通过过渡金属催化的氨基化反应制备5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的方法

通过过渡金属催化的氨基化反应制备 5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的方法

本发明涉及一种制备5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的方法， 其特征在于：

a)首先在单罐反应中使5-溴-水杨醛与通式I的化合物反应，随 后与甲酰胺反应而得到5-L-苯并呋喃-2-甲酰胺(II)，其中通式I的 结构式如下：

             L-CH₂-COOR¹            I

其中

L是Cl、Br、I或反应酯化的OH基；且

R¹是带有1-6个碳原子的烷基或苄基；

而在5-L-苯并呋喃-2-甲酰胺(II)中，L是Cl、Br、I或反应酯 化的OH基；

然后使(II)在过渡金属催化的氨基化反应中与R²-哌嗪反应，其 中R²是H或氨基保护基，从而得到通式III的化合物：

其中R²是H或氨基保护基；

且随后如果R²≠H，那么使R²裂解；

或

b)使通式IV的化合物在过渡金属催化的氨基化反应中与R²-哌嗪 反应而得到通式V的化合物，其中通式IV化合物的结构式如下：

其中

L是Cl、Br、I或反应酯化的OH基；

R³是H或CH₂R⁶；

R⁴和R⁵彼此独立为OR⁷、OR⁸、SR⁷或SR⁸；

R⁴和R⁵共同可选地为羰基、＝S、＝N-C(R⁷)₂、＝N-C(R⁸)₂、＝N-OH、＝N-OR⁷、 ＝N-N[(R⁷)₂]、＝N-N[(R⁸)₂]或-O-(CH₂)_n-O-；

R⁶是CN、COOH、COOR⁷或CONH₂；

R⁷是带有1-6个碳原子的烷基；

R⁸是不被取代或被R⁷、OR⁷、SR⁷或Hal单取代或二取代的苯基；

n为2或3；

在R²-哌嗪中，R²是H或氨基保护基；

另外，通式V的结构式如下：

其中

R²是H或氨基保护基；

R³是H或CH₂R⁶；

R⁴和R⁵彼此独立为OR⁷、OR⁸、SR⁷或SR⁸；

R⁴和R⁵共同可选地为羰基、＝S、＝N-C(R⁷)₂、＝N-C(R⁸)₂、＝N-OH、＝N-OR⁷、 ＝N-N[(R⁷)₂]、＝N-N[(R⁸)₂]或-O-(CH₂)_n-O-；

R⁶是CN、COOH、COOR⁷或CONH₂；

R⁷是带有1-6个碳原子的烷基；

R⁸是不被取代或被R⁷、OR⁷、SR⁷或Hal单取代或二取代的苯基；

n为2或3；

随后使通式V的化合物在单罐反应中首先与通式I的化合物反应且 接下来与甲酰胺反应而得到通式III的化合物，其中通式I的结构式如 下：

             L-CH₂-COOR¹             I

其中

L是Cl、Br、I或反应酯化的OH基；

R¹是带有1-6个碳原子的烷基或苄基；

其中通式III化合物的结构式如下：

其中R²是H或氨基保护基；

而随后如果R²≠H，那么使R²裂解；

或

c)使通式V的化合物与氯乙酰胺反应而得到通式III的化合物， 其中在通式V化合物中：

R²是氨基保护基；

R³是H或CH₂R⁶；

R⁴和R⁵彼此独立为OR⁷、OR⁸、SR⁷或SR⁸；

R⁴和R⁵共同可选地为羰基、＝S、＝N-C(R⁷)₂、＝N-C(R⁸)₂、＝N-OH、＝N-OR⁷、 ＝N-N[(R⁷)₂]、＝N-N[(R⁸)₂]或-O-(CH₂)_n-O-；

R⁶是CN、COOH、COOR⁷或CONH₂；

R⁷是带有1-6个碳原子的烷基；

R⁸是不被取代或被R⁷、OR⁷、SR⁷或Hal单取代或二取代的苯基；

n为2或3；

在通式III中，R²是氨基保护基；

且随后使R²裂解；

和/或通过用酸处理而将5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺转化成 其酸加成地盐之一。

本发明还涉及通式V的化合物及其盐及其溶剂合物：

其中

R²是H或氨基保护基；

R³是H或CH₂R⁶；

R⁴和R⁵彼此独立为OR⁷、OR⁸、SR⁷或SR⁸；

R⁴和R⁵共同可选地为羰基、＝S、＝N-C(R⁷)₂、＝N-C(R⁸)₂、＝N-OH、＝N-OR⁷、 ＝N-N[(R⁷)₂]、＝N-N[(R⁸)₂]或-O-(CH₂)_n-O-；

