炎)；和b.)慢性扁桃 体炎：其主要是在A型β-溶血性链球菌的参与下、由厌氧和需氧病原 体的混合感染(实际上是通过不同血清型的新感染)引起；病理解剖性 保留细胞碎片、腺窝脓肿、薄壁组织的纤维化和坏死；扁桃体周围组织 的参与。咽峡炎；轻微不适(所谓的咽喉沙哑(Halskratzen))，增 大的颌下淋巴结，口臭(Foetor ex ore)，以及具有瘢痕性的和凹凸 不平的表面的变红的扁桃体，扁桃体周围的压痛，当把压舌板压在前腭 弓上时排出脓和来自腺窝的细胞碎片。

(BIONORICA AG的注册商标)是已知的、来自三种植 物药材的混合物，所述三种植物药材即百金花(Centaurium erythraea) (百金花)、欧当归(Levisticum officinale)(独活草；来自独活 草根的粉末)、迷迭香(Rosmarinus officinalis)(迷迭香；来自迷 迭香叶的粉末)，所述混合物是从这些植物材料制备的。通过这三种药 用植物的组合，获得组合物，利用所述组合物能够达到对于医学目的而 言的充分效果。所述组合物特别适合用于尿路感染并在尿路中发挥 抗炎作用。

此外，来自百里香草(百里香(Thymus L.))与黄花九轮草(黄 花九轮草(Primula veris))或常春藤(常春藤(Hedera helix)) 的组合的(BIONORICA AG的注册商标)，因其抗菌活性 而闻名。

上述植物各自的磨碎的原料药、以及乙醇-水提取物、或从其产生 的干提取物(例如，可通过在降低的压力下抽提溶剂或者提取剂来生 产)，通过其独特的基于植物基材的疗效而证明了其价值。 或者中所使用的药用植物被仔细 地挑选、研究和进一步加工。BIONORICA通过采用所开发的最佳的培育 和收获策略以及最严格的质量控制，获得了恒定的药物质量。每种单独 的药物都为组合物的独特效果作了一份贡献。

白芷、当归、茵陈、膜荚黄芪(蒙古沙冬青变型)、益母草、丹参、 防风、黄芩和腺梗豨莶是传统中药(TCM)的公知代表并且已就许多适 应症被描述过。

此外，存在植物属和种例如，辣根(Armoracia rusticana)、辣 椒属某种(Capsicum sp.)、灰白岩蔷薇(Cistus incanus)、狭叶松 果菊(Echinacea angustifolia)、紫锥菊(Echinacea purpurea)、 金英(Galphimia glauca)、川楝(Melia toosendan)、油橄榄(Olea  europaea)、天竺葵属某种(Pelargonium sp.)、美洲商陆(Phytolacca  americana)、柳属某种(Salix sp.)、黄荆(Vitex agnus castus) 和葡萄(Vitis vinifera)，其各自被认可在不同的适应症中有药效。

存在感染相关的病原体例如，金黄葡萄球菌(Staphylococcus  aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、酿脓葡萄 球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus  pneumoniae)或者流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)。在它们 之中还发现了对甲氧西林有抗性的金黄葡萄球菌(Staphylococcus  aureus)菌株，被称为MRSA。由于过于经常地使用抗生素，通过所述抗 生素不能完全地杀死病原体而产生了抗性，所以标准抗生素例如β-内 酰胺抗生素类,例如苯唑西林、青霉素和阿莫西林，对这些细菌日益呈 现出没有活性。这些病菌特别在重症监护病房(“重点照护(Point of  Care)”区域)中带来另外的风险，在那里它们可引起肺炎、伤口感染 和败血症或者其它威胁生命的感染。

