取代苯并[de]异喹啉-1,3-二酮类化合物

取代苯并[de]异喹啉-1，3-二酮类化合物

本申请是专利申请序列号09/199409的部分继续，该原专利申 请在此全文引入作为参考。

本发明涉及式I的取代苯并[de]异喹啉-1，3-二酮类化合物： 其中： R是H、A或CH₂-Ph； R¹是-Het、-N-[(CH₂)_s-OH]₂、-N-[(CH₂)_s-OA]₂、-NA-(CH₂)_s-Ar、

-NA-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)₂-NHA、

-Y-(CH₂)₂-NH-(CH₂)_S-OH、-Y-(CH₂)₂-NA₂、-Y-(CH₂)_m-OH、-Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³、

-Y-(CH₂)_n-R⁴、R⁴、-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶、

-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶、-Het-(CH₂)_n-Ar、-Het-Het、-Y-(CH₂)_s-Ar’-(CH₂)_o-R¹¹、

-Y-[X-O]_t-[X¹-O]_u--X²-R⁵或-Y-(CH₂)_n-NA-(CH₂)_o-R⁵； R²是H、OH、OA、COOH、COOA、CH(Ph)-Ph、Ar、Het¹、R⁵、R⁷或R⁸； R³是CH₃， R⁴是-CH＝CH₂、-Ar、COOA、COOH 或 R⁵是NH₂、NHA、NA₂、NHAr、-NH-(CH₂)_n-OH或-NH-(CH₂)_n-OAR⁶是H或R⁵， R⁷是-Ar’-(CH₂)_n-R⁸或-Ar’-(CH₂)_n-R⁵， R⁸是CONH₂、CONHA、CONA₂、CONH-(CH₂)_o-Ar、CONH-(CH₂)_o-Het、

CONH-(CH₂)_o-R⁵、CONH-(CH₂)_o-CH(Ar¹)-Ar²、CONH-(CH₂)_o-CH(A)-Ph、

CONH-(CH₂)_o-Ar’-NH-CO-Ar、CONH-Ar’-Het或CHA-CONH₂，

R¹¹是-NH-(C＝NH)-NH₂、-NH-(C＝NH)-NHA、-NH-(C＝NH)-NA₂、

-NA-(C＝NH)-NH₂、-NA-(C＝NH)-NHA或-NA-(C＝NH)-NA₂； Ar’是亚苯基、亚环烷基或亚联苯基，其是未取代或被A、OH、OA、

Hal、CN、NH₂、NHA、NA₂、NO₂、CF₃、CO-A、SO₂NH₂、SO₂NAH、SO₂NA₂

一-或二取代； Ar是苯基、环烷基、萘基、环己-1-烯基、联苯基、双环己基、4-环

己基-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基或二氢化茚基，它们是

未取代或被A、OH、OA、O-Ph、O-CH₂-Ph、O-Ph-CH₃、O(环烷基)、

Hal、CN、NH₂、NHA、NA₂、NH-C(O)A、(CH₂)_N-NH₂、(CH₂)_N-NHA、

(CH₂)_N-NA₂、NO₂、CF₃、C(O)A、SO₂Ph、SO₂NH₂、SO₂NAH、SO₂NA₂或

SO₂NA-Ph一-、二-或三取代； Ar¹和Ar²各自独立地是苯基， Het是饱和、部分或全部不饱和的具有5-10个环成员的单-或双环杂

环基团，其中可以存在1或2个N原子和/或1或2个S或O原子

并且该杂环基团可以被CN、Hal、OH、OA、CF₃、A、NO₂、CO、CO-A

或R⁵一-或二取代； Het¹是具有5-10个环成员的不饱和单-或双环杂环基团，其中可以存

在1或2个N原子和/或1或2个S或O原子和/或该杂环基团可

以被Hal、OH、OA一-或二取代； A是具有1-6C原子的非支链或支链烷基， Hal是F、Cl、Br或I； X、X¹、X²在各种情况中彼此独立地是具有1-12C原子的亚烷基； Y是O、S或NH； i是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； m是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； n，o在各种情况中彼此独立地是0、1、2、3或4； s是1、2、3或4； t是0、1或2； u是1或2； 其中如果R²是Ar或H、R¹不是 和它们的可药用盐和溶剂化物。

具有苯并[de]异喹啉-1，3-二酮母体结构的类似化合物作为染 料公开在US 4200752、FR 2271216 A和化学文摘第111卷第20期 (1989年11月)中。

US3821383公开了在抗糖尿病的药物制剂中作为活性化合物的 苯并[de]异喹啉乙酸衍生物。EP0243841A和DE3707652A中也公 开了类似的苯并[de]异喹啉类化合物，其主要在2位带有烷基氨基。 这些衍生物适于实体瘤和某些形式的白血病，并且适合控制病毒 性疾病。US5235045所述苯并[de]异喹啉类衍生物主要是在2位存 在烷基化或氟烷基化并且引起病毒或其他靶细胞的脂质膜发生化学 变化。

本发明基于的目的是发现新的具有有价值特性的化合物，特别是 那些可用来制备药物的新化合物。

现已发现，式I的化合物及其盐或溶剂化物具有很高价值的药理 学特性以及良好的耐受性。它们尤其可作为GPIbIX抑制剂起作用， 特别是抑制这种受体与配体病毒胞吞因子(vWF)之间的相互作用。利 用S.Meyer等人在《生物化学杂志》(1993，268，20555-20562)中 所述方法可以证实上述作用。所述化合物还可以阻断GPIbIXα-凝血 酶受体(N.J.greco，《生物化学》1996，35，915-921)。

许多作者(例如Z.M.Ruggeri在《血栓形成和止血法》1997，78， 611-616中)业已公开了GPIbIX作为粘着受体对于血小板的有效性， 其通过与表达的vWF结合来介导血小板与动脉硬化改性的血管壁之 间地基本相互作用。另一种血小板粘着受体GPIIbIIIa在GPIbIX-vWF 相互作用后被激活，导致血小板聚集并且由此引起血栓性血管闭塞。

所以，GPIbIX拮抗剂可以预防血栓形成的启动和由血小板释放 出的如促进血栓生长的活性物质，并且对于血管壁具有附加的营养作 用。在不同的实验模型中抑制性肽类物质或抗体业已显示出这种作用 (例如H Yamamoto等人，《血栓形成和止血法》1998，79，202-210)。

在较高剪切力的情况中，GPIbIX抑制剂的阻断作用表现出其最 大效应，如J.J.Sixma等人在《动脉硬化、血栓形成和血管生物学》 1996，16，64-71所述。按照其中所采用的流动室式方法，式I的化 合物的特征在于可以作为全血中的GPIbIX抑制剂。

通过改进的Born法(《自然》1962，4832，927-929)利用波托 菌素(botrocetin)或瑞斯托菌素作为聚集促进剂可以测定GPIbIX抑 制剂对血栓形成的抑制作用。

所以，在人和兽医中可以应用本发明的式I化合物作为药学活性 化合物。它们起粘着受体拮抗剂的作用，特别是作为糖蛋白IbIX拮 抗剂，并且适合于预防和/或血栓性疾病和/或其后遗症。选择上 在动脉血管系统中的血栓性疾病的情况中作用最佳，但GPIbIX抑制 剂在静脉血管床的血栓性疾病中也具有效应。所述疾病为急性冠状综 合征、心绞痛、心肌梗塞、外周循环疾病、中风、暂时性局部缺血发 作、动脉粥样硬化、血管成形术/斯藤特氏移植物继发的再闭塞/再狭 窄。在机体与外源性表面如移植物、插管或心脏起搏器相接触时，所 述化合物可以进一步用作抗粘着物质。

