A61K31/592 A61K9/107 A61P3/02 A61K31/355 A61K31/122 A61K31/07
1.一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其包含脂溶性维生素，以及油、助溶剂、低表面活性剂和高表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项：
（1）所述脂溶性维生素为维生素A、维生素D 2、维生素E和维生素K 1；
（2）所述油选自大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；优选地，所述油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯；
（3）所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为1, 2-丙二醇；
（4）所述低表面活性剂为4≤HLB≤9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地，所述低表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂；
（5）所述高表面活性剂为HLB≥12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或者多种；优选地，所述高表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项：
（1）所述脂溶性维生素的含量为2－20%，优选为5－16％（w/w）；
（2）所述油的含量为45－85％（w/w），优选为45－70％（w/w）；
（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w），优选为7－15%（w/w）；
（4）所述低表面活性剂的含量为4.5%－20％（w/w），优选为7－16%（w/w）；
（5）所述高表面活性剂的含量为5%－25％（w/w），优选为12－22%（w/w）。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)， 其特征在于如下的（1）－（9）项中的任意一项或者多项：
（1）所述油为注射用油；
（2）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)不含水或含水量低于1％；
（3）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)不含糖类；
（4）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)不含糊精；
（5）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）；
（6）可选地，所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)还包含稳定剂；具体地，所述稳定剂选自油酸和油酸钠中的任意一种或多种；
（7）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)为注射用脂肪乳浓缩液；
（8）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)为透明、单相溶液；
（9）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)采用0.22μm微孔滤膜方式除菌。
10. 权利要求1至7中任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)或者权利要求8所述的脂溶性维生素脂肪乳注射液(Ⅱ)在为需要接受静脉营养的成人提供每日所需的脂溶性维生素。
3.一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其包含：
脂溶性维生素：维生素A、维生素D 2、维生素E和维生素K 1；
油：大豆油，
助溶剂：1, 2-丙二醇，
低表面活性剂：磷脂，和
高表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；
可选地，所述油还包含中链脂肪酸甘油酯；
可选地，所述低表面活性剂还包含聚甘油油酸酯和/或司盘80；
可选地，所述高表面活性剂还包含吐温80。
5.根据权利要求3或4所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其特征在于如下的（1）－（12）项中的任意一项或者多项：
（1）所述维生素A的含量为0.5－1. 5％（w/w）；
（2）所述维生素D2的含量为0.0025－0.0075％（w/w）；
（3）所述维生素E的含量为4.55－13.65％（w/w）；
（4）所述维生素K1的含量为0.075－0.225％（w/w）；
（5）所述大豆油的含量为5－60％，优选为5－50％；
（6）所述中链脂肪酸甘油酯的含量为0％－80％，优选为0％－60％；
（7）所述1, 2-丙二醇的含量为5％－15％，优选为8％－12％；
（8）所述磷脂的含量为5％－15％，优选为7％－13％；
（9）所述聚甘油油酸酯的含量为0－8％，优选为0－5％；
（10）所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－20％，优选为0－15％；
（11）所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻油的含量为0－20％，优选为0－15％；
（12）所述吐温80的含量为0－15％，优选为0－10％。
7. 一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其组分和含量如下面的1）－4）组中的任意一组所示：
1）
维生素A 0.5－1. 5克
维生素D2 2.5－7.5毫克
维生素E 4.55－13.65克
维生素K1 0.075－0.225克
大豆油 5 - 30克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 30 - 60克
1, 2-丙二醇 8 - 12克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7 - 12克
聚甘油油酸酯 0 - 5克
吐温80 3- 10克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 6 - 15克；
2）
维生素A 0.5－1. 5克
维生素D2 2.5－7.5毫克
维生素E 4.55－13.65克
维生素K1 0.075－0.225克
大豆油 20 - 45克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 20 - 45克
1, 2-丙二醇 8 - 12克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7 - 13克
聚甘油油酸酯 0 - 5克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 5 - 15克
吐温80 3 - 8克
油酸 50–1500毫克；
3）
维生素A 0.5－1. 5克
