粉状可直接压制的聚乙烯醇类

粉状可直接压制的聚乙烯醇类

本发明涉及用于制备含活性成分的片剂的预混物，其包含聚乙烯醇(PVA)。本发明 还涉及包含相应预混物的含活性成分的片剂。

现有技术

聚乙烯醇(PVA)是可以以各种品质(特别是在聚合度和粘度方面)获得的合成聚合 物。聚乙烯醇(PVA)基本上是合成的柔性的聚合物，其通过聚乙酸乙烯酯的碱性水解获得。 而聚乙酸乙烯酯又由乙酸乙烯酯通过自由基聚合获得。通过不同链长和不同水解度的聚乙 酸乙烯酯，可以获得具有非常广泛的各种物理性能的聚乙烯醇(PVA)。所述PVA在多个应用 领域中特别被用作成膜剂、粘附凝胶和粘度调节剂，所述领域例如为油漆、纸张、纺织品、化 妆品和制药，包括药物递送系统等。

制药业特别感兴趣的是在药物制剂中使用PVA，例如在眼药中，作为用于涂覆片剂 的成膜剂，在颗粒中作为粘合剂或在膏药中以及还在药物递送系统中作为涂覆组分。非常 特别感兴趣的是在具有延长时间的活性成分释放的固体口服药物给药形式的制剂(例如所 谓的“缓释片(Retardtabletten)”)中使用各类PVA。在这些片剂中，活性成分以细分散的形 式存在于PVA基质中。通过片剂在液体(例如在口腔或胃肠道中)的存在下不直接溶解而是 膨胀和活性成分通过扩散才逐渐释放，在这种含有聚合物的药物制剂中实现延迟的活性成 分释放。

通过这些盖伦修饰的片剂使得活性成分有可能在体内在延长的时间内以受控的 方式和方法由给药形式释放，从而在延长的时段内(几小时)维持药物的上有效的血液 水平。相对于在服用后立即释放活性成分的片剂，这样的缓释制剂的两个主要的优点为：首 先避免了不希望的并且也可能是有毒的API血液/血浆水平，以及该片剂服用频率的降低 (例如仅一天一次代替一天三次)和因此所谓的“病人依从性”的改进以及药物的改进 的效果。

但是，根据各种药典(欧洲药典,Ph.Eur.；美国药典(USP),和日本药典(JP或JPE)) 专门用于药物制剂的已知聚乙烯醇不能通过压力的作用或仅在特定条件下直接压片。因此 在这方面特别的问题还在于要以简单的方式制备片剂，所述片剂主要由作为活性成分赋形 剂的相应的PVA组成，其中活性成分均匀分布。含PVA制剂的可直接压片性通常必须在较高 比例的其它粘合剂(例如乳糖)和润滑剂以及可能的其它添加剂的存在下才能实现。采用 PVA作为活性成分赋形剂的制剂通常在水溶液或醇溶液的存在下制备。例如，已知通过在湿 法造粒之后在其它添加剂的存在下挤压活性成分和PVA制备具有延长时间的活性成分释放 的相应片剂。后者也存在缺点，即必需的溶剂必须采用能量输入再次移除。

发明目的

由上可知，希望制备基于聚乙烯醇的压片基质的可直接压制混合物，所述基质可 以用于制备具有延缓的活性成分释放的制剂、特别是片剂。因此，本发明的目的还在于提供 具有延缓的活性成分释放的含聚乙烯醇的片剂。

现在使用本身仅具有低压缩能力的细粒的(任选研磨的)聚乙烯醇与微晶纤维素 的组合令人惊讶地产生了可直接压制的混合物作为压片基质，其可以用于制备具有延缓的 活性成分释放的制剂。

