制备N-取代的环状酰亚胺的工艺

制备N-取代的环状酰亚胺的工艺

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年4月1日提交的在先U.S.临时申请序列号 61/165,714的优先权，该申请的全部内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及合成N-取代的环状酰亚胺的工艺，并且特别是合成N- 羟基邻苯二甲酰亚胺的工艺。

背景技术

烃的氧化是工业有机化学中的重要反应。因此，例如环己烷的氧 化在商业上用于制备环己醇和环己酮-它们是尼龙生产中的重要前 体，而烷基芳族烃的氧化用于制备酚-聚碳酸酯和环氧树脂生产中的 前体。

N-取代的环状酰亚胺可在许多基于自由基的氧化反应中用作自由 基介质。特别地，使用N-取代的邻苯二甲酰亚胺通常允许提高的反应 速率、选择性和/或产率。某些N-取代的邻苯二甲酰亚胺，特别是N- 羟基邻苯二甲酰亚胺是用于仲丁基苯(SBB)和环己基苯(CHB)氧化成它 们的相应过氧化物的良好催化剂候选物。SBB过氧化物是苯酚和MEK 生产中的中间体，并且CHB过氧化物是苯酚和环己酮生产中的中间体。

烃的氧化可以使用公知的氧化剂，例如KMnO₄、CrO₃和HNO₃进行。 然而，这些氧化剂具有它们的使用伴随着制得不需要的副产物的缺点， 所述副产物可能造成处理和污染问题。因此优选使用基于过氧化物或 N₂O的氧化剂。然而，最廉价的氧化剂是纯的形式或作为大气氧或者稀 释形式的分子氧。然而，氧本身通常不适合于氧化烃，因为以能量有 利的三重态形式出现的O₂分子的反应活性不足够。

可用于烃的氧化的N-取代的环状酰亚胺遭受它们目前不能以大规 模商业化数量获得的缺点。如此，没有用于制备N-取代的环状酰亚胺 的大规模工艺。

根据本发明，提出了一种制备某些N-取代的环状酰亚胺的优化方 法，其中N-取代的环状酰亚胺可以按可接受的产率获得。

发明内容

发明概述

在一个方面中，本发明涉及一种制备N-取代的环状酰亚胺的工艺， 所述工艺包括：

a.使环状羧酸酸酐与羟基胺或其盐在水溶液中接触以形成第一混 合物，其中所述第一混合物的pH为约2-约6，并且其中在反应之前 所述第一混合物中羟基胺与羧酸酸酐的摩尔比为约0.8-约2.0；和

b.使所述混合物进行反应，使得形成N-取代的环状酰亚胺化合 物。

便利地，所述工艺可以进一步包括：

a.将酸加入所述第一混合物以降低所述第一混合物的pH，形成 第二混合物；和

b.从所述第二混合物中取出至少一部分的所述N-取代的环状酰 亚胺化合物。

便利地，所述工艺可以甚至进一步包括：

a.将另外的酸加入所述第二混合物以进一步降低所述第二混合物 的pH；和

b.取出至少一部分的所述N-取代的环状酰亚胺化合物。

实施方案的详述

“去质子化碱”是指与羟基胺盐反应制得足够的羟基胺以与环状 羧酸酸酐反应的碱。将用于合成N-取代的环状酰亚胺的去质子化碱的 非限定性例子是NaOH、Na₂CO₃和NH₃。“水溶液”是指任何含水的液体 或浆液。

本发明提供一种制备N-取代的环状酰亚胺的工艺。所述工艺包括 使环状羧酸酸酐与羟基胺接触。N-取代的环状酰亚胺合成条件被确定 为允许由羟基胺或其盐(例如，羟基胺硫酸盐和羟基胺盐酸盐)的水溶 液和环状羧酸酸酐以高产率可复制的形成高纯度N-取代的环状酰亚 胺。