维生素D2 2.5－7.5毫克
维生素E 4.55－13.65克
维生素K1 0.075－0.225克
大豆油 35 -50克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 0–15克
1, 2-丙二醇 8- 12克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7 - 13克
聚甘油油酸酯 0 - 3克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 5- 15克
吐温80 2 - 10克
油酸 50-1500毫克；
4）
维生素A 0.5－1. 5克
维生素D2 2.5－7.5毫克
维生素E 4.55－13.65克
维生素K1 0.075－0.225克
大豆油 20-45克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 5 - 45克
1, 2-丙二醇 8- 12克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7-13克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油 5-15克
油酸钠 50–1500毫克。
8. 一种脂溶性维生素脂肪乳注射液(Ⅱ)，其由权利要求1至7中任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用脂肪乳平均粒径为0.05－0.7μm；优选为0.1－0.4μm；更优选地，为0.16－0.24μm。
9. 权利要求1至7中任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)的制备方法，包括下述步骤：
1）在20－45℃，将脂溶性维生素、低表面活性剂加入油，在1200－8000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在20－45℃条件下，将助溶剂、高表面活性剂以及可选的稳定剂加入步骤1）产物，并在200－2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂。
一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物学和制药学领域，涉及脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)、其制备方法及用途。
背景技术
脂溶性维生素为营养必不可少的组成部分，针对儿童和成人对脂溶性维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1不同营养需要，目前应用于临床中的脂溶性维生素注射液分为针对11岁以下儿童的脂溶性维生素注射液（Ⅰ），和适用于成人的脂溶性维生素注射液（Ⅱ），这两款药品均以脂肪乳为给药载体，每10ml药物制剂中所含有的辅料均是1g大豆油、0.12克卵磷脂、0.22克甘油，和余量的水；在有效成分上，脂溶性维生素注射液（Ⅰ）组分含：0.69mg维生素A、10μg维生素D2、6.4mg维生素E、0.2mg维生素K1；脂溶性维生素注射液（Ⅱ）组分含：0.99mg维生素A、5μg维生素D2、9.1mg维生素E、0.15mg维生素K1。
脂肪乳 ( lipid/fat emulsion)，又称脂质微球，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系，平均粒径约0.2μm。1962年，Wretlind和Schuberth用大豆油和蛋黄磷脂制成了划时代的脂肪乳剂，为静脉注射脂肪乳的发展奠定了坚实的基础。
脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系，制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯（medium chain triglycerides，MCT）或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过超声波法或两步乳化法等，获得粒径适中的脂质微粒体系，其中：超声波乳匀法是利用超声波的空穴作用，将油相分散在水相中，但该方法中，超声探头与介质接触，瞬间能量较大，温度较高，可能导致药物的降解，一般该方法不用于大批量工业化生产；两步乳化法指在一定温度下将药物和乳化剂等辅料均匀溶解或分散于水相或油相中，然后在一定温度下将油水两相混合，首先经过高速剪切制备粗乳，然后经高压均质机或微射流机进行二次乳化，得到终乳，其中高压均质技术和微射流技术是此种方法的关键，该方法适用于大批量生产（赵明明，苏敏，唐星，（2010）沈阳药科大学学报，12：1014-1022；刘志宏，宋洪涛，（2009）拜放军药学学报，25：527-530），其中尤以高压均质法最为普及。如专利CN201310021382.1所公开的脂溶性维生素脂肪乳制备工艺，既是典型的初乳、均质两步乳化法。
作为注射用制剂，药监系统对安全性有着极高的要求，在辅料的选择以及粒径的控制要求极严，如国家标准规定平均粒径不得过0.4μm，90%粒径累计值不得大于0.6μm（1μm等于1000纳米）。因此初乳制备、均质工艺中，需要对剪切速率、温度、均质压力和循环次数等参数严格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。这是由于直接将适当组成条件下（Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176；Dirk L. Teagarden, et al.（1996）Adv. Drug. Deliv. Rev. 20：155-164）磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗粒。
另外，本领域技术人员所了解的，脂肪乳在外观呈现为不透明的乳白状液体，如果因保存不当而出现絮凝、凝聚等现象时不能及时排除。此类制剂也不能进行澄明度检测，而澄明度检测是注射剂必检项目，由此给用药安全性带来隐患。并且，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭菌。
一种理想的脂溶性维生素注射液（Ⅱ），是能保持脂质微球的特性，同时具有制剂稳定性高、外观透明清澈、工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜方式除菌，以降低生产成本。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，本发明人惊奇地发现，本发明的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象，并且能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的脂肪乳浓缩液，特别是一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)浓缩液。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其包含脂溶性维生素，以及油、助溶剂、低表面活性剂和高表面活性剂。
根据本发明任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项：