发明概述

本发明为药剂学家提供了用于制备含活性成分片剂的预混物，其包含由具有<100 μm的平均粒径的聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)构成的共混合物。本发明的主题优选是 包含具有≤150μm的平均粒径、优选具有100μm至140μm范围内的平均粒径的微晶纤维素的 这种预混物。其中包含具有80μm至90μm范围内的平均粒径的聚乙烯醇的可直接压制的预混 物拥有特别良好的性能，使得本发明的目的特别通过相应可直接压制的共混合物得以实 现。根据本发明，所述预混物是PVA与微晶纤维素以2:1至1:2的重量比、优选以2:1至1:1的 重量比的共混合物。根据本发明，所述预混物是微晶纤维素(MCC)和适用于活性成分缓释的 聚乙烯醇(PVA)的共混合物，其中所述聚乙烯醇满足药典(Ph.Eur.,USP/NF和JPE)的要求。 以共混合物形式的根据本发明的预混物包含微晶纤维素(MCC)和根据药典Ph.Eur.,USP/NF 和JPE要求的类型18-88、26-88和40-88的适用于活性成分缓释的聚乙烯醇(PVA)，以及根据 JPE和Ph.Eur.要求的类型28-99的聚乙烯醇(PVA)。这些共混合物优选由微晶纤维素(MCC) 和适用于活性成分缓释的类型PVA26-88和PVA40-88的聚乙烯醇(PVA)组成。相应的预混物 可以通过在20kN的压力下压缩成型为具有>380N硬度的片剂，并且其具有≤0.1wt％的脆碎 度。具有≤0.1wt％的脆碎度的具有>178N硬度的片剂可以通过在10kN的压力下压缩而成型 得到。

然而，本发明的主题还涉及包含由聚乙烯醇和微晶纤维素组成的载体基质的含活 性成分的片剂。相应的如后所述的具有延长时间的活性成分释放的片剂表现出特别良好的 性能：即所述片剂基于所述片剂的总重量以1-99wt％的量、优选以5-95wt％的量、非常特别 优选以10-90wt％的量包含如以上所表征的由微晶纤维素(MCC)和聚乙烯醇(PVA)构成的这 种预混物。含活性成分的片剂可以有利地由根据本发明的预混物通过在低压力下的压缩而 获得，其中具有高片剂硬度的片剂需要很低的喷射力。具有>380N的硬度和≤0.1wt％的脆 碎度的相应的含活性成分的片剂可以由根据本发明的预混物通过在20kN的压力下的压缩 获得，或具有>178N的硬度和≤0.1wt％的脆碎度的片剂可以在10kN的压力下获得。

特别地，本发明的主题在于具有延缓的活性成分释放的含活性成分的片剂，其包 含上述的预混物和单独的或与其它活性成分组合的来自BCS类别I的活性成分。

发明详述

令人惊讶地，现在使用本身仅具有很低可压缩性的细粒的(任选研磨的)聚乙烯醇 与微晶纤维素的组合得到了可直接压制的混合物作为压片基质，其可以用于制备具有延缓 的活性成分释放的制剂。使用细粒的PVA作为缓释基质对于药剂学家而言是特别理想的，因 为细粒性使得能够制备具有待缓释的活性成分的更均匀的混合物。而均匀的混合物对于单 个剂量准确度(Einzeldosierungsgenauigkeit)(“含量一致性”)又是重要的，即它们对于 总是相同量的活性成分在各个单个片剂中的分布是重要的。另外，细粒的PVA颗粒和与此相 关的大的颗粒表面积在于片剂中使用时在胃肠道中润湿片剂之后导致更均匀的凝胶层形 成，由此通过该凝胶能够获得活性成分的更可重现的并且还可能广泛的扩散。

实验已经显示材料的直接压制性能特别依赖于它们的颗粒性能。除了颗粒形态和 脆性，特别是粒径在这方面起到了至关重要的作用。在此已经发现基于PVA的缓释基质的粒 径是特别重要的，更准确地说是基质中活性成分分布的均匀性，并且其影响缓释效果，但特 别还有基质的压缩性。

为了研究粒径分布的影响和确定特别有利的平均粒径，将药理学认证的聚乙烯基品种PVA 26-88和40-88在不同的条件下冷研磨以得到具有不同粒径/粒径分布(级分1：85-89μm；级分2:116-129μm和级分3:207-245μm)的各三个级分。使这些研磨级分与三种可商购获得的不同平均粒径的微晶纤维素类型(105:～25μm；102:～100μm和200:～250μm)一起经受压缩性测试。