优选使用羟基胺盐例如羟基胺硫酸盐和羟基胺盐酸盐。可以使用 游离的羟基胺，但游离的羟基胺可能比羟基胺盐的处理更困难和危险。 然而，BASF目前制得了可用于本发明工艺的游离羟基胺，被称为 Hydroxylamine Free Base^TM(50％水溶液)。

可用于本发明的工艺的环状酸酐包括脂环族、芳族或杂环二元羧 酸的酸酐。合适的酸酐包括，但不限于，1，2，4，5-苯四甲酸酸酐、1，2，4- 苯三甲酸酸酐、3，3’，4，4’-二苯甲酮四羧酸二酐、邻苯二甲酸酐、4- 甲基邻苯二甲酸酐、四溴邻苯二甲酸酐和四氯邻苯二甲酸酐、四苯基 邻苯二甲酸酐、3-硝基邻苯二甲酸酐、顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸 酐等。优选地，可用于本发明的工艺的环状酸酐包括邻苯二甲酸酐和 取代的邻苯二甲酸酐。

在一个实施方案中，邻苯二甲酸酐与羟基胺反应形成N-羟基邻苯 二甲酰亚胺(下文中“NHPI”)。下面再现了NHPI合成。如下所示当将 邻苯二甲酸酐加入到羟基胺的水溶液中时，NHPI合成中的反应速率有 利于制备NHPI。不希望通过邻苯二甲酸路径(即k₂)驱使反应，因为反 应速率常数k₂和k₃不有利于该路径形成NHPI。

N-取代的环状酰亚胺化合物可以通过使环状羧酸酸酐与羟基胺或 其盐在水溶液中接触以形成第一混合物而制备。例如，N-取代的环状 酰亚胺化合物可以是NHPI，环状羧酸酸酐可以是邻苯二甲酸酐，和羟 基胺可以是羟基胺盐。

当使用羟基胺盐时，优选用去质子化碱将羟基胺盐去质子化以形 成羟基胺混合物。羟基胺混合物优选具有约3-约10、约4-约9、约 5-约8、约6-约8，或者约6-约7的pH。

对于合成NHPI的情形，当在水溶液中由完全去质子化的羟基胺起 始时，反应器速率和产率最高。增加羟基胺浓度并且提供过量的羟基 胺可以导致增加的产率。例如，1.5倍过量的羟基胺(参见实施例2) 可以导致较高的产物纯度。

反应之前羟基胺与环状羧酸酸酐的摩尔比为约0.8-约2.0、约1 -约1.8、约1-约1.6、约1-约1.5、约1.1-约1.4、约1.2-约 1.3。优选羟基胺与环状羧酸酸酐的比例大于1.0。

优选地，所述第一混合物的pH为约2-约10、约2-约8、约3 -约7、约2-约6、约3-约6、约4-约6，或约5-约6。可以使 所述第一混合物进行反应，使得形成N-取代的环状酰亚胺化合物例如 NHPI，其中所有反应、基本上所有反应、大部分反应或者至少一部分 的所述反应在小于约100℃，或小于约90℃，或小于约80℃，或小于 约70℃的温度下进行。“基本上所有反应”是指多于约90％的反应在 给定的温度例如小于约100℃，或小于约90℃，或小于约80℃，或小 于约70℃的温度下进行。

N-取代的邻苯二甲酰亚胺的回收取决于最终的pH。例如，约1- 约2的pH允许最多的NHPI回收与最少的NHPI分解。如果pH降至低 于约1，则NHPI可能分解成邻苯二甲酸，这是不希望的。

因此，可以将补充的酸加入第一混合物以降低所述第一混合物的 pH，形成第二混合物。任选地，在加入酸之前可以从第一混合物中取 出至少一部分的所述N-取代的环状酰亚胺化合物。优选使用硫酸或盐 酸或者其它可以加入以降低溶液的pH而不直接参与所述反应的常规 酸。所述第二混合物的pH可以小于约7、小于约6、小于约5、小于 约4、小于约3、小于约2，或小于约1。在另一个实施方案中，所述 第二混合物的pH可以为约1-约7、约1-约4、约1-约3、1-约2、 约2-约6，或约3-约6。