可提及的业已上市的参比药物是阿斯匹林和GPIIbIIIa拮抗 剂。

本发明涉及式I的化合物及其盐或溶剂化物，并且涉及这些化合 物及其盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于：

a)通过用溶剂解或氢解试剂处理，从其官能衍生物释放出式I 的化合物， 或

b)式II的化合物 其中 R⁹是Cl、Br、NO₂或R¹，和 R¹具有如权利要求1所述含义， 与式III的化合物反应

            H₂N—(CHR)_i—R²          III 其中R、R²和i具有权利要求1所述含义， 和，如果必要，基团R⁹转化为基团R¹， 或

c)式IV的化合物 其中 R⁹是Cl、Br、NO₂或R¹，和 R¹具有如权利要求1所述含义， 与式V的化合物反应

            L—(CHR)_i—R²       V 其中L是Cl、Br、I、OH或反应性酯化OH基并且R、R²和i具有权 利要求1所述含义， 和，如果必要，基团R⁹被转化为R¹， 或

d)基团R和/或R²和/或R⁹被转化为另一基团R和/或R²和/或 R⁹，通过例如下列方法：

-通过与脒基化试剂反应使氨基转化为胍基；

-芳基溴化物或碘化物通过Suzuki偶联方式反应与烃基代硼酸 (boronic acid)得到相应偶联产物；

-还原硝基、磺酰基或次硫酸基；

-醚化OH基或使OA基醚裂解，

-烷基化伯或仲氨基，

-部分或完全水解CN基团，

-裂解酯基或酯化羧酸基团，

-或进行亲核性或亲电性取代， 和/或

(e)将式I的碱或酸转化为其盐或溶剂化物之一。

式I的化合物可以具有手性中心，因此存在多种立体异构形式。 所有这些形式(例如R和S型)及其混合物(例如RS型)包括在式I中。

本发明的化合物也包括所谓的前药衍生物，即式I的化合物被例 如烷基或酰基、糖或低聚肽改性并且在体内快速裂解得到本发明的活 性化合物

此外，作为式I化合物取代基的游离氨基可以以带有适当常规保 护基提供。

式I化合物的溶剂化物应被理解为是指惰性溶剂分子与式I化合 物因其相互吸引力形成的加合物。溶剂化物例如是一-或二水合物或 醇化物。

所有缩写具有下列含义： BOC       叔丁氧基羰基 CBZ       苄氧基羰基 DCC       二环己基碳二亚胺 DMF       甲基甲酰胺 Et        乙基 Fmoc      芴基甲氧基羰基 Me        甲基 Mtr       4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基 OBut    叔丁酯 OMe     甲酯 OEt     乙酯 POA     苯氧基乙酰基 Ph      苯基 TFA     三氟乙酸

在上式中，A是烷基并且具有1-6，有效1、2、3或4个碳原子。 烷基优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔 丁基，另外也优选戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2- 二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、 1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1- 乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙 基。

Ar优选是苯基，适宜是一取代苯基，特别优选苯基、邻-、间- 或对-甲基苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、 邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间- 或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间- 或对-氨磺酰基(sulfonamoyl)苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、 间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧 基苯基、邻-、间-或对-苯氧基苯基、邻-、间-或对-(苯基甲氧基) 苯基、邻-、间-或对-(三氟甲基)苯基、邻-、间-或对-(三氟甲氧基) 苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对 -溴苯基、邻-、间-或对-碘苯基、4-苯磺酰基-苯基、4-(4-氯-苯氧 基)-苯基；进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲 基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基，2，3-、 2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羟基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、 2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5- 二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯 -3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、3-氯-2- 甲基-、4-氯-2-甲基-、5-氯-2-甲基-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲 基-、4-氯-3-甲基苯基，2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲 基-、2-溴-6-甲基-、3-溴-2-甲基-、4-溴-2-甲基-、5-溴-2-甲基-、 3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-、4-溴-3-甲基苯基，2-碘-3-甲基-、 2-碘-4-甲基-、2-碘-5-甲基-、2-碘-6-甲基-、3-碘-2-甲基-、4- 碘-2-甲基-、5-碘-2-甲基-、3-碘-4-甲基-、3-碘-5-甲基-、4-碘 -3-甲基苯基，2-氯-3-甲氧基-、2-氯-4-甲氧基-2-氯-5-甲氧基-、 2-氯-6-甲氧基-、3-氯-2-甲氧基-、4-氯-2-甲氧基-、5-氯-2-甲氧 基-、3-氯-4-甲氧基-、3-氯-5-甲氧基-、4-氯-3-甲氧基苯基，2- 氯-3-羟基-、2-氯-4-羟基-、2-氯-5-羟基-、2-氯-6-羟基-、3-氯 -2-羟基、4-氯-2-羟基-、5-氯-2-羟基-、3-氯-4-羟基-、3-氯-5- 羟基-、4-氯-3-羟基苯基，2-氯-3-氟-、2-氯-4-氟-、2-氯-5-氟-、 2-氯-6-氟-、3-氯-2-氟、4-氯-2-氟-、5-氯-2-氟-、3-氯-4-氟-、 3-氯-5-氟-、4-氯-3-氟苯基，2-氟-3-甲基-、2-氟-4-甲基-、2-氟 -5-甲基-、2-氟-6-甲基-、3-氟-2-甲基-、4-氟-2-甲基-、5-氟-2- 甲基-、3-氟-4-甲基-、3-氟-5-甲基-、4-氟-3-甲基苯基，2，5-或 3，4-二甲氧基苯基，3-二乙基氨基甲基-4-羟基-苯基、1-二甲基氨基 -2-(甲苯-4-磺酰基)-苯基-4-基、N-乙基-2-甲基-N-苯基-5-基-氨 基苯磺酰、3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基、3，4-双-苄氧基-苯基、2- 氰基-4，5-二甲氧基苯基、5-氯-2，4-二甲氧基-苯基、2-氰基-3，4- 二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基-苯基；但进一步优选未取代萘基、 环己-1-烯基、苯并[1，3]-二氧杂环戊-5-烯基、4-环己基-苯基、双 环己基或二氢茚基。