研究令人惊讶地显示，由于非常差的流动行为，所有PVA颗粒级分均不能与细粒的 MCC品种(～25μm)一起压片。当使用具有100μm或250μm的平均粒径的MCC品种时，在足够的 流动能力下可以获得具有良好硬度和低磨损的片剂。

采用品种PVA 26-88和PVA 40-88的实验显示PVA粉末研磨得越细，则获得越硬的 片剂。

例如，在采用两种细粉末级分PVA 26-88和PVA 40-88(85-89μm)与102(～100μm)的混合物的实验中，在30kN的压力下获得了显著高于500N的最高片剂硬度。相反，当使用更粗大的PVA级分时，即具有116-129μm或207-245μm的平均粒径的粉末，获得显著更软的片剂。因此，如果使用具有～250μm平均粒径的微晶纤维素200，则当使用具有207-245μm范围内的颗粒级分的PVA40-88时在30kN的压力下获得具有<300N的硬度的片剂。下文在可压缩性图中显示了相应的结果。

特别地，已经发现与具有～100μm的平均粒径的商业通用的微晶纤维素102的组合相比于与具有～100μm～250μm的平均粒径的200的混合物趋于具有更好的可压缩性。

如实验所显示的，具有<90μm、优选80-90μm范围内的平均粒径的聚乙烯醇的特别 良好的压制性能为药剂学家提供了这样的聚乙烯醇：其可以在直接压制方法中无需预先粒 化而用于制备片剂，并且通过其获得具有最佳药剂性能的缓释片剂。特别地，借助于这些经 预处理的PVA能够获得具有高硬度和低脆碎度的片剂。这些片剂性能在进一步处理片剂期 间是特别有利的，所述处理例如在旋转涂覆设备中任选期望的着，但特别是在包装到泡 罩、填充和运输期间，以及在患者使用时，例如当将片剂由泡罩包装推压出时。

用于产生这种特定的PVA颗粒级分和它们特别良好的可压缩性的条件由以下给出 的实施例得到。

附图说明：

图1和图2：图1和图2通过压力相对于片剂硬度作图显示了与MCC和Parteck LUB MST混合的具有不同粒径的各种聚乙烯醇PVA26-88和40-88的表征。

实施例

本描述使得本领域技术人员能够广泛地应用本发明。因此即使在没有进一步的阐 释的情况下，也能认为本领域技术人员将能够在最宽的范围内利用以上描述内容。

如有任何不清楚，不言而喻应当查阅引用的出版物和可能引用的专利文献。因此， 这些文献被视为本说明书公开内容的一部分。

为了更好地理解本发明并且将其阐明，以下给出了在本发明保护范围内的实施 例。这些实施例也用以阐明可能的变体。然而，由于所描述的发明原则的一般有效性，所述 实施例不适于缩小本申请的保护范围仅至它们自身。

此外，对本领域技术人员不言而喻地是，在给出的实施例和在其余描述内容中，在 组合物中包含的组分量总是合计达100wt％或100mol％，基于所述整个组合物计，并且不能 超过它们，即使由指出的百分数范围可能产生更高的值。除非另有说明，％数据因此被视为 wt％或mol％，除了以体积数值重现的比例之外。

在实施例和说明书以及权利要求书中温度以℃给出。

用于表征物质性质的设备/方法

1.堆积密度：根据DIN EN ISO 60:1999(德国版本)

-以“g/ml”报告

2.夯实密度:根据DIN EN ISO 787-11:1995(德国版本)

-以“g/ml”报告

3.休止角：根据DIN ISO 4324:1983(德国版本)

-以“度”报告

4.根据BET测定表面积：根据S.Brunauer等人(Journal of American Chemical Society,60,9,1983)的文献“BET Surface Area by Nitrogen Absorption”的评估和程 序；仪器：ASAP 2420Micromeritics Instrument Corporation公司(美国)；氮气；称重：约 3.0000g；加热：50℃(5小时)；加热速率3K/分钟；报告三次测试的算术平均值。

