可直接压缩的且快速崩解的片剂基质

可直接压缩的且快速崩解的片剂基质

本发明涉及新型可直接压缩的基质，该基质用于制备在湿气存在下快速崩解的片剂。

技术领域

为了从固体口服药物配制剂，特别是从片剂中快速释放活性成分，需要非常快速崩解的、口感愉悦的并且易于加工的片剂基质。同时该基材必须通过压缩提供具有较小磨耗的且硬度足够的片剂，以便在其制备后用于进一步加工如用于包装，和使患者能够良好操作。

甘露醇为此类基质提供了基础，因为在适宜的预处理后，其具有良好可压缩的、良好的贮存稳定性，是与几乎所有的活性成分相容的，同时尝起来具有宜人的甜味。

然而，目前市场上存在的用于此使用目的的甘露醇制剂或是制备非常复杂构造，和/或是在其药物性能上是不足够的。

提出问题

对此类片剂基质的两个相反的要求(即在非常快速崩解并释放活性成分的同时具有高片剂硬度)在此类适宜的制剂中统一。此外，该基质应在工业化片剂生产中能够非常易于加工，使得其与其它片剂组分无需造粒步骤即可直接压缩。

解决问题

目前通过试验发现，通过提供特定的甘露醇粉末与交联的羧甲基纤维素钠的共混物，在直接压片工艺中得到用于制备快速崩解片剂的具有特殊粒状结构和大BET表面积的片剂基质。

本发明的主题因此是在直接压片工艺中用于制备快速崩解片剂的共混物，该共混物由90-98重量份，特别优选95重量份的喷雾干燥的甘露醇和10-2重量份，特别优选5重量份的交联的羧甲基纤维素钠组成，其特征在于，具有大于1.5m²/g的BET表面积。被证明特别特别有利的是，当使用混合物时，其BET表面积在1.9-4.0m²/g的范围内，特别是在1.9-2.6m²/g范围内。被证明完全特别有利的是，当使用相应的混合物用于制备片剂时，同时具有堆密度为0.45-0.60g/ml、压实密度为0.60-0.75g/ml以及流动倾角为30-38°。

在此类本发明的共混物中，颗粒具有平均粒径(激光测定)在60-200μm的范围内，优选在64-114μm的范围内。待使用的混合物优选具有＜1重量％的水含量。

具有这些性质的共混物以简单的方式可压制成片剂。在20kN的压力下压缩后可以获得具有硬度＞250N的片剂，其具有脆碎度≤0.14％以及崩解时间≤70秒。

特别是，根据本发明的共混物适于用作载体材料用于具有所述的有利性质的含活性成分和/或含香料的片剂配制剂，以及由该载体材料制备的具有或不具有活性成分的片剂或其它药物配制剂。

根据其有利的性质，根据本发明的载体材料特别适用于制备含有活性成分和香料的片剂配制剂。所述活性成分和香料可以特别是：

-营养增补类的物质，如维生素、矿物质、微量元素、功能性食品组分，如植物组分 和植物提取物。

-下类物质：合成的和天然的染料；天然的和与天然一致的香料和其它赋予味道的物质，如甜味剂(阿斯巴甜、糖精、阿糖精K、新橘皮苷DC、三氯半乳蔗糖；甜蛋白(Thaumatin)和甜菊苷)，果实香料，薄荷香料或薄荷脑；果酸，如柠檬酸和酒石酸；赋予味道的植物提取物等。

-具有药理学作用的物质，如抗酸剂、抗感染剂，其也用于在口腔和喉部中局部作用；

-包括样物质的止痛药，抗过敏药，止吐药，止泻药，等。

发明详述

通过将喷雾干燥的甘露醇(Parteck M，Merck KGaA)与所谓的超级崩解剂，例如交联的Na-CMC(Ac-Di-Sol，FMC BioPolymer)组合(混合)可以得到可直接压缩的片剂基质，其在非常宽的硬度范围下显示恒定的短时间的(niedrige)崩解性质。与甘露醇-超级崩解剂-组合物(例如Ludiflash；BASF)共喷雾干燥物或通过将其它商业可获得的可直接压缩型的甘露醇(DC-Mannit)与交联的Na-CMC混合的情况相比，该非常短的崩解时间在明显更宽的硬度范围下得以保持。此外，令人惊奇的是，通过该混合过程，尽管有巨大的机械负荷，却不损害甘露醇的直接压片性质(DC性质)。

因此，继续加工作者用所获得的材料通过与其配方成分简单混合并以简单的方式随后直接压片可以获得非常快速崩解的片剂，如ODT(口腔可分散的药片)。该非常快速崩解是快速活性成分释放的基本前提，与APIs的快速吸收相关，例如已在口腔和喉部中。