R⁶是CN、COOH、COOR⁷或CONH₂；

R⁷是带有1-6个碳原子的烷基；

R⁸是不被取代或被R⁷、OR⁷、SR⁷或Hal单取代或二取代的苯基；

n为2或3。

5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺是药物活性组分的重要中间体。 例如，它描述在DE 19730989、WO 9857953、EP 738722、EP 736525、 DE 4414113、DE 4333254或DE 4101686中。

例如，苯并呋喃衍生物作为前体还描述在DE 19514567中。

已知杂环芳香胺类或芳基胺类的制备方法例如来自EP O 802 173， 其中使用了过渡金属催化剂。

一般的氨基化反应描述在J.F.Martinez在Angew，Ch.Int. 37， 2046-2062上的综述文章中。使用由三烷基膦和钯组成的催化剂制备叔 芳基胺类的其它方法公开在JP 10-310561(公开申请)、申请号9-119477 或JP11-80346(公开申请)、申请号9-245218中。

S.L.Buchwald等已经在美国专利US 5,576,460中描述了使用过 渡金属催化反应制备芳基胺类的方法。在有钯催化剂存在的情况下由氯 化芳香化合物制备芳香胺类的另一种方法描述在EP O 846 676、J.F. Hartwig等的《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1999，5575-5580 页中或S.L.Buchwald等的J.A.C.S.1999， 121，9550-9561中。

M.Nishiyama在《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)39(1998) 617-620中描述了通过过渡金属催化反应由芳基卤和哌嗪与合成N-芳 基哌嗪类的方法。

令人意外的是，在合成例如在DE 43 33 254(EP O 648 767)中 描述的药剂过程中的研究已经证实可以获得总产率与现有技术相差无 几或高于现有技术的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，本文可提及 的关键优点在于该反应可以便利地进行且产物的分离由此也变得简化。

该研究的另一个结果在于使用的溶剂较少且能耗较低。

如果在通式I、II或IV的化合物中L是反应酯化的OH基，那么它 优选是带有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟 甲基磺酰氧基)、带有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰 氧基或对甲苯基磺酰氧基、此外还优选2-萘磺酰氧基)或另一方面是 氟磺酰氧基。

R¹是烷基或苄基。这里的烷基带有1、2、3、4、5或6个碳原子， 优选带有1、2、3或4个碳原子，例如特别优选甲基或乙基、还有丙基、 异丙基、此外还有丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

在通式I的化合物中，L优选是Cl，此外还可以是Br。

R²是H或氨基保护基。特别优选R²是氨基保护基。

已知术语“氨基保护基”是通常的含义且指的是适合于防止氨基参 与化学反应(保护)、而另外在分子中进行的所需化学反应后易于除去 的基团。典型的这类基团特别是未取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或 芳烷基基团。由于氨基保护基在所需的反应(或反应顺序)后被除去， 所以此外它们的类型和大小并不关键；然而，优选带有1-20个、特别 是带有1-8个碳原子的那些氨基保护基。应广义地理解与本方法和这 些化合物相关的术语“酰基”。它包括来源于脂族、芳香脂族、芳香族 或杂环的羧酸类或磺酸类的基团且特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基且尤 其是芳烷氧基羰基。该类型的酰基的实例是：烷酰基，诸如乙酰基、丙 酰基、丁酰基；芳烷酰基，诸如苯乙酰基；芳酰基，诸如苯甲酰基或甲 苯基；芳氧基烷酰基，诸如苯氧基乙酰基；烷氧基羰基，诸如甲氧基羰 基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)、2-碘 乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，诸如CBZ(苄酯基羰基)、也称作“Z”)、 4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；芳基磺酰基，诸如 Mtr(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基)。