在将所述酸加入所述第一混合物以形成所述第二混合物后，使所 希望的产物在所述第二混合物中沉淀。在一个实施方案中，可以将所 述第一混合物加热至小于约100℃的温度。在另一个实施方案中，所 述第一混合物的温度可以小于约90℃、小于约80℃，或小于约70℃。 在仍然另一个实施方案中，所述反应的温度可以为约100℃-约90℃、 约90℃-约80℃、约80℃-约70℃。所述第二混合物的pH可以降低 至小于约7、小于约6、小于约5、小于约4、小于约3，或小于约2。

任选地，可以在一系列步骤中发生所述第一混合物的pH降低，其 中(i)将酸加入所述第一混合物形成第二混合物，(ii)取出至少一部分 的N-取代的环状酰亚胺，(iii)取出所述N-取代的环状酰亚胺之后将 酸加入所述第二混合物以降低所述第二混合物的pH，(iv)从所述第二 混合物中取出至少一部分的所述N-取代的环状酰亚胺，(v)将另外的 酸加入所述第二混合物；(vi)从所述第二混合物中取出至少一部分的 所述N-取代的环状酰亚胺；等等。在每一酸加入步骤的末尾，所述第 二混合物的pH可以降低至小于约7、小于约6、小于约5、小于约4、 小于约3、小于约2，或小于约1。在该实施方案中，所述反应的温度 可以小于约90℃、小于约80℃，或小于约70℃。另外，所述反应的 温度可以为约100℃-约90℃、约90℃-约80℃、约80℃-约70℃。

另外，在醇(例如2-丁醇和甲醇)或者包含醇和水的两相介质(例 如，2-丁醇/水)中证明了由羟基胺盐(羟基胺硫酸盐和羟基胺盐酸盐) 和邻苯二甲酸酐合成NHPI。使用甲醇和羟基胺盐酸盐的顺序允许单相 反应条件，并且促进除去反应期间形成的无机盐。使用两相条件允许 简单取出有机产物。

通过本发明制备的催化剂可用于使烃氧化成相应的氢过氧化物、 醇、酮、羧酸或二羧酸。氧化工艺包括使包含烃进料的反应介质与含 氧气体在反应区中并且在包含通过本发明方法制备的环状酰亚胺的催 化剂存在下接触。烃进料和常用的氧化方法在下面描述。

烃进料

使用通过本发明公开的方法制备的N-取代的环状酰亚胺，可以选 择性氧化广泛类型的取代或未取代的饱和或不饱和烃，例如链烷烃、 环烷烃、链烯烃、环烯烃和芳族物质。然而特别地，本方法用于异丁 烯选择性氧化成叔丁基氢过氧化物和叔丁醇，环己烷选择性氧化成环 己醇和环己酮，和通式(II)的烷基芳族化合物选择性氧化成相应的氢 过氧化物：

其中R⁴和R⁵各自独立地表示氢或具有1-4个碳原子的烷基，条件是 R⁴和R⁵可以连接形成具有4-10个碳原子的环状基团，所述环状基团 任选地被取代，和R⁶表示氢、一个或多个具有1-4个碳原子的烷基 或者环己基。在一个实施方案中，R⁴和R⁵连接形成被一个或多个具有 1-4个碳原子的烷基或者被一个或多个苯基取代的具有4-10个碳原 子的环状基团，便利地是环己基。合适的烷基芳族化合物的例子是乙 苯、异丙苯、仲丁基苯、仲戊苯、对-甲基仲丁基苯、1，4-二苯基环己 烷、仲己苯和环己基苯，优选仲丁基苯和环己基苯。还将理解的是在 其中R⁴和R⁵连接形成环状基团的情形下，形成环状环的碳数为4-10。 然而，所述环本身可以带有一个或多个取代基，例如一个或多个具有 1-4个碳原子的烷基或者一个或多个苯基，如同1，4-二苯基环己烷的 情形。