然而，Ar也优选是未取代联苯基，或其他一取代联苯基，具体 优选联苯-4-基或联苯-3-基、2’-甲基联苯-4-基、3’-甲基联苯-4- 基、4’-甲基联苯-4-基、2’-甲基联苯-3-基、3’-甲基联苯-3-基、4’- 甲基联苯-3-基、2-甲基联苯-4-基、3-甲基联苯-4-基、2-甲基联苯 -3-基、4-甲基联苯-3-基、2’-叔丁基联苯-4-基、3’-叔丁基联苯-4- 基、4’-叔丁基联苯-4-基、2’-叔丁基联苯-3-基、3’-叔丁基联苯-3- 基、4’-叔丁基联苯-3-基、2-叔丁基联苯-4-基、3-叔丁基联苯-4- 基、2-叔丁基联苯-3-基、4-叔丁基联苯-3-基、2’-异丙基联苯-4- 基、3’-异丙基联苯-4-基、4’-异丙基联苯-4-基、2’-异丙基联苯-3- 基、3’-异丙基联苯-3-基、4’-异丙基联苯-3-基、2-异丙基联苯-4- 基、3-异丙基联苯-4-基、2-异丙基联苯基、4-异丙基联苯-3-基、2’- 氟联苯-4-基、3’-氟联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、2’-氟联苯-3-基、 3’-氟联苯-3-基、4’-氟联苯-3-基、2-氟联苯-4-基、3-氟联苯-4-基、 2-氟联苯-3-基、4-氟联苯-3-基、2’-甲氧基联苯-4-基、3’-甲氧基 联苯-4-基、4’-甲氧基联苯-4-基、2’-甲氧基联苯-3-基、3’-甲氧基 联苯-3-基、4’-甲氧基联苯-3-基、2-甲氧基联苯-4-基、3-甲氧基联 苯-4-基、2-甲氧基联苯-3-基、4-甲氧基联苯-3-基、2’-硝基联苯- 4-基、3’-硝基联苯-4-基、4’-硝基联苯-4-基、2’-硝基联苯-3-基、 3’-硝基联苯-3-基、4’-硝基联苯-3-基、2-硝基联苯-4-基、3-硝基 联苯-4-基、2-硝基联苯-3-基、4-硝基联苯-3-基、2’-三氟甲基联苯 -4-基、3’-三氟甲基联苯-4-基、4’-三氟甲基联苯-4-基、2’-三氟甲 基联苯-3-基、3’-三氟甲基联苯-3-基、4’-三氟甲基联苯-3-基、2- 三氟甲基联苯-4-基、3-三氟甲基联苯-4-基、2-三氟甲基联苯-3-基、 4-三氟甲基联苯-3-基、2’-三氟甲氧基联苯-4-基、3’-三氟甲氧基联 苯-4-基、4’-三氟甲氧基联苯-4-基、2’-三氟甲氧基联苯-3-基、3’- 三氟甲氧基联苯-3-基、4’-三氟甲氧基联苯-3-基、2-三氟甲氧基联 苯-4-基、3-三氟甲氧基联苯-4-基、2-三氟甲氧基联苯-3-基、4-三 氟甲氧基联苯-3-基；进一步优选二取代联苯基，例如2’-甲基-3’- 硝基联苯-4-基、2’-甲基-4’-硝基联苯-4-基、2’-甲基-5’-硝基联苯 -4-基、2’-甲基-6’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-2’-硝基联苯-4-基、3’- 甲基-4’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-5’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-6’- 硝基联苯-4-基、4’-甲基-2’-硝基联苯-4-基、4’-甲基-3’-硝基联苯 -4-基、2’-甲基-3’-硝基联苯-3-基、2’-甲基-4’-硝基联苯-3-基、2’- 甲基-5’-硝基联苯-3-基、2’-甲基-6’-硝基联苯-3-基、3’-甲基-2’- 硝基联苯-3-基、3’-甲基-4’-硝基联苯-3-基、3’-甲基-5’-硝基联苯 -3-基、3’-甲基-6’-硝基联苯-3-基、4’-甲基-2’-硝基联苯-3-基、4’- 甲基-3’-硝基联苯-3-基、2’-甲氧基-2-甲基联苯-4-基、3’-甲氧基 -2-甲基联苯-4-基、4’-甲氧基-2-甲基联苯-4-基、4’-甲氧基-3-硝 基联苯-4-基、2’-氯-3’-氟联苯-4-基、2’-氯-4’-氟联苯-4-基、2’- 氯-5’-氟联苯-4-基、2’-氯-6’-氟联苯-4-基、3’-氯-2’-氟联苯-4- 基、3’-氯-4’-氟联苯-4-基、3’-氯-5’-氟联苯-4-基、3’-氯-6’-氟联 苯-4-基、4’-氯-2’-氟联苯-4-基、4’-氯-3’-氟联苯-4-基、2’-氯-3’- 氟联苯-3-基、2’-氯-4’-氟联苯-3-基、2’-氯-5’-氟联苯-3-基、2’- 氯-6’-氟联苯-3-基、3’-氯-2’-氟联苯-3-基、3’-氯-4’-氟联苯-3- 基、3’-氯-5’-氟联苯-3-基、3’-氯-6’-氟联苯-3-基、4’-氯-2’-氟联 苯-3-基、4’-氯-3’-氟联苯-3-基、(2’，3-二甲氧基)联苯-4-基、 (2’，4’-二甲氧基)联苯-4-基、(2’，6’-二甲氧基)-联苯-4-基、(3’， 4’-二甲氧基)联苯-4-基、(3’，5’-二甲氧基)联苯-4-基、(2’，3’-二 甲氧基)联苯-3-基、(2’，4’-二甲氧基)联苯-3-基、(2’，5’-二甲氧 基)联苯-3-基、(2’，6’-二甲氧基)联苯-3-基、(3’，4’-二甲氧基) 联苯-3-基、(3’，5’-二甲氧基)联苯-3-基、(2’，3’-二(三氟甲基)) 联苯-4-基、(2’，4’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(2’，5’-二(三氟甲 基))联苯-4-基、(2’，6’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(3’，4’-二(三 氟甲基))联苯-4-基、(3’，5’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(2’，3’- 二(三氟甲基))联苯-3-基、(2’，4’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(2’， 5’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(2’，6’-二(三氟甲基))联苯-3-基、 (3’，4’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(3’，5’-二(三氟甲基))联苯-3- 基、(2，2’-二甲基)联苯-4-基、(2，3’-二甲基)联苯-4-基、(2，4’- 二甲基)联苯-4-基、(2，2’-二甲基)联苯-3-基、(2，3’-二甲基)联 苯-3-基或(2，4’-二甲基)联苯-3-基。

另外，Ar优选是环烷基，特别优选环己基或环戊基。

Ar¹和Ar²各自独立地是苯基。

Ar’优选是亚苯基、亚环己基或亚联苯基，其未取代或被Hal或 CN一取代。

在-Ar’-(CH₂)_n-R⁵中，Ar’优选是未取代或取代的亚苯基或亚环烷 基，其中R⁵优选是氨基、烷基氨基或二烷基氨基并且其中n可以为0、 1、2、3或4。

特别优选的-Ar’-(CH₂)_n-R⁵是：

在-Ar’-(CH₂)_n-R⁸中，Ar’优选是未取代或取代的亚苯基或亚环烷 基，其中R⁸优选是酰氨基、烷基酰氨基或二烷基酰氨基或 -CONH-(CH₂)_o-Ar、-CONH-(CH₂)_o-Het、-CONH-(CH₂)_o-CH(Ar¹)-Ar²、 -CONH-(CH₂)_o-CH(A)-Ph或-CONH-(CH₂)_o-R⁵并且其中n是0、1、2、3或4。 或 是特别优选的-Ar’-(CH₂)_n-R⁸。 或 是更加优选的-Ar’-(CH₂)_n-R⁸，其中R⁸是-CONH-(CH₂)_o-Ar。 或 是特别优选的-Ar’-(CH₂)_n-R⁸，其中R⁸是-CONH-(CHK₂)_o-Het。 或 是特别优选的-Ar’-(CH₂)_n-R⁸，其中R⁸是-CONH-(CH₂)_o-CH(Ar¹)-Ar²。 是特别优选的-Ar’-(CH₂)_n-R⁸，其中R⁸是-CONH-(CH₂)_o-CH(A)-Ph。

此外， 或 是特别优选的-Ar’-(CH₂)_n-R⁸，其中R⁸是-CONH-(CH₂)_o-R⁵。

具有3-8个碳原子的环烷基优选是环丁基、环戊基、环己基或环 庚基；特别优选环己基或环戊基。

具有3-8个碳原子的亚环烷基优选是亚环丁基、亚环戊基、亚环 己基或亚环庚基；特别优选亚环己基。

具有3-8个碳原子的0(环烷基)优选是环丁氧基、环戊氧基、环 己氧基或环庚氧基；特别优选环戊氧基。

Hal优选是F、Cl、Br或碘。

Het¹优选取代或未取代的2-、3-或4-吡啶基，特别优选2-或3- 苯并[b]苯硫基、1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，4-、5-、6-、7-氟 -1H-吲哚-2-基，4-、5-、6-、7-氟-1H-吲哚-3-基，4-、5-、6-、 7-甲基-1H-吲哚-2-基，4-、5-、6-、7-甲基-1H-吲哚-3-基，4-、 5-、6-、7-甲氧基-1H-吲哚-2-基或4-、5-、6-、7-甲氧基-1H-吲哚 -3-基，4-吡啶基，3-苯并[b]苯硫基，1H-吲哚-3-基，5-氟-1H-吲 哚-3-基，5-甲基-1H-吲哚-3-基，5-或6-甲氧基-1H-吲哚-3-基。