特别优选R²是苄基或BOC。

根据所用保护基的不同可以使用例如强酸、有利的是使用TFA(三 氟乙酸)或高氯酸、还可以使用诸如盐酸或硫酸这样其它的强无机酸、 诸如三这样的强有机羧酸、诸如苯磺酸或对甲苯磺酸这样的磺酸 从通式III的化合物中除去氨基保护基。可以存在其它惰性溶剂，不过 并非总是必要。合适的惰性溶剂优选是：有机溶剂，例如羧酸类，诸如 乙酸；醚类，诸如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，诸如二甲基甲酰胺；卤 化烃类，诸如二氯甲烷；此外还有醇类，诸如甲醇、乙醇或异丙醇；和 水。上述溶剂的混合物也是合适的。优选使用过量的TFA而不添加其它 溶剂且优选按照乙酸与70％高氯酸的9∶1比例的混合物形式使用高氯 酸。有利的是反应温度在约0°-约50°、优选15°-30°。在15-30°下 优选使用TFA的二氯甲烷溶液或使用约3-5N盐酸的二噁烷溶液裂解 BOC基团。

例如，可以通过在有催化剂(例如贵金属催化剂，诸如有利的是诸 如碳支持物上的钯)存在的情况下用氢处理裂解可以氢解方式除去的保 护基(例如CBZ或苄基)。这里合适的溶剂如上所述，例如特别是：醇 类，诸如甲醇或乙醇；或酰胺类，诸如DMF。氢解一般在约0°-100°的 温度和约1-200巴的压力、优选在20-30°和1-10巴下进行。

R³优选是H。

R³和R⁴优选是甲氧基、乙氧基、丙氧基或苯氧基。

特别是R⁴和R⁵共同为羰基。

在通式IV的化合物中，Hal优选是Br。

通式IV和V的化合物还可以是二聚型，可以将其重新裂解成相应 的水杨醛类，其中L和R²具有所示的含义：

R⁷是烷基。这里的烷基带有1、2、3、4、5或6个碳原子，优选1、 2、3或4个碳原子，例如特别优选甲基或乙基、还有丙基、异丙基、 此外还有丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

在通式IV和V的化合物中：

＝N-C(R⁷)₂优选是＝N-C(CH₃)₂；

＝N-C(R⁸)₂优选是＝N-C(苯基)₂；

＝N-OR⁷优选是＝N-OCH₃；

＝N-N[(R⁷)₂]优选是＝N-N[(CH₃)₂]；

＝N-N[(R⁸)₂]优选是＝N-N[(苯基)₂]。

通式I和IV的化合物是已知的或另外通过本身如文献中所述公知 的方法(例如在标准著作中，诸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie《有机化学方法》[Methods of Organic Chemistry]， Georg-Thieme Verlag，Stuttgart)、在已知和适合于所述反应的精确 反应条件下来制备。本文还可以使用由本身公知的变化形式组成而在本 文中并没有更具体地描述的方法。

方法的变化形式a)

5-溴水杨醛与通式I化合物且随后与甲酰胺的反应作为单罐反应 在适宜的惰性溶剂并添加碱的条件下进行。

适宜惰性溶剂的实例是：烃类，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二 甲苯；氯化烃类，诸如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二 氯甲烷；醚类，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙 二醇醚类，诸如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇 二甲醚)；酮类，诸如丙酮或丁酮；腈类，诸如乙腈；亚砜类，诸如二 甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；还 可以是所述溶剂彼此的混合物。

随着所用条件的不同，反应时间可以在几分钟与14天之间；而反 应温度约为0°-150°、优选60°-120°。

特别优选反应时间为4-20小时且反应温度为90-115°。

合适的碱是诸如例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯这样的化合物。

单罐反应随后优选在有有机碱、优选诸如例如叔丁醇钠这样的碱金 属醇盐及其相应的醇存在的情况下使用甲酰胺进行，从而得到5-Hal- 苯并呋喃-2-甲酰胺(II)。在(II)中，Hal优选是Br。

该反应优选在0°-60°下进行。

获得(II)的其它方法例如描述在《法国化学协会简报》(Bull.Soc. Chim.Fr.)1971；4329和O.Dann.等的Justus Liebigs Ann.Chem. 1975；160-194中。进行上述单罐反应可以比所述反应产生更好的产率。

