脯氨酸衍生物

脯氨酸衍生物

技术领域

本发明涉及式I的化合物

其中

R¹表示H、＝O、Hal、A、OH、OA、-O-(CH₂)_m-OA、A-COO-、 Ph-(CH₂)_n-COO-、环烷基-(CH₂)_n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph- CONA-、N₃、NH₂、NO₂、CN、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、 CON(A)₂、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF₂，

R²表示H或A，

Ph表示未取代的或被A、OA、OH和/或Hal单-、二-或三取代 的苯基，

R³表示H、Hal或A，

R⁴表示2-氧代--1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶 -1-基、3-氧代-吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、 2-氧代-咪唑烷-1-基、2-亚氨基--1-基、2-亚氨基-吡咯烷-1-基、3- 亚氨基-吗啉-4-基、2-亚氨基-咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6- 二氧代-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧 代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己 内酰胺-1-基(＝2-氧代-氮杂环庚烷(azepan)-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]-辛 -3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-[1，3]嗪烷 (oxazinan)-3-基或4H-[1，4]嗪-4-基，其任选地被A、OA、OH和/或 CN单-或二取代，

X表示一条键、CONH或NHCO，

Y表示苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、苯并[b]噻吩基或Z， 其各自是未取代的或被Hal单-、二-、三-、四-或五取代，

Z表示

A表示无支链的、支链的或环状的具有1-10个C原子的烷基， 其中，此外，1-7个H原子可以被F和/或氯替代，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示1或2，

和其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其 所有比例的混合物。

本发明的目得在于发现新的具有重要特性的化合物，尤其是那些 可以用于制备药物的化合物。

现已发现式I的化合物和其盐具有非常重要的药理学特性和很好 的耐受性。它们尤其显示出因子Xa-抑制特性，因此可以用于对抗和预 防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、 心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行(claudicatio intermittens)。

此外，根据本发明的式I化合物是凝血级联系统中凝血因子因子 VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制剂。

背景技术

在WO 02/48099和WO 02/57236已知了其他羧酰胺衍生物，在 WO 02/100830中描述了其他吡咯烷衍生物。

进一步的杂环衍生物描述于WO 03/045912、WO 2004/056815和 M.Nazaré等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4192和M.Nazaré 等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4197中。

根据本发明的化合物的抗血栓形成和抗凝血作用归于对激活的凝 血蛋白酶，也称为因子Xa地抑制作用，或抑制其它激活的丝氨酸蛋白 酶类，如因子VIIa、因子IXa或凝血酶。

因子Xa是涉及凝血的复杂过程的一种蛋白酶。因子Xa催化凝血 酶原转化成凝血酶。凝血酶裂解纤维蛋白原为纤维蛋白单体，其交联 后的基本贡献是形成血栓。凝血酶的活化可以导致血栓栓塞性疾病的 发生。但是，抑制凝血酶可抑制血纤维蛋白形成，后者涉及到血栓形 成。

例如通过G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705-1712中 的方法可测定凝血酶抑制。

因此因子Xa的抑制预防凝血酶的形成。

发明内容

根据本发明的式I化合物和其盐通过抑制因子Xa，参与了凝血过 程，并因此抑制血栓的形成。

通过根据本发明的化合物对因子Xa的抑制和抗凝血和抗血栓形 成活性的测量可以通过常规的体外或体内方法测定。例如J.Hauptmann 等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了适合 的方法。

例如通过T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的 方法可测定因子Xa的抑制。

凝血因子VIIa在与组织因子结合起来之后引发凝血级联的外在 部分并促进因子X活化得到因子Xa。因此，因子VIIa的抑制防止因 子Xa的形成，并因此随后防止凝血酶的形成。

通过根据本发明的化合物抑制因子VIIa和抗凝血和抗血栓形成活 性的测量可以通过常规的体外或体内方法确定。用于测量因子VIIa抑 制的常规方法例如是通过H.F.Ronning等人在Thrombosis Research 1996，84，73-81中所述的方法。

凝血因子IXa在内源性凝血级联中产生，并且同样在因子X活化 得到因子Xa的过程中被涉及到。因此，抑制因子IXa可以以不同的方 式防止因子Xa的形成。

通过根据本发明的化合物抑制因子IXa和抗凝血和抗血栓形成活 性的测定可通过常规的体外或体内方法进行。合适的方法例如是J. Chang等人在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094 中所述的方法。

根据本发明的化合物此外可用于肿瘤，肿瘤疾病和/或肿瘤转 移。

T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经指出组织 因子TF/因子VIIa和癌症的各种型式的发展之间的相关性。