因此对于提供新的有效的抗菌剂用于和预防感染疾病存在很 大的需求。

因此本发明的任务是提供具有改善的抗菌效力的、可使用的试剂。

然而，令人惊讶地，来自下列各属尤其是下列种的至少一种植物药 材的提取物的水解物显示出改善的活性：目贼草(目贼草)、胡桃叶(胡 桃叶)、蓍草(蓍草)、栎属树皮(栎树树皮)、蒲公英草(蒲公英草)、 药属葵根(药属葵根)、和母菊花(或者洋甘菊花(甘菊花))、百金 花(百金花)、欧当归(独活草)、迷迭香(迷迭香)、白芷(白芷， 拼音名：Baizhi)、当归(中国当归，拼音名：Danggui)、茵陈(金 雀花-蒿，拼音名：Yinchen)，膜荚黄芪(蒙古沙冬青变型)(黄芪， 中文：Huang－Qi)、益母草(益母草，中文：T'uei)、丹参(红根- 鼠尾草，中文：Danshen)、防风(防风、拼音名：Fangfeng)、黄芩 (黄芩，Banzhilian)、腺梗豨莶(豨莶草，拼音名：Xixianciao)、 辣根(辣根)、辣椒属某种(辣椒)、灰白岩蔷薇(岩蔷薇)、狭叶松 果菊(金光菊)，紫锥菊(金光菊)、金英、常春藤(常春藤)、川楝 (中国-接骨木果实，中文：Chuan Lian Zi)、油橄榄(橄榄)、天竺 葵属某种(天竺葵)、美洲商陆(核浆果)、黄花九轮草(黄花九轮草)、 柳属某种(柳树)、百里香(百里香草)、黄荆(牡荆)、葡萄(雅葡 萄)。

本发明特别涉及来自至少一种通过从干燥植物材料中提取而生产 的提取物的水解物，所述干燥植物材料来自：

a.)选自下组的至少一种植物：

来自下列各属，尤其是下列种：目贼草(目贼草)、胡桃叶(胡桃 叶)、蓍草(蓍草)、栎属树皮(栎树树皮)、蒲公英草(蒲公英草)、 药属葵根(药属葵根)、和母菊花(或者洋甘菊花(甘菊花))、百金 花(百金花)、欧当归(独活草)、迷迭香(迷迭香)、白芷(西伯利 亚当归，拼音名：Baizhi)、当归(中国当归，拼音名：Danggui)、 茵陈(金雀花-蒿，拼音名：Yinchen)，膜荚黄芪(蒙古沙冬青变型) (黄芪，中文：Huang－Qi)、益母草(益母草，中文：T'uei)、丹参 (红根-鼠尾草，中文：Danshen)、防风(防风、拼音名：Fangfeng)、 黄芩(黄芩，Banzhilian)、腺梗豨莶(豨莶草，拼音名：Xixianciao)、 辣根(辣根)、辣椒属某种(辣椒)、灰白岩蔷薇(岩蔷薇)、狭叶松 果菊(金光菊)，紫锥菊(金光菊)、金英、常春藤(常春藤)、川楝 (中国-接骨木果实，中文：Chuan Lian Zi)、油橄榄(橄榄)、天竺 葵属某种(天竺葵)、美洲商陆(核浆果)、黄花九轮草(黄花九轮草)、 柳属某种(柳树)、百里香(百里香草)、黄荆(牡荆)、葡萄(雅葡 萄)；

以及其混合物或者亚组合，

其中所述水解物可通过用无机酸水解处理而从提取物中获得，任选地去 除提取剂。

优选的组合是百金花(Centaurium erythraea)(百金花)、欧当 归(Levisticum officinale)(独活草)、迷迭香(Rosmarinus  officinalis)(迷迭香)。

其他优选的组合是目贼草(Equiseti herba)(目贼草)、胡桃叶 (Juglandis folium)(胡桃叶)、蓍草(Millefolii herba)(蓍草)、 栎属树皮(Quercus cortex)(栎树树皮)、蒲公英草(Taraxaci herba) (蒲公英草)、药属葵根(Althaeae radix)(药属葵根)、和母菊花 (Matricariae flos)(或者洋甘菊花(Flos chamomillae)(甘菊花))。

优选的组合是百里香(Thymus L.)(百里香草)、黄花九轮草 (Primula veris)(黄花九轮草)和/或常春藤(Hedera helix)(常 春藤)。

