片剂形式的可溶性催化剂

片剂形式的可溶性催化剂

技术领域

本发明涉及包含钯、铑或钌的化合物的片剂，其用于将均相催化剂精确计量加入化学反应中。该片剂任选包含助剂或其他催化剂组分。本发明还涉及使用含催化剂的片剂的均相催化的化学方法。

背景技术

均相金属(Pd)催化剂用于大量化学合成，特别是交叉偶合反应，例如Suzuki-Miyaura反应、Heck或Stille偶合和Buchwald-Hartwig偶合用于合成芳胺，并且也在大型工业中具有大的重要性。

因此，均相金属(Pd)催化剂不仅已在特定应用中建立，而且在特种化学品和药物产品领域的大批量产品(large-volume product)的生产中(例如在液晶和抗生素和杀菌剂的生产中)也已牢固地建立。这里的目的是使用尽可能少的催化剂，因为所涉及的贵金属化合物通常是非常昂贵的试剂。

典型的均相催化剂体系由过渡金属络合物和任选的其他配体组成。它们可以以络合物形式组合，或者通过所谓的预催化剂和所需配体的合适组合形成。

在典型的金属催化合成中，偶合配偶体(partner)中的一个在保护气体下存在于有机溶剂中，任选地与合适的助剂一起，并且催化剂/催化剂体系作为粉末引入。随后加入第二偶合配偶体，并开始反应。已知的偶合包括Negishi交叉偶合，Suzuki交叉偶合，Stille交叉偶合，Heck交叉偶合，Sonogashira交叉偶合和Buchwald-Hartwig交叉偶合(另见Negishi,E.,Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis；JohnWiley&Sons:New York,NY,2002；Tsuji,J.,Palladium Reagents and Catalysts:NewPerspectives for the 21st Century；John Wiley&Sons:Chichester,West Sussex,England,2004；Kürti,L.and Czakó,B.Strategic Applications of Named Reactions inOrganic Synthesis；Elsevier Academic Press:Burlington,MA,2005；Li,J.J.NamedReactions for Homologations；John Wiley&Sons:Hoboken,NJ,2009)。另一种有用的催化反应是使用基于铑的Wilkinson催化剂的均相氢化。已知均相钌催化剂用于烯烃复分解。对于所有这些过渡金属催化的反应和其他反应，本发明提供了简化方案。

对于一些大批量工业产品，催化剂的量同时减少到这样的程度，以使得在某些情况下难以有效地将少量计量加入大型设备，例如大型搅拌反应器。问题是必须将毫克或克的量的催化剂计量加入体积为几千升的反应器中。在粉尘或粉末的计量情况下，由于粉尘或粉末粘附在计量容器、计量装置、搅拌器轴、上部反应器壁或其他反应器表面，因此无法始终保证将全部的量引入反应溶液中。然后它们无法用于实际的反应。在许多情况下，这导致降低的转化率、更长的反应时间和因此产品的损失，从而导致更高的成本。

一些催化剂被分类为例如有毒物质或CMR物质，因此以极限值或粉尘极限值提供。在将粉末引入大型生产工厂/反应器时形成对健康有害的粉尘。执行工作的人员通常必须穿戴防护服和呼吸面罩，以保护自己免受风险。特殊防护服和呼吸面罩通常很昂贵，并且除了有时在穿戴和脱下上耗费时间以外，还会导致在工作期间对人员施加更大的身体压力。此外，在某些情况下，工作区域在引入粉尘期间必须禁止其他人使用，从而导致增加的工作量。

一些催化剂体系由金属预催化剂和配体组成。然后，这两种组分通常仅以少量但以一定的混合比例使用。这里必须将该两种组分有效地引入反应器中，这引起了上述问题。

许多均相金属(Pd)催化剂还对其稳定性非常敏感。因此，大的量是对空气和湿气敏感的。由于催化剂通常必须针对每个反应单独精确称重，因此这里不得不预期品质的损害，这导致增加的使用量或较差的反应。