（1）所述脂溶性维生素为维生素A、维生素D2、维生素E和维生素K1；
（2）所述油选自大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；优选地，所述油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯；
（3）所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为1, 2-丙二醇；
（4）所述低表面活性剂为4≤HLB≤9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地，所述低表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂；
（5）所述高表面活性剂为HLB≥12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或者多种；优选地，所述高表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80。
本发明还涉及一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其包含：
脂溶性维生素：维生素A、维生素D2、维生素E和维生素K1；
油：大豆油，
助溶剂：1, 2-丙二醇，
低表面活性剂：磷脂，和
高表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；
可选地，所述油还包含中链脂肪酸甘油酯；
可选地，所述低表面活性剂还包含聚甘油油酸酯和/或司盘80；
可选地，所述高表面活性剂还包含吐温80。
根据本发明任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项：
（1）所述脂溶性维生素的含量为2－20%，优选为5－16％（w/w）；
（2）所述油的含量为45－85％（w/w），优选为45－70％（w/w）；
（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w），优选为7－15%（w/w）；
（4）所述低表面活性剂的含量为4.5%－20％（w/w），优选为7－16%（w/w）；
（5）所述高表面活性剂的含量为5%－25％（w/w），优选为12－22%（w/w）。
根据本发明任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其特征在于如下的（1）－（12）项中的任意一项或者多项：
（1）所述维生素A的含量为0.5－1. 5％（w/w）；
（2）所述维生素D2的含量为0.0025－0.0075％（w/w）；
（3）所述维生素E的含量为4.55－13.65％（w/w）；
（4）所述维生素K1的含量为0.075－0.225％（w/w）；
（5）所述大豆油的含量为5－60％，优选为5－50％；
（6）所述中链脂肪酸甘油酯的含量为0％－80％，优选为0％－60％；
（7）所述1, 2-丙二醇的含量为5％－15％，优选为8％－12％；
（8）所述磷脂的含量为5％－15％，优选为7％－13％；
（9）所述聚甘油油酸酯的含量为0－8％，优选为0－5％；
（10）所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－20％，优选为0－15％；
（11）所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻油的含量为0－20％，优选为0－15％；
（12）所述吐温80的含量为0－15％，优选为0－10％。
根据本发明任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其特征在于如下的（1）－（9）项中的任意一项或者多项：
（1）所述油为注射用油；
（2）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)不含水或含水量低于1％；
（3）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)不含糖类；
（4）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)不含糊精；
（5）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）；
（6）可选地，所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)还包含稳定剂；具体地，所述稳定剂选自油酸和油酸钠中的任意一种或多种；
（7）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)为注射用脂肪乳浓缩液；
（8）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)为透明、单相溶液；
（9）所述脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)采用0.22μm微孔滤膜方式除菌。
根据本发明任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其组分和含量如下面1）－4）组中的任意一组所示：
1）
维生素A 0.5－1. 5克
维生素D2 2.5－7.5毫克
维生素E 4.55－13.65克
维生素K1 0.075－0.225克
大豆油 5 - 30克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 30 - 60克
1, 2-丙二醇 8 - 12克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7 - 12克
聚甘油油酸酯 0 - 5克
吐温80 3- 10克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 6 - 15克；
2）
维生素A 0.5－1. 5克
维生素D2 2.5－7.5毫克
维生素E 4.55－13.65克
维生素K1 0.075－0.225克
大豆油 20 - 45克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 20 - 45克
1, 2-丙二醇 8 - 12克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7 - 13克
聚甘油油酸酯 0 - 5克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 5 - 15克
吐温80 3 - 8克
油酸 50–1500毫克；
3）
维生素A 0.5－1. 5克
维生素D2 2.5－7.5毫克
维生素E 4.55－13.65克
维生素K1 0.075－0.225克
大豆油 35 -50克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 0 – 15克
1, 2-丙二醇 8- 12克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7 - 13克