此外，紫锥菊(Echinacea purpurea)的草和根是优选的。黄花九 轮草(Primula veris)的花和根是优选的。

如同对于各植物药材而言惯常的，根据本发明的植物(药材)可以 获得自优选的植物部分，例如叶、根等。

优选的水解物的特征在于，所述提取物可介由提取剂在搅拌及随后 对溶剂的真空蒸发下经24小时由植物材料产生，其中所述提取剂由 40-60体积％,特别是50体积％的乙醇和40-60体积％,特别是50体积％的 水构成。

本发明另外的优选实施方式在于通过如下水解处理植物提取物可 获得的水解物：使用盐酸作为无机酸，特别是使用浓度为1M至10M、优 选6至9M、特别是约8M的盐酸，在80℃至100℃下、特别是在约90℃ 下，处理30分钟至120分钟、特别是40分钟至60分钟、优选约45分 钟。在终溶液中，盐酸的浓度总计为优选1至4M、特别是1至2M，特 别是1.3M。

优选地，对提取物的水解处理在乙醇的存在下进行，特别是经水稀 释的乙醇，优选50体积％的乙醇。

将无机酸掺入提取物可在去除提取剂后或者在带有提取剂时进行。

在本发明的范围内，“水解物”表示从根据本发明的植物(药材) 的提取物中获得的水相，在所述水相中富集水解产物。水解优选地在酸 (例如盐酸、磷酸、硫酸、无机酸、特别是稀释的无机酸)的作用下进 行。例如，可通过植物(药材)的水/乙醇提取而获得所述提取物，向 其掺入含水的酸，蒸发至干燥，并随后在水中收集。水解引起组分的化 学分解，从而在形式上向各分解产物加上了氢和氢氧化物。与目前已知 的水/乙醇提取相比，所述水解引起水解物中物质组成的变化。

为了使本发明的水解物是生理上良好相容的，在酸处理步骤之后将 提取物浓缩干燥，优选地在水、缓冲液、或者在稀释的乙醇中收集，并 任选地用药学上可接受的碱中和。为此考虑作为碱的是(非穷尽地)例 如NaOH、Na₂CO₃或者Na₂HPO₄。

完全是出乎意料地表明，根据本发明的水解物具有抗菌活性。

本发明的水解物总体而言具有显著的抗菌活性，在其活性谱内，其 活性与由阿莫西林和克拉维酸(质量比6:1)构成的抗 生素对照相当。

本发明的水解物能够被用于生产针对感染相关细菌的、具有抗菌活 性的试剂，所述感染相关细菌特别是革兰氏阳性球菌、特别是金黄葡 萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus  epidermidis)、酿脓葡萄球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链 球菌(Streptococcus pneumoniae)、变异链球菌(Streptococcus  mutans)，和/或革兰氏阴性杆菌(gramnegativen)、 特别是流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和/或MRSA(抗甲氧 西林金黄葡萄球菌(Methicillin-resistenter Staphylococcus  aureus))。

针对下述HNO相关和呼吸道相关病原体在本发明的范围内测试了所 述水解物并发现其对于下述是有效的：金黄葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)(ATCC 25923)、表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis)(ATCC 12228)、肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae)(DSMZ 20566)、酿脓葡萄球菌 (Streptococcus pyogenes)(DSMZ 20565)、变异链球菌(Streptococcus  mutans)(ATCC 35668)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae) (DSMZ 4690)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)(ATCC 13883)、 和酪黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)(VRE)(DSMZ 20680) 以及针对肠道细菌大肠杆菌(Escherichia coli)(ATCC 25922)、粪 肠球菌(Enterococcus faecalis)(VRE)(ATCC 19433)、和绿脓杆 菌(Pseudomonas aeruginosa)。

本发明的水解物可以有利地并且已知的方式被用于生产抗菌剂。这 类抗菌剂可以与其应用相应的盖伦制剂形式被用于预防和/或者感 染，优选地口服或者局部地用于皮肤和粘膜、腭上。