在文献中仅已知特别稳定的催化剂或预成型催化剂片剂(片剂、丸剂、颗粒剂、压片剂(compact)和其他类型的成型剂)的少数实例。

WO2012/093271描述了催化剂三[三(3,5-双(三氟甲基)-苯基)膦]钯(0)，其具有对空气和湿气的高稳定性的优异性质，因此可有利地用于各种交叉偶合反应，例如Suzuki-Miyaura反应或Buchwald-Hartwig偶合。但是，描述了粉末形式的催化剂的使用。

出版物“Superstable Palladium(0)Complex as an Air-and ThermostableCatalyst for Suzuki Coupling Reactions”Eur.J.Org.Chem.2015,60-66再次更详细地描述了上述催化剂三[三(3,5-双(三氟甲基)苯基)膦]钯(0)及其在Suzuki反应中的用途。然而，该出版物的主要焦点是催化剂体系本身及其在各种条件下的稳定性，其甚至允许在加入碳酸钙的情况下压缩成片剂。由于其吸湿性，碳酸钙的使用不适用于其它催化剂。另外，仅描述了每片2.5％催化剂的重量比例。

WO2006/000227描述了催化剂在无机载体上的固定化。该参考文献还指出了这种制剂的简单可计量性。催化剂必须首先被施加到载体上，载体在反应结束时保持不变作为硬片剂。然而，这种系统不适合在大型工业规模上使用，因为留下的载体必须以复杂的方式分离或与普通材料不相容。还存在阀门和管路堵塞的风险。包被的载体的产生也是不经济的，因为通常涉及催化剂体系的对空气和温度敏感的溶液。

T.Li等人，Chem.Asian J.2017,12,190-193描述了包含PTFE微粉、崩解剂和Pd催化剂的片剂。片剂相应地由按重量计5-20％的聚合物粘合剂组成，其作为对于电子工业和符合GMP的生产的精细化学品的杂质是不期望的。

E.Lindner等人，Journal of Molecular Catalysis A:Chemical(2000),157,97-109描述了在聚硅氧烷上固定的Pd络合物。使用的催化剂在溶液中不再是均相的。

一些出版物，例如US3755192、DE1667239A和US1680807，描述了用于多相催化的催化剂片剂。因此，这些片剂不溶于所用的介质。催化剂附着至载体。

L.Ondi等人，Org.Process Res.Dev.,2016,20,1709-1716公开了用于烯烃复分解的钼催化剂，其配制成石蜡片。因此它们具有空气稳定性，从而可以在没有保护气体的情况下添加。

然而，在许多使用领域中使用聚合物和石蜡作为助剂是不希望的。本发明的一个目的是避免这种类型的副产物。

已经发现，预成型的催化剂片剂可以容易地引入与大型工业规模相关的典型设备例如搅拌反应器中，并且溶解在其中。因此，即使使用少量催化剂，也总能获得恒定的结果。因此，本发明具有在大型工业规模上实现催化剂量的减少的固有的优点。

发明内容

本发明涉及一种片剂，基于按重量计100％的片剂重量，其包含按重量计5％或更多的过渡金属化合物

或

按重量计5％或更多的过渡金属化合物和膦配体的混合物，

其中金属选自钯、铑或钌，

以及选自糖、低聚糖或多糖的物质。

本发明还涉及用于进行过渡金属催化的套件，其由以下组成

-如上文和下文所述的一种或多种根据本发明的片剂，和

-关于每片或每包装单位的过渡金属的摩尔量的信息。

本发明还涉及制备片剂的方法，其中将混合物进料到压片机中并压缩以得到单独的片剂，所述混合物包含

按重量计5％或更多的过渡金属化合物

或

按重量计5％或更多的过渡金属化合物和膦配体的混合物，

其中金属选自钯、铑或钌，

以及选自糖、低聚糖或多糖的物质。

本发明还涉及在流体反应介质中用均相过渡金属催化剂进行催化反应的方法，其特征在于将过渡金属催化剂以如上文和下文所述的一种或多种根据本发明的片剂的形式进料到该方法中。