在适宜的惰性溶剂、碱和在有过渡金属催化剂存在的情况下进行 (II)与R²-哌嗪的反应而得到通式III的化合物。

可以使用的过渡金属包括PdCl₂或Pd(OAc)₂或例如使用NaBH₄或膦 预还原(该步骤在配位体R₃P过量的情况下可以忽略)的其它Pd²⁺衍生 物或诸如例如Pd(DBA)₂或Pd₂(DBA)₃(DBA＝二亚苄基丙酮)这样的Pd(O)种类。

可以向该范围的Pd复合物中加入相应的镍或铜的配位体复合物。

此外，可以使用的配位体是与J.Huang等在《有机通讯》(Org. Lett.) 1，1999，1307-1309中类似的N，N-二芳基咪唑鎓盐。

所用的膦或氮杂/膦配位体包括：

三邻甲苯基膦；

三环己基膦；

1-(2-二苯基膦酰基-1-萘基)异喹啉(QUINAP)；

1，8-双(二甲氨基)萘；

Phe₂P-CH₂-PPhe₂；

特别还有P(叔丁基)₃＝P(t-Bu)₃；

1，1’-双(二苯基膦酰基(phosphano))二茂铁(DPPF为复合物 DPPFxPdCl₂)；

2，2’-双(二苯基膦酰基)-1，1’-二萘基(＝BINAP)；

(S)-dibutphos＝1-(2-二叔丁基膦酰基(phosphanyl)苯基)-乙基 二甲胺；

1-(N，N-二甲氨基)-1’-(二环己基膦酰基)-联苯；

1-(二叔丁基膦酰基)联苯；

1，1’-双(二叔丁基膦酰基)联苯；

(t-Bu)₂P-(CH₂)_n-P(t-Bu)₂ n＝1、2、3；

(t-Bu)₂P-(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-P(t-Bu)₂ m、n＝1、2、3；X＝O；

…

或另一方面是

DB^tPF＝1，1’-双(二叔丁基膦酰基)二茂铁。

合适的溶剂的实例是：烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯；氯化烃类， 诸如例如二氯甲烷；酮类，诸如丙酮、丁酮；醚类，诸如四氢呋喃(THF) 或二噁烷；腈类，诸如乙腈；还可以是这些溶剂彼此的混合物。

随着所用条件的不同，反应时间可以在几分钟至14天之间；而反 应温度约为0°-180°、一般在30°-130°。

合适的碱的实例是碱金属醇盐，诸如例如叔丁醇钠。

方法变化形式b)

在变化形式a)中所述的条件下进行通式IV化合物与R²-哌嗪的反 应。

可以将R⁴和R⁵转化成羰基。随后同样在如上所述的条件下进行通 式V化合物与通式I化合物随后与甲酰胺的单罐反应。如果R²≠H，那么 还可以在所述的条件下消除R²。

可以使用酸、例如通过等量的碱与酸在诸如乙醇这样的惰性溶剂中 反应、随后蒸发而将通式I或通式V的碱转化成相关的酸加成的盐。用 于该反应的特别合适的酸是那些可产生生理上可接受的盐的酸。因此， 能够使用：无机酸，例如硫酸、硝酸；氢卤酸，诸如盐酸或氢溴酸；磷 酸，诸如正磷酸；氨基磺酸；此外是有机酸，特别是脂族、脂环族、芳 香脂族、芳香族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、 丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来 酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟 酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、 萘一磺酸或萘二磺酸、月桂基硫酸。可以将例如盐这样与生理上 不可接受的酸形成的盐用于分离和/或纯化通式I的化合物。

上下文中所有的温度均按℃计。在下面的实施例中，“常规处理” 指的是如果必要加入水、如果必要将pH调节至2-10，这取决于终产 物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取所述产物，分离各相，用硫酸钠 干燥有机相并蒸发，且通过硅胶层析和/或通过结晶纯化该产物。 实施例1 1)5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺的合成 与溴乙酸乙酯进行反应：

通过搅拌将200g的5-溴-2-羟基苯甲醛溶于2000ml的NMP并加入 144g的碳酸钾和175g的溴乙酸乙酯。在105°下和氮气环境中将该混合 物搅拌15小时。将带有点状结晶的所得橙溶液冷却至25℃、加入135g 的甲酰胺并将该混合物再搅拌30分钟。然后在不冷却的条件下在15分 钟过程中加入557ml的甲醇钠(30％MeOH溶液)。3小时后，出现带有 点状结晶的淡棕溶液。将其倾入6升的软化水(10°)并将该混合物 再搅拌30分钟。通过抽吸过滤出结晶、用1升的软化水洗涤、将其重 新悬浮于4升的软化水中、通过抽吸过滤并再次用1升的软化水洗涤。 在60℃和减压条件下将该结晶干燥过夜至恒重(产物重量：113g的淡 棕结晶；m.p.210-213°；CAS 35351-21-4)。