Het优选取代或未取代2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-氯- 噻吩-5-基，2-乙酰基-噻吩-5-基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4- 或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-、4- 或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基、2-、3- 或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基；进一步优选1，2，3-三唑-1-、 -4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-4-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁 二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或- 5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、 3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-4H-噻喃基，3-或4-哒嗪基， 吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、 6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基，1-、 2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基吡唑 基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异 噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并 -2，1，3-噁二唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、 3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基， 1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、 7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，1，1，-二氧杂 -1H-1λ⁶-苯并[b]苯硫-5-基或2，2-二氧杂-2，3-二氢-1H-2λ⁶-苯并[c] 苯硫-5-基。杂环基团也可以部分或全部氢化。Het还可以是2，3-二 氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃 基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧杂环戊-4-基，四氢-2-或-3-噻 吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、 -2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，吡咯烷-2-酮- 1-基，四氢-1-、-2-或-3-吡咯基，四氢-1-、-2-或4-咪唑基，2，3- 二氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H吲哚基，2，3-二氢-1-、 -2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢 -1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、 -5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡 啶基，1-、2-、3-或4-基，1-、2-、3-或4-氮杂环庚烷基 (azepanyl)、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4- 二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基， 六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四 氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四 氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。

特别优选2-、3-或4-吡啶基，1-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基， 2-嘧啶基，5-氟-1H-吲哚-2-基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-、- 5-、-6-、-7-1H-吲哚基，1-喹啉基，1-异喹啉基，1，2，3，4-四氢异 喹啉-1-基，四氢-1-吡咯基，1-基，2，6-四甲基--4-基， 1-氮杂环戊烷基，4-吗啉基，1-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-基，4-苯基 -哌嗪-1-基或4-苯基甲基哌嗪-1-基。

在-Het-(CH₂)_n-Ar中，Het和Ar具有一种上述优选的含义，其 中het优选是-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基并且n可以是0、1、2、 3或4。 或 是特别优选的-Het-(CH₂)_n-Ar。

在-Het-Het中，Het具有一种上述优选含义，其中，在-Het-Het中第一杂环优选是-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基。 或 是特别优选的-Het-Het。

在-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶中，Y优选是O、S或NH，其中Het 具有一种上述优选含义并且R⁶优选是H、氨基或烷基氨基。另外，n 和o彼此独立地优选是0、1、2、3或4。 或 是特别优选的-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶。

此外，在-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶中，Y优选是O、S或NH，其 中Ar’具有上述优选含义并且R⁶优选是H、氨基或烷基氨基，同时n 和o彼此独立地为0、1、2、3或4。 或 是特别优选的-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶。

另外，在-Y-(CH₂)_s-Ar’-(CH₂)_o-R¹¹中，Y优选是O、S或NH，其 中Ar’具有上述优选含义并且R¹¹优选为-NH-(C＝NH)-NH₂且s和o彼此 独立地为0、1、2、3或4。 是特别优选的-Y-(CH₂)_s-Ar’-(CH₂)_o-R¹¹。

X和/或X¹和/或X²是亚烷基，和优选是亚甲基、亚乙基、亚丙 基、亚丁基，还可以是亚戊基或亚己基。

在-Y-[X-O]_t-[X¹-O]_u-X²-R⁵中，Y优选是O、S或NH，其中X、 X¹和X²具有上述优选含义。此外，R⁵优选氨基、烷基氨基或二烷基氨 基，t是0、1或2并且u是1或2。-NH-(CH₂)₃-O-(CH₂)₄-O-(CH₂)₃-NH₂是特别优选的-Y-[X-O]_t-[X¹-O]_u-X²-R⁵。

Y优选是O、S或NH，特别优选NH。

R优选是H、A或CH₂-Ph，其中A具有上述优选含义。特别优选H、 仲丁基或CH₂-Ph。

R¹优选是-Het、-N-[(CH₂)_s-OH]₂、-N-[(CH₂)_s-OA]₂、 -NA-(CH₂)_s-Ar、-NA-(CH²)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)₂-NHA、 -Y-(CH₂)₂-NA₂、-Y-(CH₂)₂-NH-(CH₂)_s-OH、-Y-(CH₂)_m-OH、 -Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³、-Y-(CH₂)_n-R⁴、R⁴、-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶、 -Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶、-Het-(CH₂)_n-Ar、-Het-Het、-Y-[X-O]_t-[X¹-O]_u-X²-R⁵或-Y-(CH₂)_n-NA-(CH₂)_o-R⁵；其中特别是-Het、-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶、 -Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶、-Y-(CH₂)_s-Ar’-(CH₂)_o-R¹¹、 -Het-(CH₂)_n-Ar、-Het-Het和-Y-[X-O]_t-[X¹-O]_u-X²-R⁵具有上述优选 含义。此外，-N-[(CH₂)_s-OH]₂和-N-[(CH₂)_s-OA]₂中S优选是1、2、3 或4并且A具有上述优选含义。特别优选的-N-[(CH₂)_s-OH]₂是 -N-[(CH₂)₂-OH]₂。

在-NA-(CH₂)_s-Ar中，A和Ar具有上述优选含义并且s优选是1、 2、3或4。 是特别优选的-NA-(CH₂)_s-Ar。

而且，作为R¹的取代基，-NA-(CH₂)_s-R⁵中的A具有上述优选含 义，其中R⁵优选是氨基、烷基氨基或二烷基氨基并且s是1、2、3 或4。特别优选的-NA-(CH₂)_s-R⁵是-N(CH₃)-(CH₂)₃-NH(CH₃)和 -N(CH₃)-(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂。

在-Y-(CH₂)_m-R⁵中，Y优选是O、S或NH，其中R⁵优选是氨基、 烷基氨基或二烷基氨基并且m是3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12。特别优选的-Y-(CH₂)_m-R⁵是-NH-(CH₂)₃-NH₂、-NH-(CH₂)₃-NH(CH₃)、 -NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂、-NH-(CH₂)₃-NH[CH(CH₃)₂]、 -NH-(CH₂)₃-NH(C₆H₁₁)、 -NH-(CH₂)₄-NH₂、-NH-(CH₂)₅-NH₂、 -NH-(CH₂)₇-NH₂H-NH-(CH₂)₈-NH₂。

在-Y-(CH₂)₂-NHA和-Y-(CH₂)₂-NA₂中，Y优选是O、S或NH，其 中A具有上述优选含义。特别优选的-Y-(CH₂)₂-NHA是 -NH-(CH₂)₂-NH(C₂H₅)、-NH-(CH₂)₂-NH(C₃H₇)和-NH-(CH₂)₂-NH[CH(CH₃)₂]。

在-Y-(CH₂)₂-NH-(CH₂)_s-OH中，Y优选是O、S或NH，其中s是1、 2、3或4。特别优选的-Y-(CH₂)₂-NH-(CH₂)_s-OH是 -NH-(CH₂)₂-NH(CH₂)₂-OH。

在-Y-(CH₂)_m-OH中，Y优选是O、S或NH，其中m是3、4、5、6、 7、8、9、10或12。特别优选的-Y-(CH₂)_m-OH是-NH-(CH₂)₅-OH。

在-Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³中，Y优选是O、S或NH，其中R³优选甲 基，R⁴优选Ar并且n是0、1、2、3或4。特别优选的-Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³是-NH-(CHPh)-CH₃。

在-Y-(CH₂)_n-R⁴中，Y优选O、S或NH，其中，该式中的R⁴优选 COOH或COOA，A具有上述优选含义并且n是0、1、2、3或4。特别 优选-NH-(CH₂)₂-COOMe。

在-Y-(CH₂)_n-NA-(CH₂)_o-R⁵中，Y优选是O、S、NH，其中A具有 上述优选含义，R⁵优选氨基、烷基氨基或二烷基氨基并且n和o在各 种情况中彼此独立地为0、1、2、3或4。特别优选的 -Y-(CH₂)_n-NA-(CH₂)_o-R⁵是-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)-(CH₂)₃-NH₂。

i优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，特别优选1、 2、3、5、7、10或11。

R²优选是H、OH、OA、COOH、COOA、Ar、CH(Ph)-Ph、R⁵、R⁷或 R⁸，其中A、Ar和Het¹具有上述优选含义。

R³优选CH₃。

R₄优选-CH＝CH₂、Ar、COOA、COOH 或 其中Ar和A具有上述优选含义。 是特别优选的

R⁵优选氨基、烷基氨基、二烷基氨基、NHAr、-NH-(CH₂)_n-OH或 -NH-(CH₂)_n-OA，其中A和Ar具有上述优选含义并且n是0、1、2、3 或4。特别优选的-NH-(CH₂)_n-OH是-NH-(CH₂)₂-OH。