已经发现，纯化形式的催化剂和催化剂前体可以成形以得到催化剂片剂。通过加入按重量计1至95％的糖显著改善了片剂的强度。在一些情况下，已经发现通过添加润滑剂(例如LUB MST)或添加剂(例如粘合剂和/或流动调节剂)可以进一步改善压片过程。特别地，在生产过程中外部添加润滑剂是有利的，因为成品片剂仅含有一小部分的这些物质。

已经发现，这种类型的预成型催化剂不会产生粉尘，因为片剂具有足够的强度，因此也适用于可靠的计量，特别是对于有害物质。此外，令人惊讶地发现，这种类型的片剂具有比粉末形式的催化剂更长的保质期。此外，它们还可以令人惊讶地引入大体积反应器中而不会产生问题，并且它们的成分可以在短时间内均匀分布。片剂在所有常规溶剂中崩解。与已知的片剂相反，它们不含聚合物。所公开的片剂的成分通常是GMP合格的物质。

如果打算计量加入由金属预催化剂和配体组成的催化剂体系，这些作为催化剂加配体的体系可以共同压缩为片剂。或者，可以分别压制预催化剂和配体，并且容易计量。

可以舒适地制备和储存大量的预成型催化剂和催化剂体系。该物品可以容易地包装和运输。对于高敏感性的化合物，因此可以提供定制的包装和包装尺寸，从而使得能够简化操作并减少损失。此外，由于较小的表面积，片剂形式的催化剂表现出比粉末形式的催化剂更长的保质期。这种类型(甚至是有害物质)的预成型催化剂不会产生粉尘，因此也适用于可靠的计量。在职业保护方面，特别是在低工作场所和粉尘暴露极限的情况下，在专门的生产地点生产预成型片剂(片剂、丸剂、颗粒剂、压片剂和其他类型的成型剂)的金属(Pd)催化剂比相应地装备生产中涉及的所有设备和反应器更有效且更便宜地进行保证。此外，与防护服等有关的人员费用也大大减少。

对于片剂材料的压片，可以使用药学已知的压片机和工艺。用于制备和压缩起始材料的相应装置是可商购的并且是本领域技术人员熟悉的。

片剂材料可以以颗粒形式或粉末形式使用。优选直接压缩粉状材料，其中任选地通过添加少量流动调节剂(流动控制剂)来调节材料，添加的程度使得材料满足在粉末流动性方面压片装置的要求。大多数标准的分子量金属催化剂和预催化剂是粉末形式的，并且如果它们用上文提及的糖配制，则适用于所述方法。

在片剂材料由倾向于机械分离的物质混合物组成的情况下，预先造粒是有利的。颗粒的生产和使用允许金属催化剂在每个片剂上均匀分布。在低熔点、油性或在其它方面不可流动的材料成分的情况下，使用粘合剂的预先造粒也可能是有利的。

制备片剂的方法优选以这样的方式进行，其使得单独的片剂含有预定量的金属催化剂。用于进行过渡金属催化的套件的片剂相应地含有恒定限定量的催化剂，使得通过计算一种或多种片剂可以容易地用该一种或多种片剂进行精确计量。或者，考虑已知的添加剂含量而称出片剂。根据本发明的典型片剂包含0.050至3g的片剂材料，优选0.2至2g。片剂形状由两个凹形冲头产生，这两个凹形冲头在圆柱体中彼此相对地定位并压缩可流动材料以形成固体片剂。与片剂的经典圆形轮廓的偏差(例如椭圆形，矩形，任选地具有通过凹口和符号的压花，倒圆的边缘)是已知的并且包含在本文中。片剂具有直径为3至20mm、5至15mm的典型尺寸。最大厚度通常从2变化至8mm。它的典型重量为0.5至1g。取决于底物与催化剂的比例(％至ppm范围)，从实验室规模到生产规模的化学间歇反应可以用约1至50个片剂进行。