物理和光谱数据符合下列文献中公开的数据：Rene；Royer；BSCFAS； 《法国化学协会简报》(Bull.Soc.Chim.Fr.)1971；4329；和O.Dann. 等的JLACBF；Justus Liebigs Ann.Chem.；GE；1975；160-194。

使用相同方法可以获得产率相差无几的5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺 (m.p.200-202°)、5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺和5-碘苯并呋喃-2-甲酰 胺。 2)通过使用苄基哌嗪使5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺进行过渡金属催化的 氨基化反应来合成5-(4-苄基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺

使用催化剂系统Pd(OAc)₂/P(t-Bu)₃的解释性操作：

将0.30g的P(t-Bu)₃、4.5g的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺、4.9g的 苄基哌嗪和5.0g的Na t-OBu加入到已经搅拌了15分钟的0.085g乙 酸Pd(II)溶于150ml二甲苯所得到的混悬液中并在125℃下和保护性氮 气环境中将该混合物温热12-18小时。在冷却后，将该混合物加入到 500ml的2N盐酸中并用200ml乙酸乙酯将水相提取3次。使用NaOH(20 ％)水溶液将水相调节至pH10、同时监测pH和温度(20-25℃)并 过滤作为固体产生的5-(4-苄基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺且使之 例如从乙醇/水中结晶(产物重量：4.0g/64％/m.p.277-279°)。 3)由5-(4-苄基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺合成5-(1-哌嗪基)苯并 呋喃-2-甲酰胺 氢解步骤：

将5.0g的5-(4-苄基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺加入到300ml 的乙醇中并在加入9g的钯/活性碳(5％)和5g的HOAc(100％)后在 20-30℃下使用氢使产物完全脱去苄基。在过滤并在减压条件下除去溶 剂且从醇或水中结晶和在60℃的减压条件下干燥后可以得到产物 (3.1g/85％/m.p.252-255°，光谱与通过特别在DE 4101686/23.7.92 未审公开、DE 4333254/6.4.95未审公开、EP 0648767/19.4.95公开、 EP 0738722/23.10.96公开中所述的上述方法制备的物质相同)。 实施例2 1)由5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺合成5-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)苯并 呋喃-2-甲酰胺

将0.9g的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺、1.1g的BOC-哌嗪和1.45g的 Na t-OBu加入到0.06g Pd(DBA)₂和0.25g P(t-Bu)₃溶于40ml二乙二醇 二甲醚所得到的混悬液中并在120-130℃下和保护气体环境中将该混 合物温热16小时。在冷却后，将该混合物加入到水中并用100ml MTBE 稀释有机相并用3×50ml水洗涤。蒸发溶剂并过滤作为固体形成的产物 且通过从乙醇中结晶而纯化(产物重量：0.7g/55％/m.p.210-213°)。

例如，随后可以如GREENE T.W.和WUTS P.G.M.在《有机合成中 的保护基》(PROTECTIVE GROUPS IN OGANIC SYNTHESIS)中所述进行 仅如下列反应式表示的使用盐酸除去BOC保护基并形成5-(1-哌嗪基) 苯并呋喃-2-甲酰胺。 实施例3 1)由5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺合成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺

将0.9g的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺、0.97g的哌嗪和2.20g的Nat-OBu加入到0.06g Pd(DBA)₂和0.07g 1-(N，N-二甲氨基)-1’-(二环 己基膦酰基)联苯溶于50ml甲苯所得到的混悬液中并在120-130°下和 保护气体环境中将该混合物温热16小时。在冷却后，将该反应混合物 加入到50ml水和10ml 37％盐酸的混合物中并将该混合物搅拌20分钟。 然后除去几乎不溶的产物并分离出有机相。通过与50ml乙酸乙酯共同 振摇再次洗涤水相且在减压条件下使水相不含溶剂残余物、使用活性炭 使该体系澄清并过滤。在20-22°下使用20-25ml的32％氢氧化钠使 产物从滤液中以结晶形式沉淀。过滤出产物并干燥(产物重量：0.65g/70 ％/m.p.252-255°)。 实施例4 1)5-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基-苯甲醛的合成

