含有(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃的固体药物制剂

含有（R）-（-）-2-[5-（4-氟苯基）-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃的固体药物制剂

本发明涉及包含作为活性化合物的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃的固体药物组合物，并涉及 该固体药物组合物的制备。

(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡 喃是新型非典型精神药的第一个代表，所述非典型精神药既 导致多巴胺D₂受体的选择性阻断(D₂拮抗剂)又导致5-羟胺5-HT_1A 受体的选择性刺激(5-HT_1A激动剂)。由于新的作用原理， (R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃可 用来处理精神分裂症并用于处理帕金森氏症中的运动障碍/精神病。临 床开发(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢 吡喃的目的是为了处理帕金森氏症中的运动障碍。

该活性化合物的临床开发和随后的营销要求易于用药的药物组 合物，优选可口服的固体药物组合物。该制药组合物不应含有任何毒 物学上不可接受的辅药，应该确保活性化合物的良好释放，并应该能 够甚至在升高的温度和大气湿度水平下以稳定的方式长时间贮藏。

已经进行大量的实验以提供满足这些要求的固体药物组合物。然 而，这些实验没有得到满足这些要求的固体药物组合物，特别是重复 性地给出该活性化合物(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基 甲基]苯并二氢吡喃的差的稳定性。

本发明的目的是提供适于口服的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃的固体配剂，它满足了以上提到的 要求。特别地，该组合物应该确保活性化合物按照要求释放，不应含 有任何毒物学上不可接受地辅药并应该能够以稳定的方式在气候带 I-IV中(即，甚至在升高的温度和大气湿度水平下)长时间贮藏。

出乎预料地，如果组合物除了包含该活性化合物之外还包含一种 或多种糖醇作为填充剂，那么提供满足这些要求的组合物就是可能的。 本发明因此涉及固体药物组合物，它包含作为活性化合物的 (R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃和 作为填充剂的至少一种糖醇。

(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡 喃可作为游离碱或以其酸加成盐之一的形式存在于该药物组合物中， 例如，作为氢溴酸盐、盐酸盐、、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯 甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或酒 石酸盐。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢 吡喃优选以酸加成盐、特别优选以盐酸盐的形式存在。

本发明的固体药物组合物包含一种或多种糖醇。糖醇是指其反应 性羰基已经被还原成醇基的单糖，例如，己糖醇或戊糖醇。本发明的 固体组合物优选包含己糖醇，例如甘露糖醇、山梨糖醇、卫矛醇、木 糖醇或核糖醇作为一种或多种糖醇。特别优选存在甘露糖醇和/或山梨 糖醇，非常特别优选甘露糖醇。

所述一种或多种糖醇可以其存在的所有变体的形式使用。例如， 如果所采用的糖醇是甘露糖醇，它可以是它的一种或多种多晶型物的 形式，例如，α-、β-、γ-或δ-变体。甘露糖醇优选以其β-和/或 δ-变体的形式，特别优选其δ-变体，即δ-甘露糖醇的形式使用。如 果制备过程中向组合物中加入水，例如在湿法造粒过程中，特别优选 使用δ-甘露糖醇。在这种情况下，一些δ-甘露糖醇被转化为β-甘露 糖醇，并且通过这种转化改进了压片性质。

由于通过单糖的还原来制备糖醇，糖醇可能仍含有小比例的糖， 由于羰基的不完全反应，所述糖可具有还原作用。因此，本发明的组 合物优选包含糖醇，该糖醇的含量包含最低可能含量的这些未反应的 或不完全反应的糖。因此，本发明的组合物优选包含一种或多种糖醇， 所述一种或多种糖醇含有小于0.2wt％、特别优选小于0.05wt％的还 原糖。

所述固体药物组合物可以呈粉末、颗粒、小丸、胶囊或片剂的形 式。虽然胶囊和片剂提供打算在每种情况下被采用的活性化合物的量 作为明确规定的单独剂量，但在每种情况下所要求的活性化合物的量 可以根据粉末、小丸和颗粒以简单的方式加以调整。颗粒是粉末的可 流动的粒状聚集物，其可通过造粒制备。小丸是固体的、小的、球形 药剂形式，例如具有非常窄的颗粒尺寸范围的粒状颗粒或微片剂。颗 粒和小丸代表了独立的药剂形式，但也可充当生产片剂的中间产物。 如果希望预先确定量的活性化合物可采用粉末、颗粒或小丸给药，为 了确保足够的剂量精确性，这些也以分部分的粉末/颗粒形式提供或被 导入胶囊中。本发明的药物组合物优选为颗粒、胶囊或片剂形式，特 别优选为胶囊或片剂形式，非常特别优选为片剂形式。