R⁶是H或R⁵，其中R⁵具有上述优选含义。

R⁷优选是-Ar’-(CH₂)_n-R⁸或-Ar’-(CH₂)_n-R⁵，其中-Ar’-(CH₂)_n-R⁸或-Ar’-(CH₂)_n-R⁵具有上述优选或特别优选的含义。

R⁸优选CONH₂、CONHA、CONA₂、CONH-(CH₂)_o-Ar、CONH-(CH₂)_o-Het、 CONH-(CH₂)_o-CH(Ar¹)-Ar²、CONH-Ar’-NH-CO-Ar、CONH-Ar’-Het、 CONH-(CH₂)_o-R⁵或CHA-CONH₂，其中A、CONH-(CH₂)_o-Ar、 CONH-(CH₂)_o-Het、CONH-(CH₂)_o-CH(Ar¹)-Ar²和CONH-(CH₂)_o-R⁵具有上述 -Ar’-(CH₂)_n-R⁸中优选或特别优选的含义。特别优选的CHA-CONH₂是 CH(CH₃)-CONH₂。 是特别优选的CONH-Ar’-NH-CO-Ar。 或 是特别优选的CONH-Ar’-Het。

R¹¹是-NH-(C＝NH)-NH₂、-NH-(C＝NH)-NHA、-NH-(C＝NH)-NA₂、 -NA-(C＝NH)-NH₂、-NA-(C＝NH)-NHA或-NA-(C＝NH)-NA₂；其中A具有上 述含义。R¹¹特别优选-NH-(C＝NH)-NH₂。

i优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，特别优选1、 2、3、4、5或6。

m优选3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，特别优选3、4、5、 6、7或8。

n和o在各种情况中彼此独立地优选0、1、2、3或4。

s优选1、2、3或4。

t优选0、1或2。

u优选1或2。

一些优选组的化合物可以通过相应于式I的下式Ia-Iv表达， 和其中未更详细描述的基团具有式I中的含义，但其中： Ia中R是H，

R²是H，

R¹是-Het、-N-[(CH₂)_s-OH]₂、-Y-(CH₂)_n-R⁴或R⁴ 和

i是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Ib中R是H，

R²是OH，

R¹是-Het或-Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³和

i是2； Ic中R是H，

R²是COOA，

R¹是-Het、-Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³、-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶、

-Het-(CH₂)_n-Ar或-NA-(CH₂)_s-Ar和

i是2； Id中R是H，

R²是Ar，

R¹是-Het、-NA-(CH₂)_s-Ar、-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_m-OH、

-Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³、-Y-(CH₂)_n-R⁴、 -Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶、-Y-(CH₂)_n-Ar’(CH₂)_o-R⁶或-Het-(CH₂)_n-Ar和

i是1或2； Ie中R是H，

R²是Het¹，

R¹是Het、-NA-(CH₂)_s-Ar、-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_m-OH、

Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³、-Y-(CH₂)_n-R⁴、-Y-(CH₂)_n-Ar’(CH₂)_o-R⁶

或-Het-(CH₂)_n-Ar和

i是1或2； If中R是H，

R²是R⁵，

R¹是Het、-NA-(CH₂)_s-Ar、-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_m-OH、

-Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³、-Y-(CH₂)_n-R⁴、-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶、 -Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶或-Het-(CH₂)_n-Ar和

i是3或5； Ig中R是H，

R²是R⁸，

R¹是-Het、-NA-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)₂-NH-(CH₂)_s-OH、 -Y-(CH₂)_m-OH、-Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³、 -Y-(CH₂)_n-R⁴、-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶、 -Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶、-Het-(CH₂)_n-Ar、-Het-Het、 -Y-[X-O]_t-[X¹-O]_u-X²-R⁵或-Y-(CH₂)_n-NA-(CH₂)_o-R⁵和

i是1、2、7、10或11； Ih中R是H，

R²是R⁷，

R¹是-Het、-NA-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)₂-NHA、 -Y-(CH₂)₂-NH-(CH₂)_s-OH、-Y-(CH₂)_m-OH、-Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³、 -Y-(CH₂)_n-R⁴、-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶、

-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶、-Y-(CH₂)_s-Ar’-(CH₂)_o-R¹¹、

-Het-(CH₂)_n-Ar、-Het-Het、-Y-[X-O]_t-[X¹-O]_u-X²-R⁵或

-Y-(CH₂)_n-NA-(CH₂)_o-R⁵和

i是1或2； Ik中R是A或CH₂-Ph，

R²是R⁸，

R¹是-Het、-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶或 -Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶和

I是1； Im中R是H，

R²是CONH₂，

R¹是-Het、-NA-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_m-R⁵、 -Y-(CH₂)₂-NH-(CH₂)_s-OH、-Y-(CH₂)_m-OH、-Y-(CH₂)_n-(CHR⁴)-R³、 -Y-(CH₂)_n-R⁴、-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶、-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶、 -Het-(CH₂)_n-Ar、-Het-Het、-Y-[X-O]_t-[X¹-O]_u-X²-R⁵或-Y-(CH₂)_n-NA-(CH₂)_o-R⁵和

i是1、2、7、10或11； In中R是H，

R²是CONHA，

R¹是-Y-(CH₂)_m-R⁵或-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶和

i是2； Io中R是H，

R²是CONH-(CH₂)_o-Ar，

R¹是-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_n-Het-(CH₂)_o-R⁶或 -Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶和

i是1或2； Ip中R是H，

R²是CONH-(CH₂)_o-Het，

R¹是-Y-(CH₂)_m-R⁵或-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶和

i是2； Iq中R是H，

R²是CONH-(CH₂)_o-CH(Ar¹)-Ar²，

R¹是-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶和

i是2； Ir中R是H，

R²是CONH-Ar-NH-CO-Ar，

R¹是-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶和

i是2； Is中R是H，

R²是CONH-Ar’-Het，

R¹是-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶和

i是2； It中R是H，

R²是CH(Ph)-Ph，

R¹是-Y-(CH₂)_m-R⁵或-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶和

i是2； Iu中R是H，

R²是Ar’-(CH₂)_n-R⁸，

R¹是-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶或 -Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R¹¹和

i是1或2； Iv中R是H，

R²是Ar、R⁸或Ar’-(CH₂)_n-R⁸，

R¹是-Y-(CH₂)_m-R⁵、-Y-(CH₂)_n-Ar’-(CH₂)_o-R⁶和

i是1或2。

式I的化合物以及制备它们的起始反应物还可以通过已知方 法，在公知和适合上述反应的条件下制得，例如按照文献所述方法(如 在标准著作中，譬如Houben-Weyl的《有机化学方法》Georg- Thieme-Verlag，Stuttgart)。在这种情况中，也可以采用已知方法 的改进方式，但本文不作更详细的描述。

如果需要，起始物质也可以就地生成而无需由反应混合物中分离 出来，但必须即刻进一步反应得到式I的化合物。

通过溶剂解，特别是水解或通过氢解可以由其官能衍生物得到式 I的化合物。

适宜溶剂解或氢解的优选起始物质是那些与式I相应但一个或 多个游离氨基和/或羟基被相应的保护氨基和/或羟基代替的那些化 合物，特别是H-N-基团被R’-N-基团代替且其中R’是氨基保护基的那 些化合物和/或羟基的H原子被羟基保护基代替的那些化合物，例如 与式I相应但-COOH被-COOR”代替的那些化合物，其中R”是羟基保 护基。