在氮气环境中将0.6g的双(二亚苄基丙酮)钯和0.16g的三叔丁基 膦加入到200ml甲苯中并在20°下将所得的暗红溶液搅拌20分钟。然 后加入10g的5-溴-2-羟基苯甲醛、9.7g的1-苄基哌嗪和7.2g的叔丁 醇钠。在60℃下将该混合物搅拌24小时并冷却、加入800ml的水并用 2×500ml的乙酸乙酯提取该混合物。将有机相合并并用300ml水洗涤 且在30℃和减压条件下除去溶剂。通过层析使剩余的暗橙油状物 (9.7g)纯化(300g硅胶；MTB醚/庚烷5∶1；1.5升)。获得了9.9g 的淡黄晶体(67％)，m.p.101-103°；MS 296(M+)，205，119，91 (100％)。 2)4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-甲酰基苯氧基乙酸乙酯的合成

在20℃下通过在氮气环境中搅拌将0.5g的5-(4-苄基哌嗪-1- 基)-2-羟基苯甲醛溶于5ml的NMP中并加入0.25g的碳酸钾和0.2ml的 溴乙酸乙酯。在110°下将该混合物搅拌4小时并冷却至15°。向该混合 物中加入30ml水和30ml乙酸乙酯、分离各相并用30ml乙酸乙酯提取 水相。将合并的有机相用2×30ml水洗涤并在减压条件下使其不含溶 剂。用10g的硅胶对剩余的黄油状物(0.7g)进行层析(MTB醚/庚 烷5∶1)并获得了0.45g的产物(70％；淡黄油状物)，MS 382(M+)， 296，263，199，149，119，91(100％)。 实施例5 1)5-(4-苄基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成

在20℃下通过搅拌将0.5g的5-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛 溶于5ml的NMP中并加入0.25g的碳酸钾和0.2ml的溴乙酸乙酯。在 105°下将该混合物搅拌15小时且然后冷却至25°。通过搅拌将其分批加 入到30ml水(10°)、在10°下用3×50ml乙酸乙酯提取水相并用50ml 水洗涤合并的有机相且然后在减压条件下使其不含溶剂(1.2g橙油 状物)。用30g硅胶进行柱层析(MTB醚/庚烷5∶1)而得到0.43g的 淡黄晶体(71％)，m.p.105-107°；MS 364(M+)，268，204，146，119， 91(100％)。

可以通过溶于乙醇、添加1N盐酸水溶液、分离所得固体并在减压 条件下干燥而得到相应的盐酸盐样品(m.p.219-222°)。 实施例6 1)5-(4-苄基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成

通过在氮气环境中搅拌将500mg的5-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基 苯甲醛加入到5ml的NMP中并向该溶液中加入0.25g的碳酸钾和0.2ml 的溴乙酸乙酯。将该混合物在105°下搅拌15小时并冷却至25°。然后 向该混合物中加入0.2ml的甲酰胺并继续搅拌30分钟。接着在25°下和 15分钟内加入1ml甲醇钠(30％的甲醇溶液)并在25-30°下将该混合 物再搅拌3小时。将该反应混合物倾入30ml水(10°)、用3×50ml乙 酸乙酯提取水相、用50ml水洗涤合并的有机相并在减压条件下除去溶 剂(0.7g橙油状物)。使该油状物从10ml甲苯中重结晶(375mg的 淡黄结晶；66％)，m.p.206-208°；MS 335(M+)，244，189，146，91 (100％)。

除去保护基而得到5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺。 实施例7 1)5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛的合成

在氮气环境中将0.58g的双(二亚苄基丙酮)钯和0.16g的三叔丁基 膦加入到200ml甲苯中并在20°下将变成暗红的所得溶液搅拌30分 钟。然后加入10g的5-溴-2-羟基苯甲醛、10.2g的1-哌嗪甲酸叔丁酯 和7.2g的叔丁醇钠。在60℃下将该混合物搅拌24小时并冷却、加入 800ml的水并用2×500ml的乙酸乙酯提取该混合物。将有机相合并并 用300ml水洗涤且在30°和减压条件下除去溶剂。通过层析使剩余的暗 橙油状物(11g)纯化(300g硅胶；MTB醚/庚烷5∶1；1.5升)而获 得了7.8g的淡黄晶体(51％)，m.p.84-86°；MS 306(M+)，250(100 ％)，233，176，164。 2)4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-甲酰基苯氧基乙酸乙酯的合成