根据药剂形式，本发明的固体组合物可包含各种辅药，例如粘合 剂、另外的填充剂、崩解剂、流动调节剂或润滑剂。

特别地，采用粘合剂作为辅药，用于生产颗粒和从颗粒生产的胶 囊和片剂，并且特别负责粒状颗粒中粉末粒子的粘合。可采用的粘合 剂是，例如，聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙酸乙烯酯、淀粉糊 剂例如玉米淀粉糊剂、纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基 纤维素。本发明的固体组合物优选包含纤维素衍生物作为粘合剂，其 中特别优选羟丙基甲基纤维素。根据粘合剂的性质，它可以0.1至80wt ％的比例存在于本发明的固体组合物中。本发明的固体组合物优选包 含1至5wt％、特别优选1.5至3wt％的粘合剂。

可存在崩解剂以缩短片剂的崩解时间，使得活性化合物能迅速从 片剂中释放。可以按照本发明使用的崩解剂的实例是微晶纤维素、交 联的聚乙烯基吡咯烷酮，例如交联聚维酮或交联的羧甲基纤维素。本 发明的固体组合物特别优选包含羧甲基纤维素，非常特别优选交联的 羧甲基纤维素作为崩解剂。根据崩解剂的性质，它可以0.01至20wt ％的比例存在于本发明的固体组合物中。本发明的固体组合物优选包 含0.1至5wt％、特别优选0.2至2wt％的崩解剂。

流动调节剂可存在于粉末或颗粒中并与它们混合以增加它们的 流动能力。类似地，流动添加剂可存在于片剂中，如果片剂是通过挤 压粉末或颗粒而生产的。在这种情况中，它们也与粉末/颗粒混合以增 加它们的流动能力，特别是用来确保在片剂挤压前均匀地填充模具并 因此确保高的剂量精确性。可采用的流动调节剂是，例如高度分散的 二氧化硅(Aerosil)或干燥的淀粉。本发明的固体组合物优选包含高 度分散的二氧化硅作为流动调节剂。流动调节剂优选以0.1至3wt％、 优选以0.2至2wt％、特别优选以0.3至1wt％的比例存在于本发明的 固体组合物中。

如果本发明的固体组合物是片剂，它还可包含润滑剂以减少在压 片操作过程中模具内的压片材料和冲头之间的滑动摩擦，并防止与冲 头粘连。适宜的润滑剂是脂肪酸的碱土金属盐例如硬脂酸镁、高级脂 肪醇或滑石粉。本发明的固体组合物优选包含硬脂酸镁作为润滑剂。 润滑剂优选以0.1至5wt％、优选0.5至5wt％、特别优选1至3wt％ 的比例存在于本发明的固体组合物中。

如果本发明的固体组合物是片剂，还可以给它提供包衣。适宜的 包衣是成膜聚合物，例如选自下组的那些：纤维素衍生物；糊精；淀 粉；天然树胶例如阿拉伯树胶、黄原胶、褐藻胶；聚乙烯醇；聚甲基 丙烯酸酯及其衍生物例如丙烯酸树脂(eudragites)，可以采用各种 制药常规方法(例如薄膜包衣法)将它们以溶液或悬浮液的形式涂到 片剂上。这里通常使用溶液/悬浮液，该溶液/悬浮液除了成膜聚合物 以外，还包括其它辅药，例如亲水剂、增塑剂、表面活性剂、染料和 白颜料例如二氧化钛。

可通过本领域技术人员已知的方法制备本发明的固体组合物。

例如，可通过向活性化合物中加入糖醇和任选的其它辅药例如流 动调节剂并随后混合这些组分来制备粉末。

可通过造粒生产颗粒，造粒基本上通过湿法或干法实施。例如， 在湿法造粒的情况下，将优选包含粘合剂的造粒液体加入到粉末混合 物中，该粉末混合物包含所述活性化合物以及糖醇和任何其它适宜的 辅药，将该混合物转化为适宜尺寸的聚集物(颗粒)并随后干燥。所 述活性化合物也可通过在造粒液体中悬浮而导入到颗粒中。可通过所 谓的构建造粒来实施粉末混合物向适宜尺寸的聚集物的转化，例如在 包衣锅中，采用盘式造粒，或在流化床法中，例如通过Glatt或Wruster 方法，或通过所谓的分解造粒，其中首先将粉末混合物湿化并转化为 可塑炼模制的物质并随后转化为所希望尺寸的聚集物，例如通过穿过 具有适宜尺寸筛目的筛子来挤出。在干法造粒的情况下，将该粉末混 合物压制，例如采用在两个反向旋转的压辊之间进行压缩以给出薄片， 随后将这些薄片粉碎以给出颗粒。