本发明的水解物/抗菌剂的盖伦制剂的特征在于,口服制剂包括例 如锭剂、片剂、膜衣片剂、散剂、胶囊或者液体稀释液，特别是滴剂、 汁或者糖浆。

当用于局部应用时，特别合适的是喷雾剂、软膏、乳剂、散剂、粉 末、用于吸入的液体或者固体制备物、敷布、伤口和牙龈敷料(Wund-und  Zahnfleischeinlagen)、填塞物、扁桃体涂抹溶液 漱喉液、或者用于鼻子和耳朵的冲洗 液。此外，上述填塞物也适合用于牙医的应用。

为了将根据本发明的水解物作为用于鼻子和耳朵的冲洗液，有利地 将其与生理浓度或高渗浓度的盐或者盐混合物组合而使用。对于用作抗 菌剂，已表明作为冻干物存在的制备物具有许多优点，即特别是在储存 和长期稳定性方面。本发明的抗菌剂当然能包含药学上常用的助剂。

在茵斯布鲁克医科大学的卫生学院进行微生物研究时，出乎意料地 表明，根据本发明的水解物对皮肤、呼吸道和HNO相关病原体显示出广 泛的、部分显著的抗菌活性，在关于其抗菌活性的相应测试中，与未水 解提取物的情形相比，所述活性是显著更突出的。例如，在使用根据 Mueller-Hinton(Mueller,H.J.和Hinton，J.(1941):A protein-free  medium for primary isolation of the Gonococcus and Meningococcus. Proc.Soc.Expt.Biol.Med.；48:330-333)的琼脂扩散测试的抗菌 敏感性测试中显示出，来自经水解的单个药物提取物的根据本发明的水 解物针对多种病原体是有效的，并且许多未水解的混合物令人吃惊地在 琼脂扩散测试中显示出针对所测试的细菌参照平板几乎没有抗菌活性。

此外重要的是，这些所实现的各抗菌活性改善了根据本发明的植物 (药材)的止痛和效果，以各个组合时也是如此。

因此，本发明的水解物和抗菌剂可有利地被用于由病原体引起 的感染。任选地，所研究的药物或者药物混合物的仅仅是抗炎的活性通 过另外的抗菌活性而得到补充，从而通过破坏细菌病原体而完全阻止呼 吸道感染。通过将利用的基于至少一种所选择的药用植物的医疗效果， 以没有合成化学成分的不刺激的方式患感染的患者。此外，由根据 本发明的制备物与其它药物的相互作用和很少发生副作用看来，其特点 在于良好的易接受性。本发明的抗菌剂对特别针对下列病原体是有效 的，其中其特别地显示出针对下列的抗菌活性：革兰氏阳性球菌，例如 金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis)、酿脓葡萄球菌(Streptococcus  pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、和克雷伯氏 菌属；以及针对革兰氏阴性杆菌，例如流感嗜血杆菌(Haemophilus  influenzae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)，以及针对粪肠 球菌(Enterobacteriaceae faecalis)(VRE)、酪黄肠球菌 (Enterobacteriaceae casseliflavus)和大肠杆菌(E.coli)。因 此，本发明还涉及根据本发明的水解物和抗菌剂用于生产药物的用途， 所述药物用于感染，特别是由呼吸道和HNO相关的病原体引起的呼 吸道和HNO方面的感染。

在另一个实施方式中，本发明涉及生产水解物的方法，所述水解物 由来自至少一种根据本发明的植物(药材)的至少一种水/乙醇提取物 获得，其中优选地将含水的酸掺入水/乙醇提取物中并随后收集溶解的 部分(＝水解物)。

本发明还涉及用于生产抗菌剂的方法，其中在第一步中由至少一种 根据本发明的植物(药材)生产优选的水/乙醇提取物，并且在第二步 中，将含水的酸掺入所获得的提取物中，并且收集水性的部分，且任选 地将其干燥。

在本发明的另一个实施方式中，可将所获得的水解物转变成干物 质。在优选的实施方式中，进行水解物的冻干。但是也可以采用其它的 干燥方法。

根据本发明的水解物及其水悬浮液、干物质都显示出抗菌活性。因 此，本发明涉及相应的抗菌剂或者涉及根据本发明的水解物作为抗菌剂 的用途。

本发明还涉及药物，其由如上所述的根据本发明的所述植物(药材) 的水解物、或干物质、或根据本发明的抗菌剂组成，所述药物用于 感染，特别是呼吸道感染；或者涉及根据本发明的抗菌剂作为药物的用 途。