在一个实际实施方案中，通式(II)的烷基芳族化合物是仲丁基苯 并且通过在烷基化条件下和在多相催化剂，例如沸石β或者更优选至 少一种MCM-22家族分子筛(如下定义)的存在下用至少C₄烷基化试剂 将苯烷基化制备。

在另一个实际实施方案中，通式(II)的烷基芳族化合物是环己基 苯，并且通过在多相双功能催化剂的存在下使苯与氢气接触制备，该 双功能催化剂包含至少一种具有氢化活性的通常选自钯、钌、镍和钴 的金属，和具有烷基化活性的结晶无机氧化物材料，通常是至少一种 MCM-22家族分子筛(如下定义)。

烃的氧化

术语“基团”、“基”和“取代基”在本文献中可互换使用。为 了本公开内容的目的，“烃基”被定义为包含氢原子和至多20个碳原 子并且可以是线型、支化或环状的基团，并且当环状时是芳族或非芳 族的。“取代的烃基”是其中烃基中的至少一个氢原子被至少一个官 能团取代或者其中至少一个非-烃原子或基团已插入烃基的基团。

本工艺中的氧化步骤通过使烃基质与含氧气体在反应区中并且在 N-取代的环状酰亚胺催化剂存在下接触进行。

一般而言，可用作氧化催化剂的环状酰亚胺遵从以下通式

其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的每一个独立地选自具有1-20个碳原子的烃 基和取代的烃基，或者基团SO₃H、NH₂、OH和NO₂，或者原子H、F、Cl、 Br和I；X和Z中的每一个独立地选自C、S、CH₂、N、P和周期表第4 族元素；Y是O或OH；k为0、1或2；和1为0、1或2。便利地， R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的每一个独立地选自脂族烷氧基或芳族烷氧基、羧 基、烷氧基-羰基和烃基，所述基团的每一个具有1-20个碳原子。

得自本发明工艺的所希望的产物将落在上面通式的环状酰亚胺范 围内。因此，各种环状羧酸，包括但不限于邻苯二甲酸酐可与羟基胺 或其盐一起用作中间体以获得上面通式的环状酰亚胺。

在一个实际实施方案中，环状酰亚胺催化剂包括N-羟基邻苯二甲 酰亚胺(NHPI)，并且优选以烃基质的约0.0001wt％-约5wt％，例 如约0.1wt％-约1wt％的量存在于反应区中。

烃基质的氧化通常在约20℃-约300℃，更特别为约50℃-约130 ℃的温度和/或约100kPa-约7000kPa，更特别地大于500kPa至约 5000kPa的压力和/或含氧气体中0.1-100体积％，通常约2-约10 体积％氧的氧浓度下进行。

氧化产物

本氧化工艺的产物取决于被氧化的烃基质的性质，但通常是氢过 氧化物、醇、酮、羧酸或二羧酸，尤其是氢过氧化物。

在烃基质是通式(II)的烷基芳族化合物的情况下，氧化反应的产 物包括通式(IV)的氢过氧化物：

其中R⁴、R⁵和R⁶具有与式(II)中相同的含义。优选地，氢过氧化物是 仲丁基苯氢过氧化物或环己基苯氢过氧化物。该氢过氧化物然后可以 通过酸裂解转化成酚或取代的酚和通式R⁴COCH₂R⁵(V)的醛或酮，其中 R⁴和R⁵具有与式(II)中相同的含义。

在一个实施方案中，氧化的烷基芳族化合物是环己基苯，氧化产 物是环己基苯氢过氧化物，并且裂解产物包括酚和环己酮。得自裂解 步骤的粗制的环己酮和粗制的酚可以进行进一步纯化以制得纯化的环 己酮和酚。合适的纯化工艺包括，但不限于，一系列蒸馏塔以使环己 酮和酚与其它物质分离。粗制或纯化的环己酮本身可以进行氢化以使 其转化成酚。该氢化可以例如在催化剂例如铂、镍或钯上进行。