许多相同或不同的保护氨基和/或羟基也可以存在于起始物质的 分子中。如果保护基彼此不同，在多数情况中可以有选择地脱除它 们。

词语“氨基保护基”通常已知并且涉及适合保护(阻断)氨基不发 生化学反应而在分子中其他位置完成预期化学反应后易于脱去的基 团。此类典型的基团特别是未取代或取代酰基、芳基、芳烷氧基甲基 或芳烷基。由于在预期反应(或反应顺序)后脱除氨基保护基，所以氨 基保护基的性质和大小并不重要；然而，优选具有1-20，特别是1- 6个碳原子的氨基保护基。词语“酰基”在本发明方法中以最广义进行 解释。其包括由脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基， 特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。此类酰基的 实例是链烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯基乙酰基； 芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基链烷酰基如POA；烷氧基羰 基如甲氧基羰基、亚乙基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘 乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰 基、Fmoc；芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是BOC，还有CBZ、 Fmoc、苄基和乙酰基。

词语“羟基保护基”通常也是已知的并且涉及适合保护羟基不发 生化学反应而在分子中其他位置完成预期的化学反应后易于脱去的 基团。此类典型的基团是上述未取代或取代酰基、芳烷基或酰基，还 有烷基。由于在预期的化学反应或反应流程后再次被脱除，所以羟基 保护基的性质和典型并不是关键；优选具有120，特别是1-10个碳 原子的基团。羟基保护基的实例特别是苄基、对-硝基苯甲酰基、对- 甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，特别优选苄基和叔丁基。

根据所用的保护基，由其官能衍生物释放式I的化合物采用例如 强酸，适宜采用TFA或高氯酸，但也可以采用其他强无机酸如盐酸或 硫酸，强有机羧酸如三或磺酸如苯-或对甲苯-磺酸。可以存在 附加的惰性溶剂，但不一定总存在。适用的惰性溶剂优选是有机溶 剂，例如：羧酸类，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类， 如DMF；卤代烃，如二氯甲烷；醇类如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。 另外，上述溶剂的混合物也适用。TFA适宜以过量使用并且不加入其 他溶剂，高氯酸是以比例为9∶1的乙酸和70％高氯酸的混合物使用。 裂解的反应温度适宜在约0—约50℃；该反应优选在15—30℃(室温) 下进行。

基团BOC和O-丁基适宜在15—30℃下用例如TFA在二氯甲烷中 或用约3—5N HCl在二噁烷中脱除，Fmoc是在15—30℃下用存在于 DMF中的约5—50％的二甲基胺、二乙胺或溶液来脱除。

通过例如在催化剂(例如贵金属如钯的催化剂，适宜存在于载体 如碳上)的存在下用氢来处理可脱除氢解可脱去的保护基(例如CBZ 或苄基)。在这种情况中适当的溶剂是上述那些溶剂，特别例如是： 醇，如甲醇或乙醇；或酰，如DMF。而且，氢解是子约0—100℃的温 度内和约1—200bar的压力下进行，优选在20—30℃和1—10bar下 进行。例如，在20-30℃下在5-10％Pd/C上于甲醇中或Pd/C载甲 酸铵(代替氢)在甲醇/DMF中易于发生CBZ基的氢解。

式II的化合物通过与式III的化合物反应也适宜制得式I的化 合物。所以，式II和III的起始化合物是已知化合物或可购得。然 而，未知化合物可以通过已知方法来制备。式II的化合物是萘-1，8- 二羧酸酐类衍生物。可以以常规方式由适当取代的1，8-萘二元羧酸 或相应衍生物制得式II的化合物。另外可以通过常规亲电或亲核取 代反应将适当取代基引入芳族化合物中。

式III的化合物是伯胺类化合物，它们也可购得。另外，可采用 例如Gabriel合成法以制备伯胺类化合物的方法合成。

通常，反应是在惰性溶剂中进行。根据所用条件，反应时间是在 数分钟至数天内，反应温度为约0℃至150℃，一般为20℃至130℃。 反应是按照类似于Eur.J.Chem.Chim.Ther.1981，16，207-212 和《医学化学杂志》1982，25，714-719所述方法进行。

适用的惰性溶剂例如是：烃类化合物，如己烷、石油醚、苯、甲 苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿 或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁 醇；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，乙 二醇一甲基或一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚 (二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、N-甲基 吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈； 亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸； 硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或上述溶剂 的混合物。

为了制备其中R¹¹是H₂N-C(＝NH)-NH-的式I化合物，可以用脒基 化试剂处理适当的氨基取代化合物。优选的脒基化试剂是1-脒基- 3，5-二甲基吡唑(DPFN)，特别是该化合物的硝酸盐的形式，或吡唑- 1-甲脒。该反应适宜在加入的碱如三乙胺或乙基二异丙基胺下、于惰 性溶剂如DMF或溶剂混合物中在0°—150℃，优选60°—120℃下进 行。

为了制备其中R²是未取代或取代联苯基、-Ar’-Het和/或 -CONH-(CH₂)_o-Ar的式I化合物，其中R²是芳基溴化物或芳基碘化物的 适当的式I化合物可以与适当烃基代硼酸类衍生物进行Suzuki反 应。该Suzuki反应适宜在钯介导形式中，优选通过加入Pd(PPh₃)₄， 在碱如碳酸钾的存在下、于惰性溶剂或溶剂混合物如DMF中进行，反 应温度为0°—150°，优选60°—120°。根据所用的条件，反应时间在 数分钟至数天内。烃基代硼酸类衍生物可以通过常规方法制备或购 得。该反应可以按照类似于Suzuki等人在《美国化学学会会志》 1989，111，314ff和Suzuki等人在《化学评论》1995，95，2457ff 中所述方法进行。

式IV的化合物衍生自式II的酐并且可以由这些化合物通过与氨 在已知条件下反应来制得。然而通常，式IV的亚胺类化合物是已知 化合物或可购得。取代基R¹可优选通过置换反应引入芳族中。在多 数情况中，优选在与氨反应之前引入该取代基。

通常，式V的醇、活化醇或卤化物是已知化合物并且其制备方法 是该技术领域中普通技术人员所熟知的，所以在此不需要详细描述其 合成方法。

式IV的化合物与式V的化合物的反应适宜在惰性溶剂中进行， 同时加入碱并且在上述反应温度和时间内进行。适用的酸结合试剂优 选是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢钠，或结晶体或 是碱土金属的其他弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯。也优选加入有机碱 如三乙胺、二乙胺、吡啶或喹啉或过量的式IV的胺组分。

具有自由伯氨基或附加仲氨基的衍生物适宜以被保护形式使 用。可行的保护基是上述那些保护基。

为了酯化，可以用过量的醇处理式I的酸(R¹-COOH或 -Y-(CH₂)_n-COOH和/或R²-COOH)，该反应适宜在强酸如盐酸或硫酸的存在 下于0°—100℃，优选20°—50℃内进行。相反地，式I的酯(R¹-COOA 或-Y-(CH₂)_n-COOA和/或R²-COOA)可以被转化为式I的相应酸，优选 按照上述方法之一进行溶剂解，例如利用NaOH或KOH在水-二噁烷中 于0°—40℃内，优选10°—30℃内进行。

此外，可以以常规方式利用酰氯或酸酐酰化自由氨基，适宜在惰 性溶剂如二氯甲烷或THF和/或碱如三乙胺或吡啶的存在下于-60℃ 至+30℃的温度下进行。

式I的碱可以用酸转化为相关的酸加成盐，例如通过使当量量的 碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应并且随后中风。提供生理可接受盐的 酸特别适合于该反应。可以无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸 或氢溴酸，磷酸类如正磷酸，氨基磺酸，也可以采用有机酸，特别是 脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一-或多元羧酸，磺酸或硫酸类， 例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚 二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、 抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、对-甲苯磺酸、萘一- 和二磺酸或十二烷基硫酸。可以利用与生理不可接受酸形成的盐如苦 味酸盐来分离和/或纯化式I的化合物。

另一方面，用碱(如钠或钾的氢化物或碳酸盐)可以将式I的化合 物转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化为相应 铵盐。

在此所述的所有合成方法和其他适合制备式I化合物的方法也 可以通过综合化学的新方法来完成，即通过自动-和计算机-辅助的合 成方法，并且进行大量筛选(这可参见：US5463564；M.A.Gallop 等人《医学化学杂志》1994，37，1233-1251和1385-1401和M.J. Sofia，《当今药物发现》(Drugs Discovery Today)1996，1，27- 34。