在20℃下通过在氮气环境中搅拌将0.5g的5-(4-叔丁氧基哌嗪-1- 基)-2-羟基苯甲醛溶于5ml的NMP中并加入0.25g的碳酸钾和0.2ml的 溴乙酸乙酯。在110°下将该混合物搅拌30分钟并冷却至25°。向该混 合物中加入30ml水和30ml乙酸乙酯、分离各相并用30ml乙酸乙酯提 取水相。将合并的有机相用30ml水洗涤并在减压条件下使其不含溶剂。 向剩余的晶体淤浆中加入30ml甲苯、30ml水和5ml的1N HCl，在减压 条件下除去甲苯相并分离出结晶沉淀且在40°和减压条件下干燥 (0.48g；75％)，m.p.93-94°；MS 392(M+)，336(100％)，250/249， 57。 实施例8 1)5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成

在20°下通过在氮气环境中搅拌将520mg的5-(4-叔丁氧基羰基哌 嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛加入到5ml的NMP中并向该溶液中加入0.25g 的碳酸钾和0.2ml的溴乙酸乙酯。在105°下将该混合物搅拌3 时且然 后冷却至25°。通过搅拌将其分批加入到30ml水(10°)中、在10°下 用3×30ml乙酸乙酯提取水相并用30ml饱和NaCl溶液和30ml水洗涤 合并的有机相且然后在减压条件下使其不含溶剂(0.6g含结晶成分的 橙油状物)。用30g硅胶进行层析(MTB醚/庚烷5∶1)后可以获得 0.45g的淡黄晶体(70％)，m.p.116-117°；MS 374(M+)，318(100 ％)，244，232。 实施例9 1)5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成

通过在20°下的氮气环境中搅拌将1.04g的5-(4-叔丁氧基羰基哌 嗪-1-基)-2-羟基苯甲醛加入到10ml的NMP中并向该溶液中加入0.5g 的碳酸钾和0.4ml的溴乙酸乙酯。将该混合物在120°下搅拌5小时并冷 却至25°。然后向该混合物中加入0.4ml的甲酰胺并继续搅拌30分钟。 接着在不经过冷却的15分钟内加入1.9ml甲醇钠(30％的甲醇溶液) 并在25-30°下再继续搅拌1小时。向该批产品中加入30ml水和30ml 乙酸乙酯，分离各相并用30ml乙酸乙酯提取水相。将合并的有机相用 30ml水洗涤并在减压条件下除去溶剂(1.1g橙结晶淤浆)。在使用 20ml甲苯结晶后获得500mg的淡棕晶体。蒸发母液并将剩余的油状 物溶于10ml甲苯。在0°下保持3小时后进一步形成淡棕晶体(与第 一次形成的晶体相同，70mg)。总产率(0.57g)为49％，m.p.202-204°； MS 345(M+)，289(100％)，272，244，215，203。

如上所述除去BOC基团而得到5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺。 实施例10

1)5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成

在20℃下搅拌/氮气环境中将5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮、0.16g 的氯乙酰胺和0.25g的碳酸钾加入到0.5g的5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪 -1-基)-2-羟基苯甲醛中。在60℃下将该混合物搅拌16小时、冷却且 然后过滤并在减压条件下除去溶剂。将残余物溶于MTB醚、重新过滤并 浓缩并使残余物从甲苯中结晶。分离的产量为0.34g(60％)。 2)5-(4-苄基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成

在20℃下搅拌/氮气环境中将10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮、0.4g 的氯乙酰胺和0.8g的碳酸钾加入到1.0g的5-(4-苄基哌嗪-1-基)-2- 羟基苯甲醛中。在60℃下将该混合物搅拌16小时、冷却且然后过滤并 在减压条件下除去溶剂。将残余物溶于MTB醚、重新过滤并浓缩并使残 余物从甲苯中结晶。分离的产量为0.73g(65％)。