下列的出版物描述了TF-VII和因子Xa抑制剂对各种型式肿瘤的 抗肿瘤作用：

K.M.Donnelly等人in Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；

E.G.Fischer等人in J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；

B.M.Mueller等人in J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；

M.E.Bromberg等人in Thromb.Haemost.1999；82：88-92

式I化合物可用作人和兽医学中的药物活性成分，尤其用于和 预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中 风、心绞痛、在血管成形术以后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、 肺栓塞、动脉的血栓形成、心肌局部缺血、不稳定的心绞痛和以血栓 形成为基础的中风。

根据本发明的化合物还用于或预防动脉硬化性疾病，如冠状 的动脉的疾病，大脑动脉的疾病或外围动脉的疾病。

所述化合物还与其它溶解血栓剂联合用于心肌梗死，以及用于预 防血栓溶解、经皮的经腔血管成形术(PTCA)和冠状动脉旁路手术之后 的再闭塞。

根据本发明的化合物还用于预防显微外科中的再次血栓形成，此 外用作与人造器官有关的或在血液透析中的抗凝血剂。

所述化合物还用于患者体内导管和医药助剂的清除，或作为抗凝 血剂用于在体外保存血液、血浆和其它血液制品。根据本发明的化合 物还用于这样的疾病，其中凝血在疾病过程中起关键作用，或表现为 继发性病变的根源，诸如用于癌症(包括转移的恶性肿瘤)、炎性疾病(包 括关节炎)和糖尿病。

根据本发明的化合物还用于偏头痛(F.Morales-Asin等人， Headache，40，2000，45-47)。

本发明还涉及式I的化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂化物、 盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所 述药物用于预防和血栓栓塞性疾病和/或作为外科介入结果的血栓 形成，具有增加的血栓形成适应性遗传导致的疾病、动脉和静脉血管 系统的疾病、心机能不全、心房纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/ 或脓毒症。

优选这样的应用，其中外科介入是选自：胸部手术、腹部区域的 手术、整形外科的介入、髋和膝关节置换、CABG(冠状动脉旁路移植 术)、人造心瓣膜替换、使用心-肺器械的手术、血管手术、器官移植和 使用中央静脉导管。

R.Mora等人的International Tinnitus Journal(2003)，9(2)，109- 111中描述了在耳鸣的中使用抗凝血剂。

本发明还涉及式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预 防和成人和儿童中的血栓栓塞性疾病和/或血栓形成。

在上述疾病的中，本发明的化合物还可以与其他溶血栓有效 的化合物如“组织血纤维蛋白溶解酶原激活剂”t-PA、修饰的t-PA、 链激酶或尿激酶联合使用。本发明的化合物是在与其他所述物质同 时、或之前或之后给药。

特别优选的是同时给药阿斯匹林以便防止血栓形成的复发。

本发明的化合物是与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体 (IIb/IIIa)拮抗剂联合使用。

本发明涉及式I的化合物和其盐，还涉及制备根据权利要求1-16 的式I的化合物、及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构 体的方法，其特征在于，将式II的化合物

其中R¹、R²、R³和R⁴具有权利要求1中的定义， 与式III的化合物反应

             Y-X-(CH₂)_n-L          III

其中

L表示Cl、Br、I或游离的或反应性官能修饰的OH基团，并 且

X、Y和n具有权利要求1中的定义，

和/或

将式I的碱或酸转化为其盐之一。

本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外 消旋物、非对映体和水合物以及溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物 ″是指惰性溶剂分子加合到化合物上，这是由于它们的相互吸引力形 成的。溶剂化物是例如单或二水合物或醇化物。

术语“药学上可用的衍生物”是指例如根据本发明的化合物的盐 和所谓的前体药物化合物。

术语“前体药物衍生物”是指式I化合物被例如烷基或酰基基团、 糖或低聚肽改性，其在生物体内迅速裂解形成根据本发明的活性化合 物。

这些也包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物， 例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述的。

本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映 体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶ 100或1∶1000的混合物。

特别优选立体异构的化合物的混合物。

对于出现不止一次的所有基团例如A，它们的含义彼此独立。

在上下文中，基团或参数R¹、R²、R³、R⁴、X、Y和n如式I中所 给出的定义，除非另外特别说明。

A代表烷基，是非支链的(直链)或支链的，并且具有1、2、3、4、 5、6、7、8、9或10个碳原子。A优选是甲基，以及乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还可以是戊基、1-、2- 或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、 2-、3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、 1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2- 三甲基丙基，另外优选例如三氟甲基。

A非常特别优选是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。

环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

R¹优选表示H、＝O、Hal、A、OH、OA或-O-(CH₂)_m-OA，特别 优选OH；OA例如甲氧基；或-O-(CH₂)_m-OA例如甲氧基乙氧基，非 常特别优选H。

