作为醛糖还原酶抑制剂的硝基甲硫基苯衍生物

作为醛糖还原酶抑制剂的硝基甲硫基苯衍生物

本发明涉及新的硝基甲硫基苯衍生物其制备方法及其用 途，更具体地说是或预防糖尿病并发症的用途。

糖尿病的特征是血液中葡萄糖浓度高。葡萄糖通常是在糖酵解的 第一步由己糖激酶代谢的，引起丙酮酸盐的降解。当葡萄糖浓度过 高时，己糖激酶趋于饱和，从而第二条葡萄糖代谢途径开始起作用； 这是多元醇途径，其依次涉及两种酶：将葡萄糖转化为山梨糖醇的 醛糖还原酶，以及将山梨糖醇转化为果糖的山梨糖醇脱氢酶。在糖 尿病情况下，过量的葡萄糖加快了山梨糖醇的形成，山梨糖醇逐渐 蓄积。这导致严重的代谢紊乱，例如，渗透压增加，其易于引起组 织退化。因此，醛糖还原酶抑制剂可用于或预防某些由糖尿病 引起的并发症。

在文献中已描述了许多作为醛糖还原酶抑制剂的产品，它们在体 内及体外有活性。它们主要是乙内酰胺衍生物、琥珀酰亚胺及乙酸。 最近，欧洲专利304,190公开了(苯基磺酰基)硝基甲烷衍生物， WO90/08761公开了化合物3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰基] 苯胺。该化合物已产生了几个衍生系列，如欧洲专利469,887所述 的N-乙酰化产物，以及欧洲专利469889中所述的(草酰氨基-与脲 基-苯磺酰)硝基甲烷。

本发明涉及相应于通式1的硝基甲硫基苯衍生物， 其中：

P代表

原子团(i)：-(CO-NH)_m-SO₂-R；

原子团(ii)：

或原子团(iii)：

R代表一个选自苯基、苄基、二苯甲基、萘基、环烷基烷基的原 子团，其中该烷基部分为C₁-C₄，该环烷基部分为C₃-C₇和苯乙烯 基，所述的原子团可选被一个或多个基团Z取代，该基团Z可以是 相同或不同的；或者

R代表一个C₃-C₅芳族杂环原子团，其含有1或2个选自O、S和N的杂原子，所述的原子团可选被一个或多个基团Z取代，该基 团Z可以是相同或不同的，所述的原子团还可选与1或2个苯环稠 合，该苯环可选被一个或多个基团Z取代，该基团Z可以是相同或 不同的；或者

R代表C₁-C₄烷基——该烷基可选被一个或多个卤原子取代，该 卤原子可以是相同或不同的——、C₃-C₇环烷基或环(C₃-C₇)烷基(C₁ -C₄)烷基；

Z选自一个卤原子、一个C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、硝基、氰 基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C₂-C₅)烷氨基、(C₁-C₄)烷磺酰基、 (C₁-C₄)烷硫基和苯基；

X代表一个氢或卤原子；

m为0或1；

n为0、1或2；

T₁和T₂彼此独立代表一个氢原子或一个C₁-C₄烷基；

u为0或1；

A代表C₁-C₈亚烷基或基团

y为一个选自0、1、2、3和4的整数；可以理解的是若P代表 原子团(ii)，则A也可以代表一条键；

它们的互变异构形式及其与药学上可接受地碱所形成的加成 盐。

“C₁-C₄烷基”一词指一个直链或支链的饱和烃类原子团，其含 有1至4个碳原子。所以烷氧基指烷基-O-基团，其中的烷基具有上 述含义。

作为含有1或2个选自O、S和N的杂原子的C₃-C₅芳族杂环， 可以言及呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、 异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，吡啶和噻吩是优选的。

本文所用“卤素”一词指氟、溴、氯或碘原子。

环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。按照本发明， 环烷基烷基指被一个环烷基取代的一个烷基。

“亚烷基原子团”指一条直链或支链的二价烃类饱和链，例如 -CH₂-；-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-。