本文公开的片剂包括片剂、丸剂、颗粒剂、压片剂和其他类型的成型剂。优选圆柱形片剂形状，其使用简单模具生产并且能够在生产中实现相对恒定的单独片剂重量。片剂的形状优选在周边边缘上是倒角(bevelled)或倒圆(rounded-off)的。已经发现在使用片剂期间对催化剂粉尘的暴露是相对低的。然而，在边缘断裂时仍可能发生不希望的粉尘产生(evolution)。通过倒角矩形边缘基本上可以防止这种情况。具有边缘的凹陷倒角的相应成形的冲头产生所需的倒角或倒圆片剂形状。

所涉及的过渡金属化合物优选为过渡金属络合物。在本发明意义上的过渡金属络合物含有至少一个来自过渡金属的金属中心和一个或多个配位配体。配体通常是负离子或电中性分子，其围绕金属中心聚集。优选基于选自钯、铑或钌的金属(特别优选钯和铑和特别是钯)的过渡金属络合物。过渡金属络合物用作均相催化剂或其前体。因此，它们是可溶于至少一种溶剂(例如四氢呋喃、甲苯、水)的化合物。

在本发明意义上的过渡金属化合物包括上述的过渡金属络合物和过渡金属盐。

优选的钯络合物是双(二亚苄基丙酮)钯(0)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，双(三苯基膦)-二氯化钯(II)，双(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)，反式-双(乙酸)双[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)，氯化烯丙基钯(II)二聚体，(2-丁烯基)氯化钯二聚体，(2-甲基烯丙基)氯化钯(II)二聚体，[1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)，(1,3-双-(二苯基-膦基)丙烷)氯化钯(II)，(2,2'-联吡啶)二氯化钯(II)，(双环[2.2.1]庚-2,5-二烯)二氯化钯(II)，双(三邻甲苯基膦基)二氯化钯(II)，双(三环己基膦基)二氯化钯(II)和(乙二胺)氯化钯(II)，以及与已知的和商业上可获得的具有适当名称的配体如PEPPSITM IPent/IPr/SIPr、XPhos、BrettPhos、Amphos或RuPhos的Pd络合物(参见方案1)。

方案1.催化剂配体XPhos(1)和Amphos(2)的结构。

不属于过渡金属络合物的钯化合物是乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)和三氟乙酸钯(II)。

优选的铑化合物是Wilkinson催化剂(氯三(三苯基膦)铑(I)、氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体、乙酰丙酮铑(III)和氯化铑(III)。

优选的钌化合物是第一代和第二代Grubbs催化剂TM，第一代和第二代Hoveyda-Grubbs催化剂和氯化Ru(III)。

a)b)

方案2.第1代(a)和第2代(b)Grubbs催化剂。Cy＝环己基。

优选使用按重量计10％或更多，特别优选按重量计20％或更多的过渡金属化合物或过渡金属化合物与膦配体的混合物。

在该方法中使用的根据本发明的片剂的组合物任选地包括选自粘合剂、配体、填充剂、润滑剂、脱模剂、碱和流动调节剂(流动控制剂)的添加剂。片剂优选包含0.1至80％的选自粘合剂、配体、填充剂、润滑剂、脱模剂、碱和流动调节剂的物质。

使用粘合剂以增加片剂的机械稳定性和用于简单加工成分的目的。与本公开内容相关，粘合剂优选表示在制药技术中已知用于此目的的物质，即片剂粘合剂。在本发明中，所用的粘合剂优选是一种或多种糖。为了在片剂组合物中获得一定的金属浓度，它们也可以用作填充剂。优选使用干粘合剂以使络合物的固相不发生变化。用于片剂生产的一些粘合剂在制药技术中是已知的。为了与催化剂一起使用，优选不会不利地影响催化反应和产物分离的粘合剂。