R²优选表示H。

R³优选表示H、甲基、F或Cl，非常特别优选H。

R⁴优选表示2-氧代--1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1H- 吡啶-1-基、3-氧代-吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪 -1-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-亚氨基--1-基、2-亚氨基-吡咯烷-1- 基、3-亚氨基-吗啉-4-基、2-亚氨基-咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1- 基、2-氧代-哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基；特别优选2-氧代-- 1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基或3-氧代-吗啉-4-基， 非常优选3-氧代-吗啉-4-基。

式I化合物可具有一或多个手性中心，因此可存在各种立体异构形 式。式I包括所有这些形式。

因此，本发明的主题特别涉及式I化合物，其中至少一个所述基团 具有如上所述优选的含义之一。一些优选的化合物组可用下面的子结 构式Ia至Iy表示，其与式I相符合，其中没有更详细描述的基团具有 如式I所述意义，但是其中

在Ia中R⁴表示3-氧代-吗啉-4-基；

在Ib中R¹表示H，

R²表示H，

R³表示H，

R⁴表示3-氧代-吗啉-4-基，

和其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其 所有比例的混合物。

另外，式I化合物以及用于其制备的原料通常用本身已知的方法在 对于所述反应已知和适合的反应条件下制备，所述方法如文献所述(例 如标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有 机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。这里还可使用本身已 知但是没有在此进行更详细描述的方法变体。

如果需要，原料还可以就地形成，从而它们不与反应混合物分离， 而是立即进一步转化为式I化合物。

式II和III的起始化合物一般是已知的。然而，如果它们是新的， 它们可以通过本身已知的方法制得。

式I化合物可优选通过式II化合物与式III的化合物反应获得。

反应通常在惰性溶剂中、在酸结合剂存在下进行，所述的酸结合 剂优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或是碱金 属或碱土金属的其它弱酸盐，所述的金属优选钾、钠、钙或铯。还可 有利地加入有机碱，如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉，或过量的式II 的酚成分或式III的烷基化衍生物。取决于所用的条件，反应时间在几 分钟至14天之间，反应温度在约0-150度之间，通常在20-130度之间。

合适的惰性溶剂是例如烃类如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯， 氯化烃类如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇 类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类如乙醚、 二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷，乙二醇醚类如乙二醇一甲基醚或 乙二醇一乙基醚(Methylglykol或Ethylglykol)、乙二醇二甲醚(二甘 醇二甲醚)，酮类如丙酮或丁酮，酰胺类如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二 甲基甲酰胺(DMF)，腈类如乙腈；亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)；二硫 化碳；羧酸类如甲酸或乙酸；硝基化合物类如硝基甲烷或硝基苯；酯 类如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。

在式III的化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离的或反应性修 饰的OH基团，如活化的酯、咪唑化物(imidazolide)或具有1-6个碳 原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有 6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)。

用于在一般的酰化反应中活化羧基的的该类基团如文献所述(例如 标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有 机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)。

活化的酯就地形成是有利的，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀 酰亚胺。

药用盐和其他形式

所述的式I化合物可以它们最终非盐的形式使用。在另一个方面， 本发明还涉及使用其药学上可接受的盐的形式的这些化合物，其可以 衍生自本领域技术人员已知的各种有机与无机的酸和碱。式I的化合物 的药学上可接受的盐形式主要是由常规方法制得的。如果式I的化合物 含有一个羧基，其适合的盐之一可以是通过该化合物与适合的碱的反 应形成，得到相应的碱加成盐。这样的碱是，例如碱金属氢氧化物， 包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡 和氢氧化钙；碱金属醇盐例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱如哌 啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I的化合物的铝盐是同样包括的。 在某些式I的化合物的情况下，酸加成盐可以是用药学上可接受的有机 酸和无机酸处理这些化合物形成的，例如卤化氢如氯化氢、溴化氢或 碘化氢，其他的无机酸和其对应的盐如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等， 以及烷基-和单芳基磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及 其他的有机酸和其对应的盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来 酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等等。 因此，式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下列：乙酸盐、己 二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐 (Besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟 脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、 二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙 磺酸盐、延胡索酸、粘酸盐(来源于粘液酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚 酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、 庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙 磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、 苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、 甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、 油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、盐、3-苯基丙酸盐、 磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是不限于此。

此外，式I的化合物的碱盐包括但不限于：铝盐、铵盐、钙盐、铜 盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、 钾盐、钠盐和锌盐。上述盐中优选为铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐；和 碱土金属盐钙盐和镁盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的式I 化合物的盐包括但不局限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，还包括天 然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖 啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄乍生)、二环己基氨、 二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、 乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基、葡糖胺、氨基葡萄糖、组胺酸、 哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D- 葡糖胺、吗啉、哌嗪、、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、 三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及三-(羟甲基)-甲胺(氨丁三醇)的 盐。