5.采用干法分散通过激光衍射进行粒径测量：具有Scirocco2000分散单元的 Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd.公司，英国)，在1、2和3巴的反压下测定； Fraunhofer评估；分散剂RI:1.000，遮拦范围(Obscuration limits):0.1-10.0％,托盘类 型：一般目的,背景时间:7500毫秒，测量时间:7500毫秒，根据ISO 13320-1和技术手册和来 自仪器制造商的说明书中的信息进行；以Vol％给出数据。

6.采用湿法分散通过激光衍射进行粒径测量：具有Hydro2000SM湿分散单元的 Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd.公司，英国)；分散介质硅油稀液(制造商： Evonik Goldschmidt GmbH,德国；制造商的名称：Tegiloxan3，制造商货号：9000305)；分散 剂RI:1.403；搅拌器速度:2500rpm；托盘类型:一般目的；背景时间：7500毫秒；测量时间: 7500毫秒；遮拦范围:7.0-13.0％；根据ISO 13320-1以及技术手册和来自仪器制造商的说 明书中的信息进行；以Vol％给出数据。

程序：将悬浮池填充稀液状硅油，将样品分批添加直至达到目标遮拦范围(7.0- 13.0％)，并且在2分钟的等待时间之后开始测量。

粒径测定:

经由筛塔通过干法筛分进行：Retsch AS 200control，Retsch公司(德国)；物质的 量:约110.00g；筛分时间:30分钟；振幅强度：1mm；间隔：5秒；根据DIN ISO 3310具有金属线 织物的分析筛；网眼宽度(以μm计)：710、600、500、400、355、300、250、200、150、100、75、50、 32；在表中作为“称重的wt％”给出量分布/筛分级分。

7.如下进行压片测试：

将根据实验部分中指定的组成的混合物在实验室转鼓混合器(Turbula T2A， Willy A.Bachofen公司,瑞士)中密封的不锈钢容器(容量：约2l，高度：约19.5cm，直径：约 12cm的外部尺寸)中混合5分钟。

作为硬脂酸镁采用Parteck LUB MST(植物硬脂酸镁)EMPROVE exp Ph.Eur.，BP， JP，NF，FCC货号1.00663(Merck KGaA,德国)，其已经通过了250μm的筛。

在具有Catman 5.0评估系统(Hottinger Baldwin Messtechnik-HBM公司，德国) 的Korsch EK 0-DMS仪器偏心压片机(Korsch公司，德国)上进行压制(11mm冲孔，圆的，扁 的，具有侧面)得到500mg片剂。

对于每个测试的压力(名义调节值：～5，～10，～20和～30kN；有效测量的实际压 力在实施例中指出)，制备至少100个片剂用于评估压制数据和药物制剂特征值。

片剂硬度，直径和高度:Erweka Multicheck 5.1(Erweka,德国)；平均数据(算术 平均)每种情况下来自20个片剂测量/压力。测量在片剂制备一天后进行。

片剂磨损:TA420脆碎度测试仪(Erweka公司，德国)；根据Ph.Eur.第七版“von nichtüberzogenen Tabletten”的仪器参数和测量过程。测量在片剂制备一天后进行。

片剂重量:具有Sartorius CPA 64天平(Sartorius公司,德国)的Multicheck 5.1 (Erweka公司,德国)。报告来自称重20个片剂/压力的平均值(算术平均)。测量在片剂制备 一天后进行。

所用材料的表征

1.所用的PVA类型和它们的性能：

1.1用于研磨的原料

1.1.1.PVA 26-88:聚乙烯醇26-88，适用作赋形剂exp Ph.Eur.，USP，JPE，货号1.41352，Merck KGaA，Darmstadt，德国

1.1.2.PVA 40-88:聚乙烯醇40-88,适用作赋形剂exp Ph.Eur.，USP，JPE，货号1.41353，Merck KGaA，Darmstadt，德国