本发明进一步涉及含有至少一种式I的化合物和/或其生理可接 受盐的药物制剂，其中特别是非化学途径制备的那些。在这种情况 中，式I的化合物可以成为与至少一种固体、液体和/或半液体赋形 剂或辅料一起形成适当的剂型，如果适宜，并且可以和一种或多种其 他活性化合物联合。

这些制剂可以在人或兽医中用作药物。可行的赋形剂是适合肠道 (例如口服)或肠胃外给药或局部涂敷并且不与新化合物反应的有机 或无机物质，例如水、植物油、苄醇类化合物、烷二醇类、聚乙二醇 类、三乙酸甘油酯、明胶、糖类如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和石 油凝胶。口服给药特别可采用片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗 粒剂、糖浆剂、果汁或滴剂；栓剂适合于直肠给药；溶液，优选油性 或含水溶液，混悬液、乳液或植入物适用于非肠道给药；和软膏、霜 剂或散剂适用于局部涂敷。新的化合物也可以被冷冻干燥，并且所得 的冷冻干燥物例如适用于制备注射制剂。所述制剂可以被灭菌和/或 可以含有辅料如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影 响渗透压的盐、缓冲物质、着剂、矫味剂和/或一种或多种其他活 性化合物，例如一种或多种维生素。

式I的化合物及其生理可接受盐起着粘着受体拮抗剂的作用，特 别是糖蛋白IbIX拮抗剂，并且可以用于预防和/或血栓性疾病及 其后遗症。这种疾病是为急性冠状综合征、心绞痛、心肌梗塞、外周 循环疾病、中风、暂时性局部缺血发作、动脉粥样硬化、血管成形术 /斯藤特氏移植物继发的再闭塞/再狭窄。

在这种情况中，本发明的物质通常是以糖蛋白IIbIIIa拮抗剂 ReoPro^的剂量给药，优选每剂量单位约1至500mg，特别是5- 100mg。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。然而，对于各患者的 具体剂量取决于全部种类的因素，如取决于所用特定化合物的效价， 年龄、体重、全身健康状况和性别，饮食，给药时间和途径和排泄速 率，联用药物和所针对的具体疾病的严重性。优选口服给药。

在上下文中，所有温度是指℃。在下列实施例中，“常规处理” 是指：如果必要，加入水，如果需要，根据终产物的组成，将混合物 的pH调至2至10并且用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分离有机相，硫 酸钠干燥并且蒸发，通过谱在硅胶上和/或通过结晶纯化残余物。 质谱(MS)设备为Kratos Maldi III和Finnigan LCQ。测定(M＋H)⁺ 值。

在上述和下列实施例中，所有温度是以摄氏度给出；和，除非另 外说明，所有份数和百分比异重量计。

所有上下文引用的专利申请、专利和文献在此全文引入作为参 考。

                       实施例 实施例1

用0.8g甲胺处理4g的6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮在100ml 甲苯中的混悬液并且回流下加热。反应完全后，令反应混合物冷却并 且进行常规处理。得到6-氯-2-甲基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。随 后在吗啉中加热该化合物直至转化完全。待反应混合物冷却后，进行 常规处理，得到2-甲基-6-吗啉-4-基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。

类似地，6-氯-2-甲基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮通过与R¹-H反 应，得到式Ia的化合物： 实施例2

用3.2g2-氨基乙醇处理4g的6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮在 100ml二氯甲烷中的混悬液并且回流下加热。反应完全后，令反应混 合物冷却并且进行常规处理。得到6-氯-2-(2-羟乙基)苯并[de]异喹 啉-1，3-二酮。随后在吗啉中加热该化合物直至转化完全。待反应混 合物冷却后，进行常规处理，得到2-(2-羟乙基)-6-吗啉-4-基苯并 [de]异喹啉-1，3-二酮。

类似地，6-氯-2-(2-羟乙基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R¹-H反应，得到式Ib的化合物： 实施例3

与实施例2类似，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与3-氨基丙 酸甲酯反应，随后与R¹-H反应。得到式Ic的下列化合物： 实施例4

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与苄胺反应， 随后与R¹-H反应。得到式Ida的下列化合物： 实施例5

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与苯基乙基胺 反应，随后与R¹-H反应。得到式Idb的下列化合物： 实施例6

将4g6-氯苯并[de]异喹啉-1，3-二酮和7gK₂CO₃在100mlDMF中 的混悬液与6g的苯乙基氯在回流下加热。转化完全后，令该混合物 冷却，过滤并且常规处理。随后在吗啉中加热6-氯-2-(2-苯乙基)苯 并[de]异喹啉-1，3-二酮直至转化完全。待反应混合物冷却后，常规 处理，得到2-(2-苯乙基)-6-吗啉-4-基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。 MS：计算值：386；实测值：387。 实施例7

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与C-环己基 甲基胺反应，随后与R¹-H反应。得到式Idc的下列化合物： 实施例8

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与(3-氯苯基) 甲基胺反应，随后与R¹-H反应。得到式Idd的下列化合物： 实施例9

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与4-(2-氨基 乙基)苯磺酰胺反应，随后与R¹-H反应。得到式Ide的下列化合物： 实施例10

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与C-吡啶-4- 基甲基胺反应，随后与R¹-H反应。得到式Iea的下列化合物： 实施例11

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与C-苯并[b] 噻吩-3-基甲基胺反应，随后与R¹-H反应。得到式Ieb的下列化合物： 实施例12

室温下，将10ml的TFA加入2g[3-(2-苯并[b]噻吩-3-基甲基- 1，3-二氧杂-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基氨基)丙基]氨基甲 酸叔丁酯[由6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与C-苯并[b]噻吩-3-基 甲基胺和H₂N-(CH₂)-NH-BOC反应得到]在40ml二氯甲烷中的溶液内 并且搅拌该反应混合物直至反应完全。常规处理后，得到6-(3-氨基 丙基氨基)-2-苯并[b]噻吩-3-基甲基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。 MS：计算值：415；实测值：416。 实施例13

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-(CH₂)₂-Het¹反应且随后与R¹-H反应。得到式Iec的下列化合物： 实施例14

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与1，3-丙二 胺反应且随后与R¹-H反应。得到式If的下列化合物： 实施例15

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与3-氨基-2- 甲基丙酰胺反应且随后与R¹-H反应。得到式Iga的下列化合物： 实施例16

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与2-氨基乙 酰胺反应且随后与R¹-H反应。得到式Igb的下列化合物： 实施例17

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与3-氨基丙酰 胺反应且随后与R¹-H反应。得到式Igc的下列化合物： 实施例18

类似于实施例2，6-氯苯并[de]并烯-1，3-二酮与6-氨基-己 酰胺反应且随后与R¹-H反应。得到式Igd的下列化合物： 实施例19

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-(CH₂)_i-CONH₂反应且随后与R¹-H反应。得到式Ige的下列化合物： 实施例20

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与H₂N-(CH₂)₂-CONH(R¹⁰)反应且随后与R¹-H反应。得到式Igf的下列化合物： 实施例21

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-(CH₂)₂-CONH-(CH₂)_o-Ar反应且随后与R¹-H反应。得到式Iha的下列化合物： 实施例22

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与H₂N-(CH₂)₂-CONH-(CH₂)_o-R⁵反应且随后与R¹-H反应。得到式Ihb的下列化合物： 实施例23

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与H₂N-(CH₂)₂-CONH-(CH₂)_o-Het反应且随后与R¹-H反应。得到式Ihc的下列化会物： 实施例24

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与3-氨基甲 基苄基胺反应且随后与R¹-H反应。得到式Iia的下列化合物： 实施例25

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与H₂N-CH₂-Ar’-(CH₂)_n-CONH₂反应且随后与R¹-H反应。得到式Iib的下列化合物： 实施例26

类似于实施例2，6-硝基-苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-CH₂-Ar’-(CH₂)_n-CONH-(CH₂)_o-NH₂反应且随后与R¹-H反应。得到式Iic 的下列化合物： 实施例27

