一种偏头痛的药物组合物及其应用

一种偏头痛的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中成药，具体地说是一种以中药为主要成分的偏头痛的药物 组合物及其应用。

背景技术

偏头痛是一种常见病、多发病，约占头痛门诊的半数，尤其以中青年人为多 见，它的发作与多种因素有关，多由神经、血管、体液引起颅内外血管神经功能 失调，从而导致各种慢性、复发性、发作性的头痛。目前，化学药虽然能缓解疼 痛，乃不能控制发作。据流行病学调查，该病的患病率有逐年增长的趋势。偏头 痛已严重影响人们的生活与健康的质量。现代医学对偏头痛的研究在诊断、 等方面已不断取得进展，但由于对其发病机理的认识尚未完全清楚，故对偏头痛 的仍处于部分有效阶段，药物有较多的毒副作用及禁忌。偏头痛属中医 学“头风”范畴，属内伤头痛。纵观诸多文献报道，本发明针对本病位多在少阳， 与风、痰、瘀血有密切关系等临床特点，为了解决当前技术的不足，本发明组合 物具有疏解少阳、清热祛风，活血止痛之功，为偏头痛提供了一种常用有效 理想的药物组合物。

发明内容

本发明目的就是提供一种偏头痛效果更为显著、无副作用、价格低廉、 无污染的中药组合物及其应用。

本发明药物含有大青根、山捻叶、丹参、当归、柴胡、白芷、川芎、生地等 组分，这些药物科学组合使得各药的功效产生协同作用，从而可以有效的偏 头痛。以上诸药，严密组合，巧妙配伍，具有疏解少阳，清热祛风，活血止痛之 功，使瘀滞消除，风热得清，从而使偏头痛得以控制，达到痊愈的目的。

本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量 在下述范围都有较好的疗效，本发明地药物含有

大青根331～999份    山捻叶331～999份    丹参165～497份    柴胡165～497份

当归165～497份     白芷165～497份     川芎110～330份   生地110～330份

优选范围为：

大青根497～998份   山捻叶497～998份   丹参248～428份   柴胡248～428份

当归248～428份     白芷248～428份     川芎165～275份   生地165～275份

最佳量为：

大青根662份        山捻叶662份        丹参331份        柴胡331份

当归331份          白芷331份          川芎220份        生地220份

本发明药物可以采用中药制剂常规方法制备成任何可药用的常规制剂。例如 可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎， 然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好的发挥药效，优 选对原料药当归、白芷、川芎、柴胡提油、丹参用乙醇提取等特殊处理，但这不 能限制本发明的保护范围。

本发明的药物可通过如下方法制备：

1.取当归、白芷、川芎、柴胡置提取罐中，加5倍量的水浸泡过夜，蒸馏6 小时，提取挥发油，药渣、药液待用；取β-环糊精加入二倍量蒸馏水研匀后， 置45℃水浴上，加入挥发油的乙醇溶液[挥发油(ml)与β-环糊精之比为1∶8]在乳 钵中研磨3小时成糊状物，40℃干燥；

2.取丹参，加入7倍量95％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液， 减压浓缩至干浸膏，粉碎成细粉，备用；

3.取大青根、山捻叶、生地和当归、柴胡、白芷、川芎提油后药渣及丹参 醇提后药渣同置提取罐中，加8倍量水浸泡1小时，煎煮3次，每次2小时，合 并煎液和提油后药渣，浓缩至相对密度为1.10～1.15(25℃测定)，搅拌下加乙醇 至含醇量达75％，放置过夜，滤过，减压回收乙醇，浓缩至干浸膏，粉碎成细 粉，与上述细粉、β-环糊精包合物混匀，干燥(60℃以下)，装胶囊即得本发明的 药物。

所述的药学上可接受的附加剂是下列的一种或一种以上：对羟基苯甲酸乙 酯、酒石酸、柠檬酸、碳酸氢钠、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、甘油、明胶、聚乙 二醇、甘油月桂酸酯(gelucire44/14)、丙二醇、糊精、干淀粉等。