混合(如在螺杆锥形混合器中)由90-98重量份Parteck M(优选Parteck M200)与10-2重量份超级崩解剂组成的，优选与交联的Na-CMC如Ac-Di-Sol组成的组合物出地满足这些要求。鉴于硬度/崩解时间比，用由95％的Parteck M200和5％的Ac-Di-Sol Typ SD-711；FMC BioPolymer组成的混合物获得最佳的结果。

制备本发明可用的粉末状甘露醇可以按照专利文献EP 0 896 528B1公开的方法进行。优选通过相应的喷雾干燥法进行制备。但其也可通过流化床造粒进行。该方法如下进行：

a)制备含水甘露醇溶液，其可任选含有少量(以甘露醇和其它多元醇的总量计，任选以最高2重量％的量)的其它多元醇，和

b1)在气流温度为120-300℃下喷雾干燥所获得的溶液，其中，蒸发溶液中的水，或

b2)在气流温度为40-150℃下搅拌所获得的溶液，其中，蒸发溶液中的水。

借助于喷嘴，优选借助于离心喷雾器，在升温到120-300℃，优选140-190℃的温度、干燥的、离心鼓入的气流中，通过喷雾进行喷洒。加入的多元醇溶液和鼓入的热气的量如此彼此协调，使得多元醇干燥直至水含量为约0.3-约1重量％。在所有情况下，水含量应在1重量％以下。

通过多元醇微滴脱水获得的多元醇凝聚物在喷雾干燥下被升温到约50-约70℃的温度，在此期间鼓入的空气被冷却至约相同的温度。如此制得的甘露醇品质被收集到容器中，并且在冷却后是适于直接制备片剂或压实品的。

但还可能的是，在具有用于后干燥喷雾干燥材料的流化床的设备中以连续的方 式、任选采用粉末回输的方式进行本发明可使用的甘露醇的制备。相应的设备是本领域技术人员已知的，如由专利文献EP 1453 781 B1和EP 1 319 644 B1或由WO 00/76650A1。此类设备允许本领域技术人员通过针对性调节粉末床、气流、温度控制(Temperaturführung)和任选额外的初始溶液的额外喷雾，以及精细材料的受控的产物再回输，调节所期望的颗粒的粒径。更简单的设备在专利文献EP 0738 252 B1或EP 0904059 B1中。

如此获得的甘露醇除了丝状微结构外还具有大的表面积。在所制备粉末中所含颗粒的所期望的粒径谱可以通过选择喷雾干燥设备或流化床造粒设备的运行参数有针对性地调节。但也可能的是，通过筛子分为筛上颗粒和筛下颗粒，并由此调节甘露醇粉末的粒径在60-200μm的范围内，优选在64-114μm的范围内。在温和条件下筛分的相应方法对本领域技术人员是已知的。在商业上相应的产品可在商标名为Parteck M，如Parteck M 200下获得。

如以上已经所述的，通过试验发现，由上述品质的甘露醇和所谓的超级崩解剂基于重量以特定的混合比组成的共混物可以制备用于片剂制备的载体材料，其在相对较小压力的压缩下提供具有相对高的片剂硬度的片剂，但却在相对短的时间内在潮湿环境下崩解。

在本文中，商业上可获得的交联的Na-CMC被证明是适宜的超级崩解剂，其可以在商业上在各种商品名下获得，并在同时具有足够的较大表面积下同样具有较小的平均粒径。优选使用平均粒径在10-100μm范围内，优选在20-50μm范围内的交联的Na-CMC。

通过对比试验发现，根据本发明的产品，由90-98份Parteck M与10至2份超级崩解剂，优选与交联的Na-CMC，如Ac-Di-Sol组成的混合物，与没有添加交联的Na-CMC作为载体材料的已知的喷雾干燥型甘露醇相比，特别是在较高的压力范围下，显示改善的片剂硬度，即，它们尤其没有显示出“成帽(Deckeln)”倾向。此外，根据本发明产品的崩解时间明显小于在使用没有添加交联的Na-CMC作为载体材料的喷雾干燥型甘露醇下所获得的片剂。

与本发明的产品相比，含有95份甘露醇和5份交联的Na-CMC的共喷雾干燥产品虽然具有相似的片剂硬度(和显示也没有“成帽倾向”)，但在此具有明显更长的崩解时间。这些对比材料按照所述方法制备，差别是在待喷雾干燥的甘露醇溶液中所述交联的Na-CMC相应于甘露醇与交联的Na-CMC 95∶5的比例(作为干物质)并且在持续搅拌下在所述条件下通过喷雾干燥或流化床造粒将它们一起共喷雾干燥。

还发现，与由常规市售产品所获得的片剂相比，根据本发明共混物构成的片剂的崩解时间在超出较宽的硬度范围下是较短的。由此，根据本发明的材料特别良好地适用于在直接压片工艺中配制药物组合物，即特别还适用于制备在口腔中快速释放活性成分的片剂。