含有碱性含氮基团的本发明的式I的化合物可被如下试剂季胺 化：例如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化 物、溴化物和碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸酯，例如二甲基-、二乙基- 和二戊基-的硫酸酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基-、十二烷基-、月 桂基-、十四烷基-和十八烷基氯化物、-溴化物和-碘化物；和芳基(C₁- C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。所述盐可以制备水溶性和油 溶性的式I的化合物。

在上述所提及的药用盐中，优选的包括但不局限于：乙酸盐、三 氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀 酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡 甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、 硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨 丁三醇盐。

式I的碱性化合物的酸加成盐可通过形成盐的常规方法将其游离 碱形式与足够量的所需酸相接触来制备。游离碱可通过常规方法将盐 形式与碱相接触并分离出游离碱来重新生成。游离碱形式与其各自的 盐形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面多少有些不同， 但是对于本发明的目的而言，所述盐与其各自的游离碱形式是相当 的。

如所指出的，可用金属或胺、如碱金属和碱土金属或有机胺形成 式I化合物的药学上可接受的碱加成盐。金属优选为钠、钾、镁和钙。 有机胺优选为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、 乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

式I的酸性化合物的碱加成盐可通过制备盐的常规方法将其游离 酸形式与足够量的所需碱相接触来制备。该游离酸可通过常规方法将 盐形式与酸相接触并且分离出游离酸来重新生成。游离酸形式与它们 各自的盐形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面多少有些 不同，但是在本发明的目的中，所述盐与它们各自的游离酸形式是相 当的。

当式I化合物含有多于一个能形成这种类型的药学上可接受的盐 的基团时，多重盐形式也包括在式I的范围内。典型的多重盐形式的实 例包括但不局限于二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、 二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。

根据上述可以看出，如此处使用的短语“药学上可接受的盐”意 欲指含有以其盐形式的式I化合物的活性成分，尤其是与以前所用的所 述活性成分的游离形式或活性成分的任何其它盐形式相比、使所述活 性成分的盐形式的药动学性质改善的所述盐形式。所述活性成分的药 学上可接受的盐形式也可赋予所述活性成分以前所没有的预期药动学 性质，甚至可正性影响所述活性成分与其体内活性有关的药动 学。

归因于其分子结构，本发明的式I的化合物可以是手性的，而且因 此可以存在各种对映体形式。因此，它们可以外消旋或光学活性的形 式存在。

由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性可 能不同，可能希望使用对映体。这种情况下，最终产物或甚至中间体 可通过所属技术领域的专业人员已知的化学或物理方法分离得到对映 异构化合物，或甚至就这样用于合成。

在外消旋胺的情况下，通过与旋光活性拆解试剂反应从所述混合 物形成非对映体。合适的拆解试剂是例如旋光活性酸，如酒石酸的R 和S形式、二乙酰酒石酸、苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、 适当N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)， 或各种旋光活性樟脑磺酸。此外，有利的是借助旋光活性拆解试剂(例 如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其它衍 生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的谱法对映 异构拆分。用于此目的的合适的洗脱液是水溶液或醇溶剂混合物，诸 如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。

本发明的主题还涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在制 备药物(药物组合物)方面的用途，尤其是通过非化学途径的用途。既然 这样，它们可与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂以及任 选与一种或多种其它活性成分一起转化为合适的剂型。

本发明的主题还涉及药物，其包含至少一种式I的化合物和/或其 药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例 的混合物以及任选的赋形剂和/或佐剂。

这些组合物可以是用作人药或兽药中的药物。

药物制剂可以剂量单位的形式给药，所述剂量单位包括每剂量单 位有预定量的活性成分。这样的剂量单位包含，例如0.5mg-1g，优选 1mg-700mg，特别优选5mg-100mg的本发明的化合物，取决于 的疾病症状、给药的方法和患者年龄、体重和状态，或药物制剂可以 包括在每剂量单位有预定量的活性成分的剂量单位的形式给药。优选 的剂量单位制剂是包括如上述的每日剂量或分开剂量的的那些，或活 性成分的其相应部分。此外，这种类型的药物制剂可以是使用药学领 域通常已知的方法制得。

药物制剂可以是适于通过需要的适合途径给药，例如通过口服(包 括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包 括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)的方法。这样的制剂可以是使用药学 领域已知的所有方法通过例如混合活性成分与赋形剂(们)或佐剂 (们)制得。

适于口服给药的药物制剂可以是作为分开的单位给药，如胶囊或 片剂；粉剂或颗粒；水性或非水性液体的溶液或混悬液；可食用的泡 沫或发泡食品；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。

因此，例如，在片剂或胶囊剂的口服给药的情况下，活性成分的 组分可以是与经口的无毒的药学上可接受的惰性赋形剂组合，赋形剂 的实例如乙醇、甘油、水等。粉剂是通过研磨化合物至适合的细小尺 寸并使其与以类似方法研磨的药学上的赋形剂混合制得，赋形剂的实 例如食用碳水化合物如淀粉或甘露醇。可以同样存在芳香剂、防腐剂、 分散剂和染料。