聚甘油油酸酯 0 - 3克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 5- 15克
吐温80 2 - 10克
油酸 50–1500毫克；
4）
维生素A 0.5－1. 5克
维生素D2 2.5－7.5毫克
维生素E 4.55－13.65克
维生素K1 0.075－0.225克
大豆油 20-45克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 5 - 45克
1, 2-丙二醇 8- 12克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7-13克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油 5-15克
油酸钠 50- 1500毫克。
根据本发明任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，其组分和含量如下面的（1）－（4）组中的任意一组所示：
（1）
维生素A 0.99克
维生素D2 5毫克
维生素E 9.1克
维生素K1 0.15克
大豆油 5克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 57克
1, 2-丙二醇 8克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7克
吐温80 3.1克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 9.6克；
（2）
维生素A 0. 5克
维生素D2 2.5毫克
维生素E 4.55克
维生素K1 0.075克
大豆油 27克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 28.5克
1, 2-丙二醇 9克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 12克
聚甘油油酸酯 3.2克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 11克
吐温80 4克
油酸 0.15克；
（3）
维生素A 0.99克
维生素D2 5毫克
维生素E 9.1克
维生素K1 0.15克
大豆油 47克
1, 2-丙二醇 10克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 12克
聚甘油油酸酯 0.6克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 13克
吐温80 7克
油酸 0.1克；
（4）
维生素A 1.485克
维生素D2 7.5毫克
维生素E 13.65克
维生素K1 0.225克
大豆油 22.6克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 27克
1, 2-丙二醇 9克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 12克
精制聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor ELP，BASF） 14克
油酸钠 0.05克。
需要说明的是，上述的1）－4）组或者（1）－（4）组中的单位克、毫克均表示各组分之间的比例，如果修改为其它的重量单位，包括但不限于，例如千克和克等，也均在本发明的保护范围之内。
本发明的再一方面涉及一种脂溶性维生素脂肪乳注射液(Ⅱ)，其由本发明中任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述脂溶性维生素脂肪乳注射液(Ⅱ)平均粒径为0.05－0.7μm；优选为0.1－0.4μm；更优选地，为0.16－0.24μm。
本发明的脂溶性维生素脂肪乳注射液(Ⅱ)遇水稀释后，可自发乳化为符合注射要求的脂肪乳。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)的制备方法，包括下述步骤：
1）在20－45℃，将脂溶性维生素、低表面活性剂加入油，在1200－8000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在20－45℃条件下，将助溶剂、高表面活性剂以及可选的稳定剂加入步骤1）产物，并在200－2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅰ)。
关于步骤1）或步骤2）中所使用的油、低表面活性剂、高表面活性剂和助溶剂，其中水分含量要低于1%，或者没有游离水的存在。
步骤2）中的产品，在不经过除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥），含水量低于1％（按重量百分比计）。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)或者本发明的脂溶性维生素脂肪乳注射液(Ⅱ)在为需要接受静脉营养的成人提供每日所需的脂溶性维生素。
本发明涉及的部分术语的解释：
脂肪乳，又称脂质微球是指，乳液或脂肪乳浓缩液乳化后，形成的一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封，平均粒径为0.2μm左右的微粒分散体系。
在本发明中，“均质”特指通过专用的均质设备，如高压均质机，打散或细化液体中的不溶相颗粒，形成稳定均一的溶液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，才能取得均质目的。
本发明中，对于各个组分的含量的百分比，如果没有特别说明，均指占药物组合物总重量的重量百分比（w/w）。
发明的有益效果
本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复冻融后不会发生制剂分层现象；本发明的产品遇水形成脂肪乳体系系过程中，无需均质处理，仅需要轻微振荡即能自发乳化，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化为符合注射要求的脂质微球，在优选条件下，乳化后平均粒径在0.2μm左右，粒径分布狭小充分体现注射脂肪乳特性。
本发明制备工艺简单，仅需要普通物理搅拌过程，不需要均质工艺，不需要除水工艺，本发明制备的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，可以通过0.22μm微孔滤膜除菌，具有制备工艺简单、生产成本低廉，易于运输、储存的优势，极具应用前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)样品1的制备
其组成成分如下：
维生素A 0.99克
维生素D2 5毫克
维生素E 9.1克
维生素K1 0.15克
大豆油 5克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 57克
1, 2-丙二醇 8克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7克
吐温80 3.1克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 9.6克
该脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)制备方法如下：