下式基团：

相应于下式之一的基团：

其中y代表0、1、2、3或4。

按照本发明，若P代表下式原子团(ii)：

则A选自：

·一条键、一个C₁-C₈亚烷基原子团，和

·下式基团

其中y是一个选自0、1、2、3和4的整数。

反之，若P为-(CO-NH)_m-SO₂-R或下式原子团(iii)：

则A选自：

·一个C₁-C₈亚烷基原子团，和

·下式基团：

其中y是一个选自0、1、2、3和4的整数。

式1化合物的可能的互变异构形式构成了本发明的固有部分。

式1化合物与药学上可接受的碱所形成的加成盐也构成了本发 明的固有部分，式中X是一个氢原子、n等于1或2，例如一种碱金 属或碱土金属盐，如一种钠盐、钾盐、钙盐或镁盐，一种铝盐，一 种铵盐，或一种具有药学上可接受的阳离子的有机碱的盐。

第一组优选的化合物由式1化合物组成，式中：

P代表-(CO-NH)_m-SO₂-R；

R代表一个选自苯基、二苯甲基、萘基和苯乙烯基的原子团，所 述的原子团可选被一个或多个基团Z取代，该基团Z可以是相同或 不同的；或者

R代表一个C₃-C₅芳族杂环原子团，含有1或2个选自O、S和N的杂原子，所述的原子团可选被一个或多个基团Z取代，该基团Z 可以是相同或不同的，所述的原子团还可选与1或2个苯环稠合， 该苯环可选被一个或多个基团Z取代，该基团Z可以是相同或不同 的；或者

R代表C₁-C₄烷基——该烷基可选被一个或多个卤原子取代，该 卤原子可以是相同或不同的——、C₃-C₇环烷基或环(C₃-C₇)烷基(C₁ -C₄)烷基；

Z、X、m和n是如上式(1)所定义的。

第二组优选的化合物包括如下定义的式1化合物，式中：

P代表-(CO-NH)_m-SO₂-R；

R代表苯基；被一个或多个基团Z取代的苯基，该基团Z可以是 相同或不同的；苄基；被一个或多个基团Z取代的苄基，该基团Z 可以是相同或不同的；可选被一个或多个卤原子取代的C₁-C₄烷 基，该卤原子可以是相同或不同的；C₃-C₇环烷基；环(C₃-C₇)烷基 (C₁-C₄)烷基；苯乙烯基；噻吩基；吡啶基；萘基；二苯并呋喃基； 或二苯甲基；

Z选自一个卤原子、一个C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、硝基、三 氟甲基、三氟甲氧基、(C₂-C₅)烷氨基、(C₁-C₄)烷磺酰和苯基；

X、m和n是如上式(1)所定义的。

在这第二组优选的化合物中，下面这样的化合物是特别有利的：

P代表-(CO-NH)_m-SO₂-R；

R代表苯基；被一个或多个基团Z取代的苯基，该基团Z可以是 相同或不同的；苄基；被一个或多个基团Z取代的苄基，该基团Z 可以是相同或不同的；甲基；C₃-C₇环烷基；环(C₃-C₇)烷基(C₁-C₄) 烷基；苯乙烯基；噻吩基；吡啶基；萘基；二苯并呋喃基；二苯甲 基或2，2，2-三氟乙基；

Z选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧 基、乙酰氨基、甲磺酰和苯基；

X代表氢或氯；

m和n是如上式(1)所定义的。

第三组优选的化合物由如下定义的式1化合物组成，式中：

P代表-(CO-NH)_m-SO₂-R；

R代表苯基；被一个或多个基团Z取代的苯基，该基团Z可以是 相同或不同的；甲基；C₃-C₇环烷基；环(C₃-C₇)烷基(C₁-C₄)烷基； 苯乙烯基；噻吩基；吡啶基；萘基；二苯并呋喃基；二苯甲基或2，2，2- 三氟乙基；