胶囊是通过将制备如上的粉末混合物并装入硬明胶壳中制得。在 进行装填操作之前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，实例 如高分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。 崩解剂或助溶剂的实例是如琼脂、碳酸钙或碳酸钠可以同样加入，以 便改善胶囊被服用后的药剂的有效性。

此外，如果期望或需要，适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染 料可以同样掺入混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然的糖 类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成的橡胶如阿 拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这 些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、 乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、 膨润土、黄原胶等。例如，片剂是通过制得例如粉末混合物、制粒或 干燥-压片混合物，加入润滑剂和崩解剂再压片所有的混合物来配制得 到片剂。粉末混合物是通过这样制得，把如上所述的以适合的方法粉 碎的化合物混合稀释剂或基质，如上所述，以及任选加入粘合剂如羧 甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶出延迟剂如石蜡， 吸收加速剂如四价盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙。粉末 混合物可以是通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、Acadia胶浆剂或纤维素 或聚合物质的溶液将其润湿，加压通过筛子制粒。作为制粒的选择性 方案，粉末混合物可以是快速通过压片机，其中得到不均匀形状的块， 将其粉碎形成颗粒。颗粒可以是通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或 矿物油来润滑的，以便防止粘附在片剂的铸件模具上。润滑的混合物 再压片得到片剂。活性成分还可以和自由流动的惰性赋形剂结合，再 直接压片获得片剂无需进行制粒或干燥压片的步骤。可以存在由虫胶 密封层、糖或聚合物材料的层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的防 护层。染料可以加入这些包衣中，以便能够区别不同的剂量单位。

口服液体，如溶液、糖浆和酏剂可以制备成剂量单位的形式，以 便得到包含预定量的特定量的化合物。糖浆可以是通过把化合物溶解 于含适合芳香剂的水性溶液中制得，而酏剂是使用无毒的含醇媒介中 制得。混悬剂可以是通过把化合物分散于无毒的媒介中配制。增溶剂 和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、香味 添加剂如薄荷油或天然的甜味剂或糖精或其他人造的甜味剂等，可以 同样加入。

任选，口服给药的剂量单位制剂可以包封在微囊中。制剂还可以 这样的方式制得，以便延长或延迟释放，如通过用聚合物、蜡等的特 定材料包衣或包埋。

式I的化合物和其盐、溶剂化物和生理学上官能化的衍生物以及其 他活性成分还可以脂质体传递系统形式给药，如小单层囊泡、大单层 囊泡和多层囊泡。脂质体可以是由各种磷脂类如胆固醇、硬脂胺或磷 脂酰胆碱形成。

式I的化合物和其盐、溶剂化物和生理学上官能化的衍生物以及其 他活性成分可以使用单克隆抗体作为单个的载体，偶联到化合物分子 上。化合物还可以偶联在作为靶向的药物载体的可溶的聚合物上。这 样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯 酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬氨酰氨基苯酚或聚氧化乙烯多聚赖氨酸， 其被棕榈酰基团取代。该化合物还可以偶联一类适于获得受控释放药 剂的生物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚、 原酸酯类、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联 或两亲的嵌段共聚物。

适于经皮给药的药物制剂可以是作为展开地亲密地接触接受者的 表皮的独立的硬膏剂给药。因此，例如活性成分可以是通过离子电渗 法从硬膏剂传递，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的一 般所述的。

适于局部给药的药用化合物可以是配制为软膏剂、霜剂、混悬剂、 洗液、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油脂。

为了眼睛或其他体外组织例如口和皮肤，制剂优选作为局部 软膏剂或霜剂施用。在得到软膏剂的配制的情况下，活性成分可以是 与石蜡或水可混溶的霜基质使用。可供选择地，活性成分可以采用水 包油霜基质或油包水基质配制获得霜剂。

适于局部施用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或 悬浮于适合的载体特别是水性溶剂中。

适于局部施用于口部的药物制剂包括糖片、锭剂和漱口剂。

适于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给药。

适于鼻部给药的药物制剂，其中载体物质是包含具有例如20-500 微米粒度的粗粉的固体，其是以这样的方式给药，例如以鼻吸药给药， 即靠快速吸入，从靠近鼻子的含粉剂的容器经过鼻通道被吸收。含有 液体作为载体物质的适于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂的给药的制剂包含活 性成分的水或油的溶液。

适于吸入给药的药物制剂包括细小颗粒的粉剂或雾，其可以通过 各种类型的含气雾剂、喷雾剂(nebulisers)或吹药器(insufflator)的加压 的分配器产生。