上述剂型可以是任何一种药剂学上所说的剂型，如颗粒剂、胶囊、片剂等； 所述的胶囊可以为普通的胶囊、泡腾胶囊或其它各种适宜的胶囊；所述的片剂可 以为普通的片剂、泡腾片、分散片或其它各种适宜的片剂，可以用适宜的包衣材 料包衣也可不包衣；优选胶囊剂

以上各组成中，重量是以生药计算的，在本发明中，若重量以克为单位，该 组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂1000剂， 如制成胶囊制剂1000粒、片剂1000片、颗粒剂1000g、口服液1000安瓶、注 射液1000安瓶、滴丸剂1000粒等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500 袋，具体可以是100袋、150袋、200袋、250袋、500袋，每袋可作为1次服用 量。本制剂重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材重量配比比例不变。

本发明是在名老中医经验方的基础上，经过大量的制备工艺试验以及药理 学、药效学试验所得到的纯中药制剂。本发明止痛迅速，疗效显著，具有疏解少 阳，清热祛风，活血止痛，适用于各类头痛患者。

本发明的优点是组方合理，药物毒副作用低，克服了以往西药的毒副作用大、 中药疗效低或常用虫药、动物药、毒性较强的植物药的缺点。本发明采用口服剂 型，使用方便，口感好，成本低，与同类西药和含毒性较强的中药制剂相比，它 具有止痛迅速，疗效显著，无毒副作用，患者易接受，适宜长期服用等优点，是 一种用于偏头痛等并发症发生的首选药。同时该制剂对偏头痛兼有预防作 用。

为了更好的理解本发明，以下进一步阐述发明药物(以下称为消痛灵胶囊)有 益的药效学试验效果，而非对本发明消痛灵胶囊作用的限制。

本发明的主要药效学试验：

一、试验目的：消痛灵胶囊等中药组成。具有疏解少阳，清热祛风，活血止 痛，主治偏头痛等头痛证。为了验证该药的疗效，我们按照功能主治，进行了镇 痛和镇静、睡眠作用等主要药效学试验。

二镇痛作用

(一)消痛灵胶囊对小鼠醋酸刺激引起的扭体反应的影响.

1受试样品：消痛灵胶囊内药物呈棕粉末，由本发明人提供，批号： 20041218。正天丸由三九医药股份有限公司提供，批号：20040418。

2实验动物：昆明种小白鼠，雌雄各半，体重18～22g，实验动物由浙江 医科院实验动物中心购进。

3仪器和试剂：0.6％醋酸，生理盐水。注射器，秒表。

4实验方法：小鼠50只，雌雄各半，按体重随机分成5组，对照组灌服等 容积生理盐水，阳性对照组灌服正天丸混悬液6g/kg，复方消痛灵胶囊组分高、 中、低三个剂量组分别为12g生药/kg、6g生药/kg和3.0g生药/kg。连续灌 胃给药3天，末次给药40min后，每只鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2mL/只， 观察记录20min内扭体出现时间(潜伏期)及扭体次数，结果经t检验处理，结果 见表1小鼠出现扭体反应的时间和扭体次数。

5实验结果：消痛灵胶囊对小鼠醋酸刺激引起的扭体反应的影响实验结果见 表1.

表1、消痛灵胶囊对小鼠醋酸刺激引起的扭体反应的影响.