术语“感染”包含所有通过细菌的侵害性入侵而在人体或哺乳动物 内或者在人体或哺乳动物上引起细菌感染疾病的疾病。感染疾病的发展 基本上通过细菌的传染特性(传播能力或者接触传染性、粘附性或者存 活能力、穿透性或者侵入性、繁殖性或者生命力)和致病特性(病原性) 确定。划分为：a)肠胃外的：经皮的(通过皮肤)，经粘膜的(通过 黏膜)，吸入感染；b)肠的(通过肠)；c)通过伤口；d)直接从人 或哺乳动物到人或哺乳动物，例如，作为飞沫传染、接触传染、尘埃传 染；e)间接地通过中间携带者或者中间宿主(载体)，例如传染链； 具有如下的过程：a)爆发的(迅速开始、较严重的过程、常常是致命 的)；b)急性的(突然开始、发热过程，经过数天)；c)慢性的(逐 渐开始、亚发热(subfebriler)过程，经过数周、数月或者数年)；d) 复发的(再次发生、大多具有急性发展的发热性疾病阵发 (Krankheitsschüben))；e)潜伏的(经数月至数年的临床静默期)。 根据本发明的药物适于所有所述的感染类型。

术语“呼吸道感染”包含由细菌引起的所有形式的呼吸道炎症和/ 或感染，特别是扁桃体炎、鼻窦炎和鼻炎。“呼吸道”指呼吸道直至肺 泡；上呼吸道包括鼻窦及其旁窦以及咽，在此处气道和食道交叉。下呼 吸道开始于喉部，其沿着气管，包括所有的支气管树分支(Aufzweigung  des Bronchialbaums)。

本发明还涉及包含根据本发明的药物或者抗菌剂的药物制剂。所述 抗菌剂可以以药物制备物的形式以剂量单位被制备。这意味着所述制备 物以单份的形式(例如片剂、锭剂、胶囊、丸剂、栓剂和安瓿)存在， 其活性物质含量相应于单次剂量的一部分或者数个单次剂量。所述剂量 单位可以包含例如，1、2、3或者4个单次剂量或者单次剂量的1/2、 1/3或者1/4。单次剂量优选包含的活性物质量是一次应用所给予的量， 并且通常相应于日剂量的全部、一半、1/3或者1/4。

无毒、惰性的药学上适合的载体理解为固体的、半固体的或液体的 稀释剂、填充物及各类制剂助剂。

作为优选的药物制剂被提及的是：以液体形式时是作为酸制剂、水 制剂、水/酸制剂、水/有机制剂、水/酸/有机制剂、水/醇制剂、水/酸 /醇制剂或者有机制剂；还有片剂、锭剂、胶囊、丸剂、颗粒、栓剂、溶 液、汁、悬浮液和乳剂、糊剂、软膏、凝胶、乳膏、洗液、散剂和(鼻 的)喷雾剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒除一种或多种活性物质外 还可包含常见的载体，例如a)充填剂和膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗 糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、 明胶、聚乙烯吡咯烷酮；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂(Sprengmittel)， 例如琼脂-琼脂、碳酸钙和碳酸钠；e)溶解延迟剂,例如石蜡；和f)吸 收加速剂(Resorptionsbeschleuniger)，例如季铵化合物；g)表面 活性剂，例如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，例如高岭土和 膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，和固体聚乙 二醇；或者a)至i)中所列物质的混合物。

可以用常见的(任选地包含不透明剂的)包衣和包被提供所述片剂、 锭剂、胶囊、丸剂和颗粒，并且其还被构成为只在(或优选地在)肠道 的特定部分(任选地延迟)释放一种或多种活性物质，其中可使用例如 聚合物质和蜡作为包埋物。