适于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、 糊剂、泡沫或喷雾制剂给药。

适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性的无菌注射溶液， 包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于它们赋予制剂与的 接受者的血液等渗；水性和非水性的无菌混悬液，其可以含有混悬剂 和增稠剂。制剂可以单剂量-或多剂量-剂量容器给药，例如，密封的安 瓿和管形瓶，并以冻干(lyophilisiertem)形式储藏，以便使用之前只需 立即加入无菌载体液体例如注射用水。根据处方制得的注射溶液和混 悬液可以是从无菌粉末、颗粒和片剂制得。

不言而喻地是，除了以上特别提及的成分之外，制剂还可以包含 关于特定形式的剂型的本领域其他常用试剂；因此，例如适于口服给 药的剂型可以包含芳香剂。

式I的化合物和其他活性成分的有效量取决于一系列因素，包 括例如动物的年龄和体重、需要的精确的疾病症状及其严重度、 制剂的性质和给药途径，而且最终是由的医生或兽医决定。然而， 化合物的有效量通常是0.1-100mg/kg的接受者(哺乳动物)的体重/天， 特别典型地是1-10mg/kg的体重/天。因此，体重70kg的成年哺乳动 物的每日的实际量通常是70-700mg之间，其中这个量可以按照每天单 个剂量或通常每天连续的分开的剂量(如、2、3、4、5或6)给药，以便 总的每日剂量是相同的。有效量的盐或溶剂化物或其生理学上官能化 的衍生物可以是确定为有效量的化合物本身的一部分。

式I的化合物和其生理学上可接受的盐可以用于对抗和预防血栓 栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞 痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/ 或肿瘤转移。

本发明的主题还涉及与至少一种另外的药物活性成分联合的根据 权利要求1-27之一或多项的化合物的应用。

该另外的药物活性成分是优选自抗血栓形成药、抗心律不齐药、 、磷酸二酯酶V抑制剂。

抗血栓形成药优选选自维生素K拮抗剂、肝素化合物、凝血细胞 聚集抑制剂、酶、其他的抗血栓形成药、血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa) 拮抗剂、凝血烷拮抗剂、凝血细胞粘附抑制剂。

维生素K拮抗剂优选选自双香豆素，苯茚二酮，华法林，苯丙香豆 素，醋硝香豆素，双香豆素乙酯，氯茚二酮，二苯茚酮，噻氯香豆素。

肝素化合物优选选自肝素、抗凝血酶III、达肝素(dalteparin)、依 诺肝素，那屈肝素、帕肝素(parnaparin)、瑞维肝素、达那肝素、亭扎肝 素、舒洛地希。

凝血细胞聚集抑制剂优选选自地他唑、氯克罗孟、吡考他胺、氯 吡格雷、噻氯匹定、乙酰水杨酸、双嘧达莫、calcium carbassalate、依 前列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、阿昔单抗、替罗非班、阿洛普令、 英曲非班。

酶类优选选自链激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶、纤溶酶、 纤维蛋白酶、瑞替普酶、沙芦普酶。

其他抗血栓形成药优选选自去纤苷酸、地西卢定、来匹卢定。

凝血烷拮抗剂优选选自雷马曲班、Equalen Sodium、塞曲司特。

抗心律不齐药优选选自以下组：

a)奎尼丁、双异丙吡胺、阿义马林、地他义铵(detajmium)，

b)利多卡因、美西律、苯妥英、妥卡尼，

c)普罗帕酮、氟卡尼，

d)美托洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔，

e)胺碘酮、索他洛尔，

f)地尔硫卓、维拉帕米、戈洛帕米，

g)阿糖腺苷、奥西那林、异丙托铵，

h)强心苷。

优选选自：去氧孕烯、醋酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮、依托 孕烯、庚酸炔诺酮。

PDE V抑制剂优选选自以下的组：

a)昔多芬(万艾可^)、Tadalafil(Cialis^)、伐地那非(Levitra^)，

b)WO 99/55708中描述的式I的化合物，

其中

R¹，R²各自彼此独立地表示H、A、OA、OH或Hal，

R¹和R²一起还表示具有3-5个C原子的亚烷基、-O-CH₂- CH₂-、-CH₂-O-CH₂-、-O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O-，

X表示被R⁷单取代的R⁴、R⁵或R⁶，

R⁴表示直链或支链的具有1-10个C原子的亚烷基，其中1个 或2个CH₂基团可以是被-CH＝CH-基团替代，

R⁵表示具有5-12个C原子的环烷基或环烷基亚烷基。

R⁶表示苯基或苯基甲基，

R⁷表示COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CON(A)₂或CN，

A表示具有1-6个C原子的烷基和

Hal表示F、Cl、Br或I，

和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，

c)WO 99/28325中描述的式I的化合物

其中

R¹，R²各自彼此独立地表示H、A或Hal，其中基团R¹或R²之 一总是≠H，

R¹和R²一起还表示具有3-5个C原子的亚烷基，

R³，R⁴各自彼此独立地表示H、A、OH、OA或Hal，

R³和R⁴一起还表示具有3-5个C原子的亚烷基，-O-CH₂-CH₂-、 -O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O-，