各加药组与对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

(二)消痛灵胶囊对小鼠热板法所致疼痛作用的影响

1受试样品：消痛灵胶囊内药物呈棕粉末，由本发明人提供，批号： 20041218。正天丸由三九医药股份有限公司提供，批号：20040418

2实验动物：昆明种雌性小白鼠50只，体重20～22g，实验动物由浙江医 科院实验动物中心购进，

3仪器：电热恒温水浴器，秒表。

4实验方法：选用18～22g雌性昆明种小鼠数50只，实验分五组生理盐水 组、正天丸组，消痛灵胶囊高中低三个剂量组(给药剂量同前)。在20℃室温环境 下放入恒温水浴锅预热到55±0.5℃的500ml烧杯中，每次1只用秒表记录小鼠 自投入烧杯至出现舔后足的时间。间隔30min后，重复测定一次，每只动物取两 次时间的均值作为给药前痛阈值(平均值超过30s者为不合格)，照此选取合格小 鼠50只按痛阀值分为对照组灌服等体积生理盐水、正天丸组、消痛灵胶囊高中 低3个剂量组，每组10只，以上各组动物于药前和连续给药3天，在末次给药 后，分别于0.5、1.0、1.5、2h按前法测定1次，如痛阈值超过60s，即停止测试， 并按60s计算，然后统计痛阈值。

5实验结果：消痛灵胶囊对小鼠镇痛(热板法)作用的影响见表2。

表2消痛灵胶囊对小鼠镇痛(热板法)作用的影响.

各加药组与对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

(三)消痛灵胶囊对小鼠鼠尾刺激法：

1受试样品：消痛灵胶囊内药物呈棕粉末，由发明人提供，批号： 20041218。正天丸由三九医药股份有限公司提供，批号：20040418。

2实验动物：昆明种小白鼠，雌雄各半，体重18～22g，实验动物由浙江医 科院实验动物中心购进。

3，仪器：YSD-4药理生理多用仪，记时器，秒表。

4小白鼠尾电刺激法：雄性小鼠，分别装在小鼠固定筒内，使之不能自主 活动而尾巴露在外面。然后用75％乙醇擦去尾上皮脂，待乙醇挥发后，在尾根 部涂一薄层生理盐水，用药理生理多用仪，电压45V，波宽2ms，频率1Hz的方 波刺激小鼠尾根部，连续刺激三次内有3次嘶叫反应者为合格小鼠。将50只合 格小鼠随机分成5组，对照组灌服等容积生理盐水，阳性对照组灌服正天丸混悬 液6g/kg，消痛灵胶囊组分高、中、低三个剂量组分别为12g生药/kg、6g生 药/kg和3.0g生药/kg。连续给药3天，末次给药30min和60min，用同样条件 重复刺激，连续刺激2次不引起嘶叫者，为镇痛鼠。

5实验结果：消痛灵胶囊对小鼠电刺激引起的痛反应的影响实验结果见表

表3消痛灵胶囊对小鼠电刺激引起的痛反应的影响。

三镇静、睡眠作用：

(一)消痛灵胶囊对小鼠自发活动的影响

1受试样品：消痛灵胶囊内药物呈棕粉末，由本发明人提供，批号： 20041218。正天丸由三九医药股份有限公司提供，批号：20040418。

2实验动物：昆明种小白鼠，雌雄各半，体重18～22g，实验动物由浙江医 科院实验动物中心购进。

3仪器和试剂：动物观察箱：自制五有机玻璃箱规格为15cm×25cm× 20cm，底部放入木屑垫料。

4消痛灵胶囊对小鼠自发活动的影响(走动时间和举双前肢法)：小鼠50只， 按性别，体重随机分为5组，分别灌服不同剂量的消痛灵胶囊、正天丸混悬液， 对照组灌服等容积生理盐水(给药同前)。给药前把小鼠投入自制箱中，适应2min 后记录2min的活动数作为正常值，灌胃给药后60min，按同法测定小鼠走动时 间及双前肢向上抬举次数。