现在将参照以下非限定实施例更特别地描述本发明。

用于以下非限定实施例中的羟基胺硫酸盐、邻苯二甲酸酐和N-羟 基邻苯二甲酰亚胺由Sigma-Aldrich公司提供。

实施例1(本发明)

将6.7克(40.9mmol；1.25当量)羟基胺硫酸盐[(NH₂OH)₂SO₄]溶于 13.4mL去离子水中并且缓慢加入于7.3mL水中的4.3mL50wt％ (81.8mmol)NaOH以使羟基胺硫酸盐去质子化。加入10.9克(73.6mmol) 邻苯二甲酸酐薄片以与羟基胺反应形成混合物。因此，羟基胺与邻苯 二甲酸酐的摩尔比约为1.25。加入邻苯二甲酸酐后，开始将混合物加 热至90℃。9分钟后(67℃)混合物变混浊；在这时邻苯二甲酸酐没有 完全溶解。一旦混合物变混浊，加入25mL DI水。继续加热并且将混 合物保持在90℃下15分钟。总计30分钟反应时间后停止加热和搅拌。 使其冷却至室温。16小时后滤去白固体并且使其在75℃下干燥3小 时。母液pH在约4-5。

第一次过滤得到98％纯度的8.9克N-羟基邻苯二甲酰亚胺 (NHPI)。其转化成约72％产率。

将1mL30vol％(6.2mmol)H₂SO₄加入母液，直到pH降至2。没有 沉淀。轻微加热至75℃持续5分钟，然后使其冷却至室温。24小时后 形成针状物。滤去固体并且在75℃干燥固体3小时。

第二次过滤得到另外1.1克98％纯度的NHPI，其转化成约另外9 ％产率。

过滤后，在室温下进一步从母液中沉淀。滤去针状物和“滴状” 晶体。

第三次过滤得到另外0.3克NHPI；然而，该NHPI的纯度仅为约 62％。

实施例2(本发明)

将9.84克(60mmol；1.5当量)羟基胺硫酸盐(HAS)溶于54mL去离 子水溶液。缓慢加入6.3mL50wt％NaOH溶液。没有观察到气体放出。 加入11.84克(80mmol)邻苯二甲酸酐(PA)薄片。因此，羟基胺与邻苯 二甲酸酐的摩尔比为1.5。加入后开始加热至90℃。PA完全并且迅速 溶解(pH＝3-4)。在80℃，10分钟后橙混合物变混浊。在15分钟后 在90℃关闭加热。母液在约6-7的pH下。使其冷却至室温。1小时 后滤去淡黄固体并且在75℃干燥3小时。母液在约6的pH下。

第一次过滤得到6.64克100％纯度的NHPI，产率约50.9％。

将稀的(30vol％)H₂SO₄缓慢加入母液：

(i)加入1mLH₂SO₄使pH降低至约4并且溶液变得较少橙和更混 浊。

(ii)进一步加入1mL H₂SO₄使pH降低至约3，并且母液的温度增 加至约90℃。悬浮液变得更稠。

(iii)进一步加入1mL H₂SO₄使pH降低至约2-3。悬浮液变得非 常清澈(白)并且使其冷却至室温。滤去白固体并且在75℃干燥3 小时。

另外加入3mL H₂SO₄得到另外5.04克100％纯度的NHPI。

回收11.68克总固体，总产率约89.7％。

实施例3(在2-丁醇中的NHPI合成)

在装有回流冷凝器和搅拌棒的三颈烧瓶中将20mL2-丁醇加入 3.07克(18.3mmol)羟基铵硫酸盐(HAS)，并且加热至100℃。没有观察 到HAS溶解。加入5.42克(36.6mmol)邻苯二甲酸酐(PA)并且使温度增 至120℃(沸点)。PA完全溶解，HAS仅部分溶解。分散液变淡黄。在 120℃继续剧烈搅拌。HAS仍然没有完全溶解。加入约0.5mL去离子水 以促进物质输送，并且在回流下继续搅拌总计3.5小时。除去黄有 机相并且滤出白针状物，形成第一有机级分。从母液中蒸发溶剂得 到第二有机级分。将2-丁醇加入白晶体并且加热至回流，但晶体不 溶解。将约4mL去离子水加入2-丁醇/白晶体悬浮液形成溶剂级分， 由此白晶体在约120℃溶解。当悬浮液冷却时，在水相中形成透明 晶体。所有级分在N₂通风炉中干燥。