小丸可通过造粒和随后的圆滑化(滚制)来制备，例如采用盘式 造粒，或者通过挤压粉末或颗粒以给出微片剂。

呈片剂形式的本发明的组合物可通过挤压粉末混合物(直接压 缩)或通过挤压颗粒而生产。在直接压缩这种最简单的情况下，首先 将所述活性化合物与糖醇(呈可直接压缩的品质)并任选地与其它辅 药混合，并直接挤压所得到的粉末混合物以给出本发明的固体组合物。

如果本发明的组合物通过挤压颗粒以片剂形式制备，为此目的可 使用已经由湿法或干法造粒生产的颗粒。在挤压前，该颗粒有利地与 所谓的外相混合，该外相包含一种辅药或者包含多种辅药的混合物， 特别是润滑剂、流动调节剂和/或崩解剂。

如果本发明的组合物通过挤压采用湿法造粒生产的颗粒而以片 剂形式制备，且该颗粒包含甘露糖醇作为糖醇，则该甘露糖醇优选以 其δ-变体，即δ-甘露糖醇的形式使用，因为在湿法造粒过程中δ- 甘露糖醇被至少部分地转化为β-甘露糖醇。这导致表面积增加，这有 利地导致片剂比直接采用β-甘露糖醇时的片剂显著更硬。

根据本发明的一个优选实施方案，所述固体组合物是片剂并包含 0.1至10wt％的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基] 苯并二氢吡喃、50至99.9wt％的甘露糖醇和1至5wt％的羟丙基甲基 纤维素。

根据一个特别有利的实施方案，所述固体组合物是片剂并包含 0.2至2wt％的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯 并二氢吡喃、90至98wt％的甘露糖醇和1.5至3wt％的羟丙基甲基纤 维素。

本专利申请进一步涉及制备片剂形式的固体药物组合物的方法， 该方法的特征在于，通过直接压缩或通过挤压采用湿法或干法造粒生 产的颗粒来生产片剂，并随后任选地给片剂提供包衣。

以可实行的实施例解释本发明，并且本发明不限于此。

实施例1

包含如下物质的粉末混合物：

1.0mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯 并二氢吡喃

199mg的D-甘露糖醇

通过混合所述活性化合物和甘露糖醇来制备该粉末混合物。

实施例2

颗粒，它包含

1.0mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯 并二氢吡喃

214.74mg的D-甘露糖醇

5.06mg的羟丙基甲基纤维素

通过在流化床中将活性化合物与甘露糖醇和HPMC溶液造粒来生 产所述颗粒。为此目的，将所述活性化合物悬浮在HPMC溶液中并向甘 露糖醇喷洒。

实施例3

片剂(批号010708)，它包含

1.0mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯 并二氢吡喃

214.74mg的D-甘露糖醇

5.06mg的羟丙基甲基纤维素

2.30mg的交联羧甲基纤维素钠

1.15mg的高度分散的二氧化硅

5.75mg的硬脂酸镁

通过在流化床中将所述活性化合物与甘露糖醇和HPMC溶液造粒 来生产所述颗粒。为此目的，将所述活性化合物悬浮在HPMC溶液中并 喷洒到甘露糖醇上。将交联羧甲基纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁与该 颗粒混合，挤压所得到的混合物以给出片剂。

将该片剂转移到HDPE瓶中，在规定的气候条件下贮藏预先确定 的时间，并随后就活性化合物的含量和分解产物进行研究。贮藏时间、 气候条件和在每种情况下所测得的活性化合物和分解产物的量示于表 1。

表1

    周     气候     (℃/％R.H.)     包装     含量     (％)     所有分解产物     的总和(％)     13     25/60     HDPE     99.19     0.10     26     25/60     HDPE     100.17     0.14     13     30/65     HDPE     98.71     0.14     26     30/65     HDPE     98.44     0.22     13     40/75     HDPE     97.88     0.32     26     40/75     HDPE     98.36     0.54

实施例4

片剂(批号9344，可直接压缩的)，它包含

1.0mg(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并 二氢吡喃

116.2mg的甘露糖醇

1mg的交联羧甲基纤维素

1.8mg的硬脂酸镁

这些片剂成份彼此混合、挤压以给出片剂，并转移到玻璃瓶中。 该密封的瓶在规定的气候条件下贮藏预先确定的时间，并随后就活性 化合物的含量和分解产物进行研究。贮藏时间、气候条件和在每种情 况下所测得的活性化合物和分解产物的量示于表2。

表2

    周     气候     (℃/％R.H.)     包装     含量     (％)     所有分解产物     的总和(％)     22     25/60     玻璃     94.3     0.14     22     30/60     玻璃     93.8     0.17     22     40/75     玻璃     95.3     0.22