5实验结果：消痛灵胶囊对小鼠自主活动的影响见表4。

表4消痛灵胶囊对小鼠自主活动的影响

各加药组与对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

(二)对钠小鼠睡眠时间的影响：

1受样品：消痛灵胶囊内药物呈棕粉术，由本发明人提供，批号： 20041218。正天丸由三九医药股份有限公司提供，批号：20040418。

2实验动物：昆明种雌性小白鼠50只，体重18～22g，实验动物由浙江医科 院实验动物中心购进。

3试剂：生理盐水，钠。

4消痛灵胶囊对钠小鼠睡眠时间的影响小鼠50只，按性别、体 重随机分为5组，分别灌服不同剂量的正天丸混悬液，对照组灌服等容积生理盐 水。灌胃给药后60min，腹腔注射钠40mg/kg，以翻正反射消失为入 睡时间，从翻下反射消失至恢复时间为睡眼持续时间。

5实验结果：消痛灵胶囊对小鼠钠小鼠睡眠时间的影响见表5。

表5消痛灵胶囊对小鼠钠小鼠睡眠时间的影响。

各加药组与对照组比较：^*P＜0.05，^*P^*＜0.01，^***P＜0.001。

四、实验结论

结论消痛灵胶囊能显著抑制化学刺激、热刺激和电刺激所引起的疼痛反 应；能明显抑制小鼠的自主活动：对戊巴妥钠的催眠有协同作用；表明该药有一 定的清热祛风，活血止痛等作用。

为表明本发明的药物对偏头痛病的效果，可参阅以下临床资料：

(一)一般资料：120例患者均为门诊例，按照就诊顺序并结合年龄、病程 随机分为组和对照组。组60例，男性18例，女性42例，年龄19～45 岁，平均年龄38岁，病程最短6个月，最长10年；对照组男性20例，女性40 例，年龄18～46岁，平均年龄37.8岁，病程最短6个月，最长10年，统计学表 明二组患者性别，年龄、病程的构成无明差别(P＞0.05)，说明二组患者前具 有可比性。

(二)诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药 头痛的临床研究指导原则”中的诊断标准，强度分级参照1998年国际头痛协会 标准，病程半年以上，每月发作1次以上，并排除高血压、脑外伤后综合症及脑 内器质性病变等患者。头痛发作程度分为如下四级：

I级：轻度头痛，发作时头痛轻微，植物神经反应不明显，日常活动不受影 响；

II级：中度头痛，发作时头痛较重，伴有轻微植物神经反应，日常活动受影 响的程度不超过50％；

III级：重度头痛，头痛影响日常生活超过50％以上，但必须卧床休息；

IV级：严重头痛，头痛发作时植物神经反应明显，必须卧床休息。

中医辨证属于痰浊瘀血型：头沉重胀痛，或痛有定处，头痛如刺，经久不愈， 或伴见胸闷脘痞，恶心呕吐，舌苔白腻，舌质紫黯，有瘀点或瘀斑，脉弦滑或弦 涩。

(三)方法：组：每日服12粒胶囊，分三次服用。对照组：口服尼 莫地平片40mg，谷维素片20mg，每日3次。两组均以三十天为一疗程， 疗程结束进行疗效判定。

(四)疗效判定：疗效判定标准：参照中药新药头痛的临床研究指导原 则的标准。临床痊愈：头痛及伴随症状消失；显效：疼痛强度减轻2级，伴随症 状减轻，或发作次数或疼痛持续时间减少2/3以上：有效：疼痛强度减轻1级， 或发作间隔时间延长或头痛持续时间缩短单不足2/3；无效：疼痛强度减轻不 足1级，或疼痛持续时间缩短不足1/3，或疼痛加重，持续时间延长。结 果见表6

表6结果：

分析表明，组疗效明显优于对照组(P＜0.01)期间未发现不适等症状。

从上述的结果来看，本发明的药物具有疗效确切、有效率高、无毒副作 用的优点。本发明的用量：成人每次4粒、日三次、口服；饭前半小时温开水送 服。老人小儿酌减或遵医嘱.