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-CH₂-Ar’-(CH₂)_n-CONH-(CH₂)_o-Het反应且随后与R¹-H反应。得到式Iid的 下列化合物： 实施例28

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与H₂N-CH₂-Ar’-(CH₂)_n-CONHA反应且随后与R¹-H反应。得到式Iie的下列化合物： 实施例29

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-CH₂-Ar’-(CH₂)_n-CONH-(CH₂)_o-Ar反应且随后与R¹-H反应。得到式Iif的 下列化合物： 实施例30

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与H₂N-CH(R)-CONH₂反应且随后与R¹-H反应。得到式Ik的下列化合物： 实施例31

类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异烯-1，3-二酮与H₂N-Ar’反 应且随后与R¹-H反应。得到式Il的下列化合物： 实施例32

按照已知方法等摩尔量的6-(3-氨基-丙基氨基)-2-(3，4，5-三 甲氧基-苄基)-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮(根据实施例31)和甲磺酸 反应得到6-(3-氨基-丙基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-苯并 [de]异喹啉-1，3-二酮的酸加成盐，甲磺酸盐。 ¹H-nmr(DMSO-d₆)： 8.74(dd，J＝0.8 and J＝8.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝ 0.8 and J＝7.3Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81 (t，J＝5.5Hz，1H(NH))，7.77-7.68(m，4H(3xNH))，6.86 (d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(s，2H)，3.75(s，3H)，3.74 (5，3H)，3.53-3.47(m，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.31(s， 3H)，2.04-1.96(m，2H). nmr 信号的缩写(nmr＝核磁共振)： s   单重峰 d   双重峰 dd  两对双重峰 t   三重峰 sbr 宽信号 m   重峰 q   四重峰 J   偶合常数J，Hz计 实施例33：

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与H₂N-CH₂-Ar’-(CH₂)_n-CONH-(CH₂)_o-Ar反应且随后与R¹-H反应。得到式Iif的 下列化合物： 实施例34：

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-CH₂-Ar’-(CH₂)_n-CONH-(CH₂)_o-Ar反应且随后与R¹-H反应。得到式Iid的 下列化合物： 实施例35：

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-CH₂-Ar’-(CH₂)_n-CONH-(CH₂)_o-CH(Ar¹)-Ar²反应且随后与R¹-H反应。得到 式I2的下列化合物： 实施例36：

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-CH₂-Ar’-(CH₂)_n-CONH-(CH₂)_o-CH(A)-Ph反应且随后与R¹-H反应。得到式 I3的下列化合物： 实施例37：

类似于实施例2，6-氯苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-CH₂-Ar’-(CH₂)_n-CONHA反应且随后与R¹-H反应。得到式Iie的下列化合 物： 实施例38：

类似于实施例2，6-硝基苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-(CH₂)₂-CONH-(CH₂)_o-Ar反应且随后与R¹-H反应。得到式Iha的下列 化合物： 实施例39：

用3.1g2-氨基-N-(4-碘代-苯基)-乙酰胺处理4g6-硝基苯并 [de]异烯-1，3-二酮在100ml甲苯中的混悬液并且将该混合物在回 流下加热。反应完全后，令该反应混合物冷却并且常规处理。得到 N-(4-碘代-苯基)-2-(6-硝基-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉- 2-基)-乙酰胺。向该化合物在80mlDMF中的溶液内加入1.2当量 K₂CO₃、1.2当量Ph-B-(OH)₂和10摩尔％Pd((Ph)₃)₄，在80℃下加热 直至转化完全。过滤出催化剂并常规处理后，N-联苯-4-基-2-(6-硝 基-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基)-乙酰胺与3-氨基甲 基-苄胺加热直至转化完全。待该反应混合物冷却后，常规处理，得 到2-[6-(3-氨基甲基-苄基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异 喹啉-2-基]-N-联苯-4-基-乙酰胺。

类似地，通过N-(4-碘代-3-甲氧基苯基)-2-(6-硝基-1，3-二氧 代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基)-丙酰胺与Ph-B-(OH)₂和3-氨基甲 基-苄胺反应，得到3-[6-(3-氨基甲基-苄基氨基)-1，3-二氧代- 1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]-N-(2-甲氧基-联苯-4-基)-丙酰胺。

类似地，通过N-(4-碘代-苄基)-3-(6-硝基-1，3-二氧代-1H，3H- 苯并[de]异喹啉-2-基)-丙酰胺与Ph-B-(OH)₂和3-氨基甲基-苄胺反 应，得到3-[6-(3-氨基甲基-苄基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de] 异喹啉-2-基]-N-联苯-4-基甲基-丙酰胺。 实施例40：

类似于实施例39，通过6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]异喹啉 -1，3-二酮与R¹²-B-(OH)₂和3-氨基甲基-苄胺反应，得到下列式I4 的化合物： 实施例41：

类似于实施例2，6-硝基苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-(CH₂)₂-CONH-(CH₂)_o-Het反应且随后与R¹-H反应。得到式Ihc的下列 化合物： 实施例42：

类似于实施例2，通过6-硝基苯并[de]异烯-1，3-二酮与3- 氨基-N-(3，3-二苯基-丙基)-丙酰胺和3-氨基甲基-苄胺反应，得到 3-[6-(3-氨基甲基-苄基氨基)-1，3-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-2- 基]-N-(3，3-二苯基-丙基)-丙酰胺。 实施例43：

类似于实施例2，通过6-硝基苯并[de]异烯-1，3-二酮与N- [4-(3-氨基-丙酰基氨基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-苄胺和3-氨 基甲基-苄胺反应，得到N-[4-{3-[6-(3-氨基甲基-苄基氨基)-1，3- 二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]-丙酰基氨基}-2-甲氧基-苯 基)-2-甲氧基-苯甲酰胺。 实施例44：

类似于实施例2，6-硝基苯并[de]异烯-1，3-二酮与 H₂N-(CH₂)₂-CONH-Ar’-Het反应且随后与3-氨基甲基-苄胺反应，得到下列 式I5的化合物： 实施例45：

类似于实施例2，6-硝基苯并[de]异烯-1，3-二酮与3，3-二苯 基-丙酰胺反应并且随后和R¹-H反应，得到下列式I6的化合物：

下列实施例涉及药物制剂。 实施例A：注射瓶

用2N盐酸将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3L双 蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌，分配在注射瓶中，灭菌条件 下冷冻干燥并且无菌密封。各注射瓶含有5mg活性化合物。 实施例B：栓剂

将20g的式I活性化合物熔融在100g大豆卵磷脂和1400g可可 脂中，倾入模具内，令其冷却。各栓剂中含有20mg活性化合物。 实施例C：溶液

制备1g的式I活性化合物、9.38g的NaH₂PO₄.2H₂O、28.48g Na₂HPO₄.12H₂O和0.1g氯化苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将该混 合物调至pH6.8，达到1L并且照射灭菌。该溶液可作为滴眼剂形式 来使用。 实施例D：软膏

将500mg的式I活性化合物在无菌条件下与99.5g的凡士林混 合。 实施例E：片剂

将1kg的式I活性化合物、4kg的乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2g 滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压成片剂，各片剂中含有 10mg的活性化合物。 实施例F：包衣片剂

类似于实施例E，压制片剂，随后用包衣剂以常规方式包衣，包 衣剂含有蔗糖、土豆淀粉、滑石、西黄蓍胶和着剂。 实施例G：胶囊

以常规方式将2kg的式I化合物分配在硬明胶胶囊中，每个胶囊 含有20mg的活性化合物。 实施例H：安瓿

将1kg式I的活性化合物在60ml双蒸水中的溶液过滤灭菌，分 配在安瓿中，在灭菌条件下冷冻干燥并且无菌密封。各安瓿含有10mg 活性化合物。

通过替换本发明上述实施例所用的同类或特定反应物和/或操作 条件，可顺利地重复上述实施例。

根据上述说明书，不脱离其实质和范围，所属领域技术人员可以 很容易地弄清本发明的必要技术特征，并且根据不同的用途和条件可 以对本发明进行多种改变和改进。