根据本发明的片剂包含作为粘合剂的糖，包括单糖、低聚糖和多糖及其各自的衍生物(例如羧甲基纤维素，糖醇等)。根据本发明使用的糖包括糖、糖醇的物质类别以及通过OH基团的官能化产生的糖和糖醇的衍生物。这里优选的粘合剂是非吸湿性助剂。例如，优选甘露醇(例如M200)，山梨糖醇(例如SI)，葡萄糖醇，交联羧甲基纤维素钠(例如CCS)，羧甲基纤维素，微晶纤维素，麦芽糖糊精，环糊精，淀粉和其他基于糖的典型粘合剂。因此，具有按重量计高达80％比例的粘合剂的片剂可以在工业上大量生产，并且可以用于大规模工业应用。

根据本发明使用的其他糖选自己糖(甘露糖，葡萄糖，半乳糖，果糖等)和戊糖(核糖)、相应的糖醇(通过还原醛基或羰基官能团)和工业上可获得的衍生物。根据本发明使用的糖同样选自低聚糖(2-10个糖单元，例如二-、三-、四-、五-糖等，其可以是线性的(非支化的)或支化的环糊精))和多糖，其通过许多单糖及其衍生物的糖苷键连接而构建。优选的多糖是羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(羧甲纤维素(carmellose))、交联羧甲基纤维素钠(交联的羧甲基纤维素钠盐)、微晶纤维素和淀粉。出于本公开内容的目的，通用术语“糖”或“糖类”用于来自糖、低聚糖和多糖的上述化合物。根据本发明的片剂制剂的特征在于良好的可压缩性，以及所形成的片剂的足够的硬度和耐磨性。

在本发明的一个优选实施方案中，片剂包含按重量计1至95％，更优选按重量计1至80％，优选按重量计10％或更多，特别是按重量计25％或更多，和非常特别优选按重量计50％或更多的糖、低聚糖或多糖。

合适的粘合剂还包括磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇。用于造粒的合适粘合剂是羧甲基纤维素、淀粉(优选玉米淀粉)、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮。

粘合剂的含量可在很宽的范围内变化，因为它通常对片剂生产具有积极影响。

在本发明的一个实施方案中，使粘合剂的含量最小化，从而几乎没有副产物被引入到反应中。在此优选粘合剂的含量为按重量计60％或更低，特别优选按重量计30％或更低，和非常特别优选按重量计20％或更低。对于更高的硬度，优选按重量计1％或更多的粘合剂，更优选按重量计5％或更多，特别优选按重量计10％或更多的粘合剂。

在本发明的另一个实施方案中，粘合剂的含量不是最小化的，因此含量可以变化至至多按重量计95％。来自根据本发明公开的糖类的粘合剂在使用过渡金属催化的化学合成中具有非常好的耐受性，并且通常可以容易地从产物中分离出来。这使得可以将几乎所有固体过渡金属催化剂成形为根据本发明的催化剂片剂。由于在惰性气体下生产片剂非常复杂，因此一些已知的过渡金属络合物的低空气稳定性可能导致实际限制。根据本发明的片剂优选包含按重量计40至95％，特别优选按重量计50至93％的一种或多种糖、低聚糖和多糖。

特别优选2、3或更多种粘合剂的组合。使用一定含量的微晶纤维素(MC)与甘露醇(MA)或山梨糖醇组合可以实现高品质的片剂。在这种情况下，MC/MA比例优选为1至4，特别优选为1.5至3。这同样适用于代替甘露醇的山梨糖醇。

此外，优选具有一定含量的交联羧甲基纤维素盐，特别是交联羧甲基纤维素钠盐(商品名，CCS)的制剂。该物质的比例优选为按重量计3至50％，优选为按重量计5至25％。根据本发明的片剂特别优选包含微晶纤维素、选自甘露醇和山梨糖醇的物质和一定量的交联羧甲基纤维素钠盐，优选其重量比为约4：2：1。