具体实施方式

以下通过具体实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法

实施例1：本发明药物的胶囊剂制备

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

大青根490g  山捻叶490g  丹参400g    柴胡400g

白芷400g    生地248g    当归248g    川芎248g

1.取当归、白芷、川芎、柴胡置提取罐中，加5倍量的水浸泡过夜，蒸馏6 小时，提取挥发油，药渣、药液待用；取β-环糊精加入二倍量蒸馏水研匀后， 置45℃水浴上，加入挥发油的乙醇溶液[挥发油(ml)与β-环糊精之比为1∶8]在乳 钵中研磨3小时成糊状物，40℃干燥；

2.取丹参，加入7倍量95％醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液， 减压浓缩至干浸膏，粉碎成细粉，备用；

3.取大青根、山捻叶、生地和当归、柴胡、白芷、川芎提油后药渣及丹参 醇提后药渣同置提取罐中，加8倍量水浸泡1小时，煎煮3次，每次2小时，合 并煎液和提油后药渣，浓缩至相对密度为1.10～1.15(25℃测定)，搅拌下加乙醇 至含醇量达75％，放置过夜，滤过，减压回收乙醇，浓缩至干浸膏，粉碎成细 粉，与上述细粉、β-环糊精包合物混匀，干燥(60℃以下)，装胶囊即得本发明的 药物。

实施例2：本发明药物颗粒剂制备

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

大青根480g    山捻叶480g    丹参360g    柴胡360g

白芷360g      生地240g      当归240g    川芎240g

1.取当归、白芷、川芎、柴胡置提取罐中，加5倍量的水浸泡过夜，蒸馏6 小时，提取挥发油，药渣、药液待用；取β-环糊精加入二倍量蒸馏水研匀后， 置45℃水浴上，加入挥发油的乙醇溶液[挥发油(ml)与β-环糊精之比为1∶8]在乳 钵中研磨3小时成糊状物，40℃干燥；

2.取丹参，加入7倍量95％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液， 减压浓缩至干浸膏，粉碎成细粉，备用；

3.取大青根、山捻叶、生地和当归、柴胡、白芷、川芎提油后药渣及丹参 醇提后药渣同置提取罐中，加8倍量水浸泡1小时，煎煮3次，每次2小时，合 并煎液和提油后药渣，浓缩至相对密度为1.10～1.15(25℃测定)，搅拌下加乙醇 至含醇量达75％，放置过夜，滤过，减压回收乙醇，浓缩至干浸膏，粉碎成细 粉，与上述细粉、β-环糊精包合物混匀，干燥(60℃以下)，加入乙醇作黏合剂， 加入淀粉作填充剂，制成颗粒剂。

实施例3：本发明药物片剂的制备

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

大青根500g    山捻叶500g    丹参360g    柴胡360g

白芷360g      生地360g      当归360g    川芎360g

1.取当归、白芷、川芎、柴胡置提取罐中，加5倍量的水浸泡过夜，蒸馏6 小时，提取挥发油，药渣、药液待用；取β-环糊精加入二倍量蒸馏水研匀后， 置45℃水浴上，加入挥发油的乙醇溶液[挥发油(ml)与β-环糊精(9)之比为1∶8] 在乳钵中研磨3小时成糊状物，40℃干燥；

2.取丹参，加入7倍量95％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液， 减压浓缩至干浸膏，粉碎成细粉，备用；

3.取大青根、山捻叶、生地和当归、柴胡、白芷、川芎提油后药渣及丹参 醇提后药渣同置提取罐中，加8倍量水浸泡1小时，煎煮3次，每次2小时，合 并煎液和提油后药渣，浓缩至相对密度为1.10～1.15(25℃测定)，搅拌下加乙醇 至含醇量达75％，放置过夜，滤过，减压回收乙醇，浓缩至干浸膏，粉碎成细 粉，与上述细粉、β-坏糊精包合物混匀，干燥(60℃以下)，加入乙醇作黏合剂， 加入辅料制成颗粒剂，加入黏合剂制成片剂。