实施例5

胶囊(批号9047)，它包含

0.5mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯 并二氢吡喃

126.5mg的甘露糖醇

2.0mg的羟丙基甲基纤维素

2.0mg的硬脂酸镁

硬明胶胶囊，尺寸4

将所述活性化合物与甘露糖醇和HPMC溶液一起造粒。得到的颗 粒与硬脂酸镁混合，转移到硬明胶胶囊中并转移到玻璃瓶中。该密封 的瓶在规定的气候条件下贮藏预先确定的时间，并随后就活性化合物 的含量和分解产物进行研究。贮藏时间、气候条件和在每种情况下所 测得的活性化合物和分解产物的量示于表3。

表3

    周     气候     (℃/％R.H.)   包装     含量     (％)     所有分解产物     的总和(％)     13     25/60   玻璃     97.3     0.08     26     25/60   玻璃     95.6     0.34     13     40/75   玻璃     96.7     0.20     26     40/75   玻璃     95.9     0.95

对比例1-(乳糖胶囊，批号9314)

胶囊，它含有

0.500mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基] 苯并二氢吡喃

126.5mg的精细粉末化的乳糖

2.0mg的羟丙基甲基纤维素

1.0mg的硬脂酸镁

硬明胶胶囊，尺寸4

与实施例2中所述方法类似，将所述活性化合物与乳糖和HPMC 溶液一起造粒。将颗粒与作为润滑剂的硬脂酸镁混合并转移到空的硬 明胶胶囊中，在规定的气候条件下贮藏，并随后就活性化合物的含量 和分解产物进行研究。结果示于表4。

表4

    周     气候     (℃/％R.H.)   包装   含量   (％)   所有分解产物   的总和(％)     13     25/60   玻璃   101.13   0.43     26     25/60   玻璃   101.04   1.29     13     30/60   玻璃   100.79   0.97     26     30/60   玻璃   99.89   1.93     13     40/75   玻璃   96.94   2.37     26     40/75   玻璃   98.20   3.60

对比例2(CaHPO₄膜片剂，批号8782)

膜片剂，它包含

1.0mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯 并二氢吡喃

100.0mg的磷酸氢钙

10.0mg的羟丙基纤维素(低取代度)

6.0mg的预糊化的淀粉

1.0mg的羟丙基甲基纤维素

49.75mg的微晶纤维素

1.0mg的高度分散的二氧化硅

3.125mg的硬脂酸镁

1.86mg的羟丙基甲基纤维素

0.455mg的聚乙二醇400(Macrogol 400)

1.164mg的二氧化钛

0.233mg的极度精细粉末化的滑石

通过将所述活性化合物与磷酸氢钙、羟丙基纤维素、预糊化的淀 粉和HPMC溶液造粒而生产膜片剂。将微晶纤维素、高度分散的二氧化 硅和硬脂酸镁与该颗粒混合，挤压所得到的混合物以给出片剂，在鼓 式包衣器中用二氧化钛和滑石粉在HPMC/PEG溶液中的悬浮液包衣，并 转移到玻璃瓶中。

在规定的气候条件下贮藏预先确定的时间之后，研究该膜片剂的 活性化合物的含量和分解产物。贮藏时间、气候条件和在每种情况下 所测得的活性化合物和分解产物的量示于表5。

表5

    周     气候     (℃/％R.H.)     包装     含量     (％)     所有分解产物     的总和(％)     13     25/60     玻璃     105.6     0.43     26     25/60     玻璃     103.9     0.80     13     30/60     玻璃     105.0     0.43     26     30/60     玻璃     104.5     0.86     13     40/75     玻璃     105.7     0.55     26     40/75     玻璃     101.7     1.37

对组合物稳定性的研究

在耐久性研究中测试了本发明的组合物的稳定性。为此目的，在 不同的温度下贮藏所制备的固体组合物，在一定时间时从贮藏库中移 出，并使用适宜的分析方法来研究。所选择的气候条件是25℃且相对 大气湿度(R.H.)为60％，30℃且R.H.为60％或65％，和40℃且R.H. 为75％。虽然首先提到的条件代表了在气候带I和II中在室温下贮 藏而且第二个提到的条件代表了在气候带III和IV中在室温下贮藏， 但是选择最后提到的条件作为应激条件以迅速得到不同配方的稳定性 差异。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡 喃的可能的不稳定性主要通过分解产物的形成来观察。

分析测试方法：

在制备之后和在稳定性研究过程中，通过高效液相谱来测试包 含(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃 的固体组合物的同一性、纯度和化验，所述高效液相谱配有UV检测 器，在高压梯度系统中使用RP-18柱。所用的萃取介质和流动相是乙 腈和磷酸盐缓冲液的混合物。