与本公开内容相关的润滑剂表示在制药技术中已知为用于片剂生产的润滑剂的物质，并且适用于支持压片。使用润滑剂以减少片剂模具中的摩擦和粘附。合适的润滑剂通常是肥皂或蜡，例如硬脂富马酸钠(JRS Pharma)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠或其他商业产品。其他润滑剂是硬脂酸、滑石、甘油三酯、己二酸、富马酸或聚乙二醇(PEG)。片剂组合物任选优选包含按重量计0.1至2.5％，特别优选按重量计0.5至2％的润滑剂。润滑剂优选从外部进料到模具中。这使得可以避免在片剂组合物中使用添加剂，并且显著减少片剂重量中润滑剂的比例。

与本公开内容相关的脱模剂表示降低片剂对模具(特别是冲头)表面的粘附性的物质。脱模剂可以从外部供应或存在于片剂组合物中。脱模剂优选外部供应。例如，使用硬脂酸镁。

润滑剂和脱模剂可以从外部供应或存在于片剂组合物中。在外部供应的情况下，在前面的工作步骤中将试剂施加到压片机的模具上，其在每种情况下都在一个或多个压制操作之前。施加是例如手动(刷子)或通过用短的空气爆发(burst)喷射或吹入来进行。因此，优选的片剂仅在表面上具有润滑剂或脱模剂。这使它们与例如含PTFE的片剂(其中填充剂PTFE同时用作润滑剂和脱模剂)不同。

与本公开内容相关的流动调节剂表示促成粉状的可流动混合物的物质。因此，它们简化了压制装置的填充并且导致均匀的加载。因此可以实现均匀质量和强度的片剂。所用的优选流动调节剂是二氧化硅(SiO2)，特别是高度分散的SiO2(例如200，Evonik)。在优选的实施方案中，组合物任选地包含0.5％或更多，优选1％或更多的流动调节剂。

在本申请中，除非另有明确说明，否则术语的复数形式既表示单数形式也表示复数形式，反之亦然。根据本说明书的本发明的实施方案的其他组合和变型还源于所附权利要求或多个这些权利要求的组合。

具体实施方式

实施例

使用以下缩写：

dba二亚苄基丙酮

Pd(dba)2双(二亚苄基丙酮)钯(0)

PPh3三苯基膦

BrettPhos Pd G3[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐

tBuBrettPhos Pd G3 tert-BuBrettPhos-Pd-G3，[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐

RuPhos Pd G2氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)

RuPhos Pd G3(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐

SPhos Pd G2氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)

SPhos Pd G3(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐

XPhos Pd G2氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)

XPhos Pd G3(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐

tBuXPhos Pd G3[(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐

XantPhos Pd G2氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基-氧杂蒽)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)

XantPhos Pd G3[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐

使用以下助剂：

微晶纤维素(102型)

甘露醇(M200)

交联羧甲基纤维素钠盐(CCS)

山梨糖醇(SI150)

聚乙二醇M＝3600-4400(PEG 4000)

硬脂酸镁(LUB MST)

高度分散的SiO2(200)

用于压片的组合物：

片剂混合物1)

片剂混合物2)

片剂混合物3)

片剂混合物4)

片剂混合物5)

片剂混合物6)

片剂混合物7)

片剂混合物8)

组分 重量％ 双(二亚苄基丙酮)钯(0) 25 三邻甲苯基膦 75

片剂混合物9)

片剂混合物10)

片剂混合物11)

片剂混合物12)

片剂混合物13)

片剂混合物14)

片剂混合物15)

片剂混合物16)

片剂混合物17)

以下混合物由如下的基础配方A组成，其中混合按重量计5至50％的过渡金属化合物。

基础配方A

用基础配方A和所述比例的过渡金属催化剂生产以下片剂混合物：

制备混合物的一般程序：

对于300g的批量大小，将细粉末组分在2升螺旋盖罐中混合，并在Turbula混合器(Willy A.Bachofen AG，Switzerland)(47rpm)中均化5分钟。