所述一种或多种活性物质也可任选地与一种或多种上述载体一起 以微胶囊化的形式存在。

除了一种或多种活性物质之外，栓剂可包含常见的可溶于水的或者 不溶于水的载体，例如，聚乙二醇、脂肪(例如，可可脂)和高级酯(例 如，C14-醇与C16-脂肪酸形成的)或者这些物质的混合物。

除了一种或多种活性物质之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可以包 含常见的载体，例如，动物和植物油脂、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶(Tragant) -纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或 者这些物质的混合物。

除了一种或多种活性物质之外，散剂和喷雾剂还可以包含常见的载 体，例如，乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰亚胺粉末或者 这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地包含常见的推进剂。

除了一种或多种活性物质之外，溶液和乳剂还可以包含常见的载 体，例如，溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，水、乙醇、异丙醇、碳酸乙 酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基 甲酰胺、油(特别是棉花籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝 麻油)、甘油、甘油缩甲醛(Glycerinformal)、四氢糠醇、聚乙二醇、 和山梨聚糖的脂肪酸酯，或者这些物质的混合物。

除了一种或多种活性物质之外，悬浮液还可以包含常见的载体，例 如，液体稀释液，例如，水、乙醇、丙二醇、悬浮剂(例如，乙氧基化 异硬脂醇、聚氧乙烯山梨聚醇酯和山梨聚糖酯)、微晶纤维素、偏氢氧 化铝(Aluminiummetahydroxid)、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶、或者 这些物质的混合物。所述制剂形式还可包含染剂、防腐物质以及增强 气味和味道的添加剂(例如，薄荷油和桉树油、和甜味剂(例如糖精))。

为了由植物生产根据本发明的提取物和它们的组合，引用是EP 1368605B1和EP 0753306B1的主题的技术教导。

基于对实施方式的描述得出本发明的其它优点和特点。下面的实施 例用于阐释本发明，而不将本发明限制于这些实施例。

实施例

测试溶液的制备

单个药物和具有可变药物组成的混合提取物在50％EtOH/H₂O(v/v， 对于20ml溶剂大约1g植物材料)中、于室温、在搅拌下被萃取24小 时。向1.6ml提取物中掺入320μl 25％的HCl(相应于8.1mol/L)和 80μl的50％EtOH，并在90℃下水解45分钟。为了比较，在第二步中， 在加入1ml 25％的HCl的情况下，以1ml提取物在相同的条件下进行水 解。在蒸发所述提取物后，在1ml无菌水中收集残留物并测试其抗菌活 性。筛选方法：将80μl测试溶液涂于Müller Hinton琼脂平板上或者 具有5％羊血(Hammelblut)的Müller Hinton琼脂平板上，并在37℃ 下孵育24小时，所述羊血含有未知浓度的待测细菌。

螺旋板(Spiral Platter)(SP)：将细菌菌落悬浮于5ml CASO- Boullon中并在37℃下孵育24小时。离心样品后移取上清液，用0.9％ NaCl洗涤，并稀释至10⁷ cfu/ml(菌落形成单位/毫升)的浓度。将测 试溶液1:2、1:20和1:200稀释并与细菌悬浮液混合(对于肺炎球菌和 流感嗜血杆菌：1:10，对于其余的病原体：1:100)。使用0.9％的NaCl 作为阳性对照。0、4和8小时后用Whitley自动螺旋板(WASP)将所述 样品铺板，并在37℃下孵育24小时。

表1，评价：“+”＝抗菌活性；“(+)”＝低抗菌活性，＝无 活性

表2，评价：“+”＝抗菌活性；“(+)”＝低抗菌活性，＝无 活性

Canephron组合物：

抗菌活性结果

表3，评价：“+”＝抗菌活性；“(+)”＝低抗菌活性，＝无 活性

抗菌活性结果

抗菌活性结果

表4，评价：“+”＝抗菌活性；“(+)”＝低抗菌活性，＝无 活性

抗菌活性结果

抗菌活性结果

Ech.＝紫锥花属

抗菌活性结果

抗菌活性结果

抗菌活性结果

抗菌活性结果

注：黄芪(Astragalus membranaceus)，益母草(Leonurus  japonicus),丹参(Salvia miltiorrhiza)。