在第一有机级分中回收1.14克固体，所述固体包含78％NHPI、 18％酯和3％邻苯二甲酸。

在第二有机级分中回收5.17克固体，所述固体包含5％NHPI、 77％酯和18％邻苯二甲酸。

在溶剂级分中回收1.00克固体，其不含NHPI、酯或邻苯二甲酸。

实施例4(在甲醇中的NHPI合成)

将5.42克(36.6mmol)邻苯二甲酸酐(PA)加入15mL甲醇并且将温 度增加至约80℃直到固体溶解。加入2.55克(36.7mmol)NH₂OH(HCl) 并且继续搅拌直到羟基胺盐酸盐[NH₂OH(HCl)]溶解。在这时没有看到 发生反应。加入1.9克(18.3mmol)Na₂CO₃并且看到CO₂放出。继续搅拌 总计3小时。关闭加热并且使其冷却至室温。蒸发溶剂，但仅获得具 有分散的白固体的黄油。加入20mL去离子水，由此油完全溶解。 在约6-7的pH下，过夜没有固体沉淀。滴加浓硫酸(H₂SO₄)。在酸的 加入点出现固体形成，其缓慢溶于水相。加入酸直到pH达到约3-4， 并且沉淀不再溶解。将温度增加至80℃持续10分钟，由此固体溶解。 使其冷却至室温。滤出固体(细的针状物)并且在75℃干燥3小时。

第一次过滤得到0.93克沉淀(96％NHPI和4％邻苯二甲酸)。

从母液中除去溶剂并且通过加入30mL去离子水使其重结晶。固体 没有完全溶解。使其冷却至室温。滤出固体(细的针状物)并且在75℃ 干燥3小时。

第二次过滤得到2.72克沉淀(86％NHPI，14％酯)。

实施例5(在两相条件下NHPI合成)

在装有回流冷凝器和搅拌棒的三颈烧瓶中将10mL2-丁醇加入 5.42克(36.6mmol)邻苯二甲酸酐(PA)，并且加热至75℃。加入2mL去 离子水并且将温度增加至105℃。PA没有完全溶解。加入5mL2-丁醇 并且增加温度直到达到沸点。加入1mL去离子水后，形成清澈溶液(即 没有看到水相)。缓慢加入3.07克羟基铵硫酸盐(HAS)。加入结束后， 存在第二相。约1小时后溶液变成轻微黄。在回流下搅拌总计4小 时，然后使温度降至室温并且关闭搅拌几小时。在水层中形成透明晶 体；有机层含有淡黄针状物和“滴状”菜花状晶体。温度增加至120 ℃并且在60℃下所有针状物溶于有机层。但“滴状”晶体仍然存在， 表明NHPI比邻苯二甲酸酐更加溶于2-丁醇。水层中的所有晶体也溶 解。在120℃分离有机相和水相，并且使其冷却至室温。在水相中形 成透明晶体和在有机相中形成黄沉淀。滤出晶体并且在N₂通风炉中 在50℃干燥4小时。

过滤有机层得到840mg沉淀(24％NHPI、65％邻苯二甲酸、11％ 酯)。

过滤水层得到2.58克沉淀(没有有机化合物)。

所有实施例中的NHPI产物级分通过¹³C NMR表征。

尽管参照特定实施方案描述和说明了本发明，但本领域那些普通 技术人员将理解本发明适用于不一定在本文说明的变型。出于该原因， 为了确定本发明的真正范围的目的，则应该仅参考附属的权利要求。