这些PVA类型作为具有几毫米尺寸的粗颗粒的形式存在，其不能以这种形式用作 为可直接压制的压片基质。

粗颗粒不允许可重现填充压印基质(Stempelmatrizen)并且因此也不允许在(旋 转)压片机的高旋转速度下恒定的片剂重量。另外，仅细粒的PVA能够确保活性成分在片剂 中的均匀分布，而不出现分离效果；这对于确保在制备的各个片剂中活性成分的个体剂量 准确度(含量一致性)是绝对必要的。另外，只有通过细粒的PVA还可以确保在整个片剂体中 均匀凝胶的形成，这对于可重现的缓释是必要的。

出于这些原因，上述粗颗粒的PVA类型在用作可直接压制的缓释基质之前必须被 粉碎，即研磨。

为了测定两种PVA类型在其可压缩性方面的最佳粒径或粒径分布，在每种情况下 通过冷研磨制备了三种不同粒径的颗粒级分。

1.2研磨的PVA类型

1.2.1.研磨的PVA 26-88，来自聚乙烯醇26-88

货号1.41352

其具有平均颗粒级分Dv50(激光衍射，干法分散)

级分1:Dv50 84.88-87.60μm

级分2:Dv50 120.28-123.16μm

级分3:Dv50 206.86-224.48μm

1.2.2.研磨的PVA 40-88，来自聚乙烯醇40-88

货号1.41353

具有平均颗粒级分Dv50(激光衍射，干法分散)

级分1:Dv50 85.84-87.37μm

级分2:Dv50 115.97-120.52μm

级分3:Dv50 206.83-211.55μm

研磨：

PVA类的研磨在液氮下作为冷研磨在0℃至-30℃的温度范围内在200AS型的 Aeroplex旋转式喷射磨机(来自Hosokawa Alpine公司，Augsburg，德国)中进行。根据经验 特别是通过变化研磨温度来制备不同的颗粒级分，即通过持续的加工过程中控制粒径而改 变研磨条件直至获得期望的粒度。

研磨PVA类型得到的产物性能，特别是粉末特性值，例如堆积密度、夯实密度、休止 角、BET表面积、BET孔体积和粒径分布，由以下表格得到：

堆积密度，夯实密度，休止角，BET表面积，BET孔体积：

(关于测量方法的细节，参见方法部分)

*经研磨的PVA

*经研磨的PVA

采用干燥分散通过激光衍射测定的颗粒分布(1巴反压)：

以μm计的数值(关于测量方法的细节，参见方法部分)

*经研磨的PVA

采用干法分散通过激光衍射测定的颗粒分布(2巴反压)：

以μm计的数值(关于测量方法的细节，参见方法部分)

*经研磨的PVA

采用干法分散通过激光衍射测定的颗粒分布(3巴反压)

以μm计的数值(关于测量方法的细节，参见方法部分)

*经研磨的PVA

通过塔筛测定的颗粒分布：

以重量百分数计的数值(关于测量方法的细节，参见方法部分)

*经研磨的PVA

2.微晶纤维素(MCC)

2.1Type 200，微晶纤维素，Ph.Eur.，NF，JP，JRS Pharma，Rosenberg，德国

2.2Type 102Premium,微晶纤维素，Ph.Eur.，NF，JP，JRS Pharma，Rosenberg,德国

采用干法分散通过激光衍射测定的颗粒分布(1巴反压)：

以μm计的数值(关于测量方法的细节，参见方法部分)

采用干法分散通过激光衍射测定的颗粒分布(2巴反压)：

以μm计的数值(关于测量方法的细节，参见方法部分)

采用干法分散通过激光衍射测定的颗粒分布(3巴反压)：

以μm计的数值(关于测量方法的细节，参见方法部分)

采用湿法分散通过激光衍射测定的颗粒分布(在稀液状硅油中)：

以μm计的数值(关于测量方法的细节，参见方法部分)

3.其它材料

3.1Parteck LUB MST(植物硬脂酸镁)EMPROVE exp Ph.Eur.，BP，JP，NF，

FCC货号1.00663(Merck KGaA,德国)