进一步地，与用商业可获得的、用于ODT配制剂的甘露醇/交聚维酮/聚醋酸乙烯酯/聚维酮的共喷雾干燥物(Ludiflash)所制备的片剂相比，通过使用根据本发明的共混物获得在较大的片剂硬度范围内按比例快速崩解的片剂。此外还可以，如已提及的，在使用相似的压力下，用根据本发明的混合物实现更高的片剂硬度。这对于药剂师而言，对于配制难压缩的活性成分是特别有利的，并且允许药剂师更容易地进行压片。

然而与根据本发明的共混物相比，即使同样是一种喷雾干燥的甘露醇的 Pearlitol 200 SD在与AcDiSol混合后显示出较差的压片行为，同样的是基于结晶或颗粒的其它可压缩型甘露醇，它们表现为更差的粘结性质，特别是高的脆碎度。

所实施的、根据本发明的压片试验和对比例的结果图示于图1，其中针对所获得的片剂硬度记录所制备的片剂的崩解时间。

与使用本领域技术人员由文献和商业上已知的载体材料相比，以有利的方式，在使用根据本发明的共混物作为基质用于片剂制备时，在相似的压力下可以获得更硬的片剂。

进一步地发现，当为了尽可能好地对待压片工具和压片机器在优选至20kN的低压力范围下压片时，通过使用根据本发明的材料已获得非常良好的粘结性质。此外，所获得的片剂显示非常良好的机械稳定性，检测的脆碎度明显＜1％，由此确保压制体的安全操作。

本发明描述使本领域技术人员能够全面的应用本发明。因此即使没有其它实施方式，本领域技术人员可以由此出发将上述说明在最宽的范围内使用。

在任何不清楚的情况下，不言而喻应该采用所引用的出版物和专利文献。因此这些文献被视为是本发明描述的公开内容的一部分。

为了更好的理解和阐明本发明，给出以下两个实施例中，其在本发明的保护范围之内。这些实施例还用于解释可能的变化形式。然而，根据所述发明原则的普遍有效性，这些实施例不适于将本申请的保护范围仅限于其上。

此外，对本领域技术人员不言而喻的是，在给出的实施例以及说明书的其它部分，基于整个组合物，在组合物中所含的组分的量在总量上总是合计仅为100重量％或摩尔％，并且不能超出，即使由所给出的百分比范围获得更高的值。如无其它说明，％数据因此被视为重量％或摩尔％，除以体积数据表示的比例外。

在实施例和说明书中以及权利要求书中给出的温度一直采用℃。

实施例

为了表征材料，使用如下的分析方法：

-堆密度：根据DIN EN ISO 60

-压实密度：根据DIN EN ISO 787-11：1995

-堆角：根据DIN ISO 4324

-粒径分布的确定：采用Mastersizer 2000版5.10G激光散射干燥的分散体，系列号：Malvern Instruments Ltd的34403-97；分散单元Scirocco 2000(A)，反压力1巴；评价模型：Universal；Fraunhofer；根据技术手册和厂商说明书进行。

-片剂化测试：

将495g待测试其片剂化性质的材料与5g Parteck LUB MST(植物源性硬脂酸镁)EMPROVE exp PhEur，BP，JP，NF，FCCArt.Nr.1.00663(MERCK KGaA，德国)掺混，该硬脂酸镁事先经过250μm筛筛分，并且在密封的不锈钢容器[容器体积：约2升，高度：约19.5cm，直径：约12cm，外部尺寸]中在实验室Taumel-混合器[Turbula，Fa.Willy A.Bachofen(Schweiz)]中混合5分钟。

在仪器化的外心-压片机Korsch EK 0-DMS(Fa.KORSCH1德国)上用Hottinger  Baldwin Messtechnik-HBM(德国)公司的评价系统Catman 5.0进行压制成500mg的片剂(11mm印模、圆、平、具有小面)。

视所使用的压力(5、10、20和30kN；各+/-10％)而定，制备至少100个片剂用于评价制药的特征码(Kennzahlen)。

-片剂硬度、直径和高度的测定：Erweka TBH 30MD；Fa.Erweka(德国)；由每个压力下各测定20个片剂获得平均数据

-片剂磨耗：Fa.Erweka(德国)的脆碎度检测仪；仪器参数和检测的实施按照第5版Ph Eur的“非包衣片剂的脆碎度von nicht überzogenen Tabletten)”

-片剂质量：通过称重20个片剂获得均值；秤：Fa.Mettler(德国)的Mettler AT 201

-片剂崩解：Fa.Biomation(德国)的自动片剂测试仪disi 4；介质：37℃下脱盐的水；仪器参数和检测的实施按照第5版PhEur的“非包衣片剂的脆碎度”