X表示被R⁷单取代的R⁵或R⁶，

R⁵表示直链或支链的具有1-10个C原子的亚烷基，其中一个或 两个CH₂基团可以被-CH＝CH-基团替代，或-C₆H₄-(CH₂)_m-，

R⁶表示具有6-12个C原子的环烷基亚烷基，

R⁷表示COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CON(A)₂或CN，

A表示具有1-6个C原子的烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示1或2，和

n表示0、1、2或3，

和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。

优选的抗血栓形成药还是血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂，其抑 制血小板聚集。

优选的化合物是例如描述于EP 0 623 615 B1的第2页上，或EP 0 741 133 A2的第2页第2行至第4页第56行。

进一步的药物活性成分还优选是阿斯匹林。

本发明的主题还涉及组成装置(set)(试剂盒)，由以下分开的包装组 成：

(a)一种有效量的式I的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶 剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，

和

(b)一种有效量的另外的药物活性成分。

组成装置包含适合的容器，如盒子或硬纸盒、单独的瓶子、袋子 或安瓿。例如，组成装置可以包括分开的安瓿，各自包含溶解的或冻 干形式存在的有效量的式I的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶 剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和有效量的另外的 药物活性成分。

本发明的主题还涉及式I的化合物和/或其药学上可用的衍生物、 溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物与至少一种另 外的药物活性成分联合在制备药物方面的用途，所述药物用于血 栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后 再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移，用于 预防和血栓栓塞性疾病和/或作为外科介入的结果所引起的血栓形 成，具有增加的血栓形成适应性的遗传导致的疾病、动脉和静脉血管 系统的疾病、心机能不全、心房纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/ 或脓毒症。

本发明的主题还涉及包含式I化合物和/或其药学上可用的衍生 物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物以及阿斯 匹林的药物。

本发明的主题还涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶 剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物与阿斯匹林联合 在制备药物方面的用途，所述药物用于血栓形成、心肌梗死、动 脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、 偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移，用于预防和血栓栓塞性 疾病和/或作为外科介入的结果所引起的血栓形成，具有增加的血栓形 成适应性的遗传导致的疾病、动脉和静脉血管系统的疾病、心机能不 全、心房纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/或脓毒症。

在上下文中，所有温度是℃。在下文实施例中，“常规处理”是 指如有必要，加水；如有必要，调节pH值至2-10，根据最终产品的结 构而定；混合物用用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取；分离各相；有机相 用硫酸钠干燥然后蒸发；产品用谱法在硅胶上提纯和/或通过结晶提 纯。Rf值在硅胶上评价；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9∶1。

质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M⁺

FAB(快速原子轰击)(M+H)⁺

ESI(电喷射电离)(M+H)⁺(除非另外指出)

具体实施方式

实施例1

制备1-N-[(5-氯-噻吩-2-基)氨基羰基甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉- 4-基)苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺(″A1″)

1.1将0.8g(5.2mmol)的1-羟基苯并三唑水合物、1.12g (5.2mmol)的D-Boc-脯氨酸、2g(10.4mmol)的N-(3-二甲基氨基丙 基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DAPECI)和1.26 ml的N-甲基吗啉相 继加入含1.0g(5.2mmol)的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的25ml的二甲 基甲酰胺的溶液中，所得的溶液在室温下搅拌12小时。反应溶液随 后真空下蒸发至干，残留物溶解于10ml的5％浓度的碳酸氢钠的溶 液中，碳酸氢钠溶液用乙酸乙酯萃取两次，每次用10ml。合并后， 有机相通过硫酸钠干燥，除去溶剂，固体残留物加入20ml的乙醚研 磨，获得1.4g的2-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1- 甲酸叔丁基酯，为白粉末；ESI 390。

1.2把40ml的含4N盐酸的二烷加入含1.4g(3.60mmol) 的2-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 的20ml的二烷的溶液中，混合物在室温下搅拌12小时。沉积的沉 淀物随后抽吸过滤，用各自10ml的二烷和乙醚接连着洗，并在真 空下干燥，获得1.1g的N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-甲酰 胺盐酸盐，为白粉末；ESI 290。

1.3把0.61mmol的2-氯-N-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺加入含200 mg(0.61mmol)的N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐 和1ml的三乙胺的5ml的二氯甲烷的溶液中，反应溶液在室温下搅拌 2小时。反应溶液相继用各自5ml的1N的盐酸和水洗，二氯甲烷溶液 通过硫酸钠干燥。真空下除去溶剂之后，粗产品在乙醇/乙醚中重结晶， 获得120mg的标题化合物(″A1″)。