1） 45℃条件下，将上述重量的维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆卵磷脂、大豆油与中链脂肪酸甘油三酯混合后，在8000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2） 20℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、吐温80、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯加入步骤1）产物中，并在2000rpm搅拌条件下持续搅拌，至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)。
实施例2：脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)样品2的制备
其组成成分如下：
维生素A 0. 5克
维生素D2 2.5毫克
维生素E 4.55克
维生素K1 0.075克
大豆油 27克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 28.5克
1, 2-丙二醇 9克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 12克
聚甘油油酸酯 3.2克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 11克
吐温80 4克
油酸 0.15克
该脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)制备方法如下：
1） 30℃条件下，将上述重量的维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯、大豆油与辛酸癸酸甘油酯混合后，在6000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2） 25℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、吐温80、油酸加入步骤1）产物中，并在1000rpm搅拌条件下持续搅拌，至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)。
实施例3：脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)样品3的制备
其组成成分如下：
维生素A 0.99克
维生素D2 5毫克
维生素E 9.1克
维生素K1 0.15克
大豆油 47克
1, 2-丙二醇 10克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 12克
聚甘油油酸酯 0.6克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 13克
吐温80 7克
油酸 0.1克
该脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)制备方法如下：
1）40℃条件下，将上述重量的维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯与大豆油混合后，在6000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2） 25℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、吐温80、油酸加入步骤1）产物中，并在1000rpm搅拌条件下持续搅拌，至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)。
实施例4：脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)样品4的制备
其组成成分如下：
维生素A 1.485克
维生素D2 7.5毫克
维生素E 13.65克
维生素K1 0.225克
大豆油 22.6克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 27克
1, 2-丙二醇 9克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 12克
精制聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor ELP，BASF） 14克
油酸钠 0.05克
该脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)制备方法如下：
1） 20℃条件下，将上述重量的维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆卵磷脂、大豆油与辛酸癸酸甘油酯混合后，在1200rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2） 45℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、精制聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、油酸钠加入步骤1）产物中，并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)。
实施例5：光密度测定试验
用日立U-2001紫外可见分光光度计，在室温条件下，600nm处测定光密度。其中脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)为按照实施例1－4制备步骤所得的样品1－4，选用市售产品维他利匹特?作为对照.
结果如表1所示。
表1：不同样品溶液的光密度值
光密度表示光的透过性，数值越低，表明样品越澄清均一，由结果可知，本发明产品外观均一、清亮、透明。
实施例6：稳定性试验
实施例1－4制备的样品1－4，对照品为市售产品维他利匹特?。
实验方法：将不同样品在-20℃冷冻过夜后，放置于20℃自然解冻，如此反复冻融6次，环境条件下观察样品外观，试验结果见表2。
表2：不同样品经冻融后，样品外观变化
由表2可见，样品1－4均具有极好的稳定性，经过反复冻融，外观仍能保持透明均一相，不挂壁、不分层，具有良好的流动性。
实施例7：粒径测定
本发明实施例1－4制备的样品1－4，采用Mastersizer 2000粒度分析仪检测粒径，样品加入10倍体积的生理盐水，经轻微振荡自发乳化后测定。
表3：不同样品乳化后粒径分布
注：d（0.1）表示样品的累计粒度分布数为10%对应的粒径， d（0.5）、d（0.9）、d（1）依此类推。
其粒径分布如表3所示，四个实施例的粒径分布在0.1-0.8μm之间，平均粒径0.2μm左右，充分体现脂肪乳特性，四个实施例产品的d（0.9）均小于0.6μm，满足注射脂肪乳粒径要求。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
本文发布于:2024-09-25 19:16:55，感谢您对本站的认可！
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