-BET表面积：评价和实施按照文献“BET Surface Area byNitrogen Absorption”，S.Brunauer等人(Journal ofAmerican Chemical Society，60，9，1938)以及DIN ISO 9277；仪器：Micromeritics Instrument Corporation(USA)公司的ASAP 2420；体积方法；氮气；用样品制备称重约3g+/-5％(加热3.0℃/分钟直至目标温度50℃)：10小时/50℃

颗粒和压缩体的操作、贮存、再加工和测试在19-25℃的温度下以及相对湿度在20-35％的范围内进行。

表征：粒状的95重量份甘露醇与5重量份交联的Na-CMC的共混物(95∶5)(AcDiSol Typ SD-711；FMC BioPolymer)(2个实施例)

压片数据：95∶5的粒状甘露醇与交联的Na-CMC的共混物(2个实施例)与没有添加交联的Na-CMC的粒状甘露醇的对比以及与95∶5的甘露醇/交联的Na-CMC的共喷雾干燥物的对比(各比例以重量份计)

与没有添加交联的Na-CMC的喷雾干燥型甘露醇相比，根据本发明的产品显示特别在较高的压力范围内改善的片剂硬度，即尤其没有“成帽倾向”。此外，根据本发明产品的崩解时间明显更快。

与根据本发明的产品相比，含有95重量份甘露醇和5重量交联的Na-CMC的共喷雾干燥产品虽然提供相似的片剂硬度(并也显示没有“成帽倾向”)，但崩解时间明显延长。

压片数据：根据本发明的产品(2个实施例)与95∶5(重量份)的由可直接压缩型市售甘露醇(Pearlitol 200SD，Pearlitol 300，Mannogem 2080，Mannogem 3215)和交联的Na-CMC(AcDiSol TypSD-711)组成的共混物的对比以及与可直接压片的、用于ODT配制剂评价的由甘露醇/交聚维酮/聚醋酸乙烯酯/聚维酮(Ludiflash)组成的共喷雾干燥物的对比

与用于ODT配制剂所获得的共喷雾干燥的甘露醇/交聚维酮/聚醋酸乙烯酯/聚维酮(Ludiflash)相比，用根据本发明的产品在超出较高的片剂硬度范围下，能够获得按比例快速崩解的片剂。此外，在相似的压力下，用根据本发明的产品能够实现更高的片剂硬度，这对于药剂师在配制难以压缩的活性成分时意味着解脱。

Pearlitol 200 SD，同样是一种喷雾干燥的甘露醇，与根据本发明的产品相比同样显示出与以结晶或颗粒为基础的其它的可直接压缩性甘露醇(其还以更差的粘结性质(特别是高的脆碎度)为特征)一样的较差的压片行为。

上述实施例和对比例的结果图示于图1中，其中针对所获得的片剂硬度记录所制备的片剂的崩解时间，即与Ludiflash，BASF和95∶5的Pearlitol 200 SD；Roquette与 交联的Na-CMC(Ac-Di-Sol TypSD-711，FMC BioPolymers)的混合物相比，图1显示根据本发明的产品(2个实施例)在4个压力(5、10、20和30kN)下片剂崩解时间与可获得的片剂硬度的相关性。与两个对比例相反，本发明的产品还显示在明显更高的片剂硬度下仍然还迅速的崩解时间。

总之，与现有技术相比，在类似压力下用根据本发明的产品能够获得更硬的片剂。

在为了尽可能好地对待压片工具和压片机器而优选的压力范围内，该材料由此已显示非常良好的粘结性质。该非常良好的机械稳定性-检测的脆碎度明显＜1％-确保压制体的安全操作。

同时，与由常规市售产品获得的片剂相比，崩解时间在非常宽的硬度范围下是短的。由此，根据本发明的材料特别良好地适用于在直接压片工艺中配制药物组合物，即特别还适用于制备在口腔中快速释放活性成分的片剂。

BET表面积：以下是根据BET方法检测的所对比的组合物的表面积的总结。如上文已经所述的，如在“BET Surface Area by NitrogenAbsorption”，S.Brunauer等人(Journal of American ChemicalSociety，60，9，1938)或DIN ISO 9277中所述的那样测定这些值。为了进行测定，使用Micromeritics Instrument Corporation(USA)[ASAP 2420]公司的仪器。该检测根据相应的体积方法用氮气来进行。(用样品制备称重约3g+/-5％(加热3.0℃/分钟直至目标温度50℃)：10小时/50℃)

BET数据显示，相对于由可直接压缩型甘露醇与崩解剂组成的其它组合物，根据本发明产品的特征在于明显更高的BET表面积。该增大的表面积与本发明材料的非常良好的可压缩性相关，以及与由此产生的含有崩解剂的片剂的快速崩解性质相关。