类似地获得以下化合物：

1-N-[(5-氯-噻吩-2-基)氨基羰基甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯 基]-(S)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(4-氯苯基)氨基羰基甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基]- (R)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(3-氯-吡啶-6-基)氨基羰基甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基) 苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基]-(R)-吡 咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯 基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(3-(4-氯苯基)异唑-5-基)甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基) 苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(5-(4-氯苯基)异唑-3-基)甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基) 苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(3-(4-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基)甲基]-2-N-[4-(3-氧代吗啉- 4-基)苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(2-(4-氯苯基)噻唑-5-基)甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯 基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(3-(2-氯噻吩-5-基)异唑-5-基)甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4- 基)苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(5-(2-氯噻吩-5-基)异唑-3-基)甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4- 基)苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(2-(2-氯噻吩-5-基)-[1，3，4]噻二唑-5-基)甲基]-2-N-[4-(3-氧代- 吗啉-4-基)苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，

1-N-[(2-(2-氯噻吩-5-基)噻唑-5-基)甲基]-2-N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基) 苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺。

14.制备中间体化合物的实施例

14.1可以根据以下路线合成下式VI的所有化合物(其中R＝H 或甲基；n＝3、4或5)。

例如，合成1-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-酮：

14.2合成不含甲基的苯基酮单元：

例如，如下指出的，制备1-(4-氨基-2-甲基-苯基)-2-酮：

14.3 1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮

14.4 1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)-2-酮

14.5 1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-2-酮

14.6 1-(5-氨基-吡啶-2-基)-2-酮

14.7 1-(4-氨基甲基-苯基)-2-酮

14.8 2-(4-氨基-苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮

14.9 1-(3-氨基-6-乙基-苯基)吡咯烷-2-酮

14.10 2-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮

14.11 1-(4-氨基-3-氯-苯基)吡咯烷-2-酮

14.12 1-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2-酮

14.13 3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3]嗪烷(oxazinan)-2-酮

14.14 4-(4-氨基-苯基)吗啉-3-酮

14.15 1-(4-氨基-苯基)吡啶-2-酮

14.16 1-(4-氨基-2-甲基-苯基)-2-酮

14.17 1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-4-酮

14.18 1-(4-氨基-苯基)-4-叔丁氧基羰基-哌嗪-2-酮

14.19 1-(3-氨基苯基)-2-酮

14.20 1-(4-氨基-苯基)-2-己内酰胺

14.21 1-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-酮

14.22 1-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-酮

14.23 1-(4-氨基-2-氟苯基)-2-己内酰胺

14.24 4-(4-氨基-2-氟苯基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷(oxazepan)-5-酮

14.25 4-(4-氨基-3-苯氧基-苯基)吗啉-3-酮

14.26 2-[3-(4-氯苯基)脲基]环戊烷甲酸

14.27 1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-3-甲酸

14.28 4-(4-氨基-苯基)-[1，4]氧杂氮杂环庚三烯-3-酮

根据以下的文献进行TEMPO氧化：

L.DeLuca等人的J.Org.Chem.68，4999-5001(2003).

以下的实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射瓶

含100g的式I的活性成分和5g的磷酸氢二钠的3L的双蒸馏的水 溶液用2N的盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移进注射瓶中，在无菌 的条件下冻干和灭菌密封。每个注射瓶含有5mg的活性成分。

实施例B：栓剂

熔化20g的式I的活性成分与100g的大豆卵磷脂和1400g的可 可脂的混合物，灌入模具中，使冷却。每个栓剂含有20mg的活性成 分。

实施例C：溶液

溶液是由1g式I的活性成分、9.38g的NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g 的Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g的苯扎氯铵在940ml的双蒸馏的水中制 得。调pH至6.8，填装至1L，并辐照灭菌。这种溶液可以滴眼液的形 式使用。

实施例D：软膏剂

500mg式I的活性成分与99.5g的凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

以常规的方式压片1kg式I的活性成分、4kg的乳糖、1.2kg的 马铃薯淀粉、0.2kg的滑石和0.1kg的硬脂酸镁的混合物，得到片剂， 以这样的方式每片含有10mg的活性成分。

实施例F：包衣片剂

根据实施例E类似地压片片剂，接着以常规的方式用蔗糖、马铃 薯淀粉、滑石、西黄蓍胶和染料的包衣来包衣。

实施例G：胶囊

把2kg式I的活性成分以常规方法装入硬明胶胶囊，以这样方式 以便每个胶囊含有20mg的活性成分。

实施例H：安瓿

含有1kg式I的活性成分的60L的双蒸馏水溶液无菌过滤，转入 安瓿、在无菌条件下冻干和灭菌密封。每个安瓿含有10mg的活性成 分。