3.2胶体二氧化硅，高度分散适用作赋形剂

EMPROVE exp Ph.Eur.,NF,JP,E 551制品No.1.13126(Merck KGaA，德国)

实验结果

通过以下实验已经发现，所使用的PVA的粒度对压制行为(压力/片剂硬度比)具有 显著的影响。

A)结果:

发现基于具有70-90μm的Dv50的研磨聚乙烯醇的共混合物相比于与微晶纤维素 (MCC)组合的更粗大PVA颗粒级分具有特别好的可压缩性。因此，在实施例A1中，在20kN的压 力下获得了>400N的片剂硬度，并且甚至在30kN的压力下获得了>500N的硬度。即使在实施 例A3中，也实现了>350N(在20kN的压力下)或>450N(在30kN的压力下)的片剂硬度。

这些特定的PVA/MCC共混合物因此特别适合于在直接压片中作为用于配制与本身 具有差的可压缩性的活性成分组合的缓释片剂的基质。

B)程序:

1.制备以1:1的混合比的两种可商购的微晶纤维素和各个PVA颗粒级分组成的混 合物。

2.在Turbula混合器中混合5分钟之后，加入0.25wt％的高度分散的二氧化硅，并 且将混合物再次混合5分钟。随后使混合物通过800μm手筛。

3.在加入0.25wt％的LUB MST之后，将混合物再次混合5分钟并且随后压制。

4.在参数片剂硬度、片剂直链、片剂高度、片剂磨损和所需的推出力方面进行片剂 表征。

C)实验结果:

1a.微晶纤维素102Premium与PVA 26-88和PVA 40-88的3种颗粒级分的共混合物的制备

一般描述：使PVA 26-88和PVA 40-88的各个颗粒级分通过800μm手筛以移除可能的粗大成分和聚集物。称出300g该经过筛分的产物到2L的Turbula混合容器中，加入300g微晶纤维素102Premium，并且将混合物在Turbula混合器T2A中混合5分钟。

表1a:研磨的PVA级分与微晶纤维素Vivapur 102Premium的共混合物的组成

*:研磨的PVA

1b.与高度分散的二氧化硅的共混合物

为了改进流淌能力，将0.25wt％的高度分散的二氧化硅加入到各个实施例和对比 例中并且再混合5分钟。

1c.这些共混合物的压制和片剂表征

一般描述:在每种情况下在Turbula混合容器中将1.25g的硬脂酸镁加入到 498.75g的如上制备的实施例A1和A2以及对比例B1、C1、B2和C2的共混合物中，将混合物在 Turbula混合器T2A中再次混合5分钟并且在Korsch EK 0-DMS偏心压片机中压片。

表1b:研磨的PVA级分与微晶纤维素 102Premium的共混合物的压片数 据

符号表:

图1中图示了各不相同的压力/片剂硬度曲线以更好地进行阐述。

2a.微晶纤维素200与PVA 26-88和PVA 40-88的3种颗粒级分的共混合物的制备

一般描述：使PVA 26-88和PVA 40-88各个颗粒级分通过800μm手筛以移除可能的粗大成分和聚集物。称出300g该经过筛分的产物到2L的Turbula混合容器中，加入300g微晶纤维素200，并且将混合物在Turbula混合器T2A中混合5分钟。

表2a:研磨的PVA级分与微晶纤维素 200的共混合物的组成

*:经研磨的PVA

2b.与高度分散的二氧化硅的共混合物

为了改进流淌能力，将0.25wt％的高度分散的二氧化硅加入到各个实施例和对比 例中并且再次混合5分钟。

2c.这些共混合物的压制和片剂表征

一般描述:在每种情况下在Turbula混合容器中将1.25g的硬脂酸镁加入到 498.75g的如上制备的实施例A3和A4以及对比例B3、C3、B4和C4的共混合物中，将混合物在 Turbula混合器T2A中再次混合5分钟并且在Korsch EK 0-DMS偏心压片机中压片。

表2b:研磨的PVA级分与微晶纤维素 200的共混合物的压片数据

符号表:

图2中图示了各不相同的压力/片剂硬度曲线以更好地进行阐述。