压片的一般程序：

对于1.00g片剂，使用具有两个直径为15mm的相对冲头的模具。冲头边缘具有凹陷的倒角，使得形成具有45°斜角的片剂。类似地，对于0.250g片剂使用11mm的直径，对于100mg片剂使用7mm的直径，和对于10mg片剂使用3mm的直径。

设备数据：

设备名称：Romaco Kilian Styl'One Evolution(Kilian Tableting，Cologne,Germany)

评估软件：AnalisTM软件版本2.05.8(Kilian Tableting)

机器性能：2.5-8.8片/分钟

压制力：10-18kN

预压：没有预压制力的压片

进料板(feed shoe)：搅拌室进料板(速度35-55％)

润滑：手动(刷洗冲头表面)或外部(Fette PKB喷涂系统，吹入50-250ms)-使用硬脂酸镁(LUB MST)

过程中控制：硬度、重量、高度、直径。

片剂性质的评估：

使用用于测定硬度、重量、直径和高度的仪器(Erweka Multicheck 5.1，ERWEKAGmbH，Germany)监测片剂。

实施例1.由片剂混合物1)制成的片剂

通过一般程序利用手工润滑压片获得直径为15mm和高度为5mm的1.07g片剂。

压制力：10kN

结果：

重量变化小于2％。片剂的平均硬度约为200N，具有足够的强度。片剂可以在20℃(～70％相对H2O)的空气中储存至少3个月。

实施例2.由片剂混合物2)制成的片剂

通过一般程序利用通过吹入(LUB MST)进行的外部润滑压片获得直径为15mm和高度为15mm的1.07g片剂。

压制力：12kN

结果：约7900片呈深黄并带有缎面的片剂。

重量变化小于1％相对标准偏差(n＝10)。片剂的平均硬度约为192N，具有足够的强度。

实施例3

从每种片剂混合物18)-28)压制约100片重量为250mg、100mg和10mg的片剂。相应的直径为11mm、7mm和3mm。所得片剂的标准催化剂含量为0.05mmol、0.02mmol或0.002mmol。

标准化的片剂可用于几乎不费力地用不同量的催化剂引发均相催化反应。

使用实施例1：计量和溶解操作

将实施例1或2的片剂添加至具有搅拌器的反应器中的4升甲苯中并在50℃下搅拌。反应器的填充区域明显不含催化剂残余物。在不到1分钟后，催化剂溶解在液相中。

使用实施例2：催化反应的性能

将来自实施例2的5个片剂(1.25g预催化剂，2.2mmol)与1-溴-4-丙基苯(150.0g，0.75mol，1当量)、4-乙氧基-2,3-二氟苯基硼酸(164.3g,0.81mol,1.08当量)和三邻甲苯基-膦(7.9g，0.026mol，0.035当量)在带有搅拌器的1升反应器中的200ml THF中合并。在搅拌下，片剂在加热批料时崩解，从而释放均相催化剂。在回流下测量NaOH(141.2g，1.13mol，1.5当量)。当反应完成时，分离各相，并用400ml水洗涤有机相。真空除去溶剂(粗产率>95％)，并通过柱谱法(洗脱液：正庚烷)纯化残余物。以高产率获得所需产物，为白固体(GC：99.9％纯度)。

使用实施例3：在各种溶剂中的溶解性

将根据实施例2的Pd(amphos)2Cl2片剂(片剂混合物2，25％催化剂)在每种情况下在25℃和50℃下溶于49g甲苯、THF、丙酮或含有6％庚烷的乙醇中。催化剂在25℃下1-5分钟后和在50℃下1-2分钟后溶解。填充剂的溶解度如下表所示。

表：填充剂的溶解度：

溶剂 25℃ 50℃ 甲苯 中等 中等至良好 THF 低 非常好 丙酮 中等 中等至良好 乙醇，6％的庚烷 中等至良好 良好至非常好