Z选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧 基、乙酰氨基、甲磺酰和苯基；

X代表氢或氯；

m和n是如上式(1)所定义的。

第四组优选的化合物由如下定义的式1化合物组成，式中：

P代表：

A代表一条键或C₁-C₈亚烷基；

u、n、X、T₁和T₂是如上式(1)所定义的。

第五组优选的化合物由如下定义的式1化合物组成，式中：

P代表：

A代表基团

n、X、y、T₁和T₂是如上式(1)所定义的。

特别优选的化合物如下：

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-苯磺酰胺；

3，4-二氟-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-苯磺酰 胺；

3-溴-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-苯磺酰胺；

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-(三氟甲基)苯磺 酰胺；

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-4-氟苯磺酰胺；

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-氟苯磺酰胺；

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-苯基甲磺酰胺；

2，3-二氟-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-苯磺酰 胺；

3，5-二氟-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-苯磺酰 胺；

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-氟苯磺酰胺；

和下列化合物：

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，5-戊二酰 胺；

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，8-辛二酰 胺；

N，N’-双[4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，5-戊二酰胺；

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-乙二酰胺；

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-脲；

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，4-丁二酰 胺；

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，3-丙二酰 胺；

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，3-苯二磺 酰胺；

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，3-苯二甲 磺酰胺。

本发明化合物是按照下列方法制备的：

(A)若P代表-(CO-NH)_m-SO₂-R，X为一个氢原子，m等于0且 n等于2，则在一种适当的碱的存在下，使式RSO₂Cl——R具有如上 所定义的含义——的磺酰氯与式2化合物反应，

其中T₁和T₂是如上式(1)所定义的。

反应优选在一种溶剂中进行，例如一种极性非质子传递溶剂，如 四氢呋喃，反应温度优选在10℃至该溶剂的沸点之间。

特别适用的碱可以言及碳酸钙(方法A1)或吡啶(方法A2)。

(B)若P代表-(CO-NH)_m-SO₂-R，X为一个卤原子、优选为氯， m等于0且n等于2，则使适当的N-卤代琥珀酰亚胺与式3化合物 反应，

其中R、T₁和T₂具有如上式(1)所定义的含义，

反应在一种自由基发生剂的存在下进行，例如2，2’-偶氮二异丁 腈。

反应优选在一种保持在回流下的溶剂中进行，例如一种卤代烃， 如四氯化碳。

(C)若P代表-(CO-NH)_m-SO₂-R，X为一个氢原子，m等于1且 n等于2，则使式R-SO₂-N＝C＝O——R具有如上所定义的含义——的 异氰酸磺酰酯与如上所定义的式2化合物反应。

反应优选在一种溶剂中进行，例如一种卤代烃，如二氯甲烷，反 应温度优选在室温附近。

(D)若P代表-(CO-NH)_m-SO₂-R，X为一个氢原子且m和n都等 于0，则在一种适当的碱的存在下，使式RSO₂Cl——R具有如上所定 义的含义——的磺酰氯与式10化合物反应，

其中T₁和T₂是如上式(1)所定义的。

反应优选在一种溶剂中进行，例如一种极性非质子传递溶剂，如 四氢呋喃，反应温度优选在室温附近。一种特别适用的碱例如碳酸 钙。

(E)若P代表-(CO-NH)_m-SO₂-R，X为一个氢原子，m等于0且 n等于1，则使一种氧化剂——如间氯过苯甲酸——与式4化合物反 应，

其中R、T₁和T₂具有如上所定义的含义。

该过程优选在一种溶剂中进行，例如氯仿，反应温度优选在室温 附近。

(F)若P代表下式的原子团(ii)：

其中u是1，X代表一个氢原子且n等于2，则在一种碱的存在 下，使下式5的二氯化物：

      Cl-(CO-A)_u-COCl

             5

与至少两摩尔当量的如上所定义的式2化合物反应。

反应优选在一种溶剂中进行，例如一种极性非质子传递溶剂，如 四氢呋喃，反应温度优选在10℃至该溶剂的沸点之间。

特别适用的碱可以言及碳酸钙(方法F1)或吡啶(方法F2)。

式2化合物与式5化合物的摩尔比优选在2至4之间。不过应当 作这样的理解，大量的苯胺衍生物是可以使用的，而不会产生任何 不利影响。

(G)若P代表下式的原子团(iii)：

X代表一个氢原子且n等于2，则在一种碱的存在下，使下式6 的磺酰二氯化物：

    Cl-SO₂-A-SO₂-Cl

          6

与至少两摩尔当量的如上所定义的式2化合物反应。

同样，碳酸钙(方法G1)和吡啶(方法G2)构成了优选适用的 碱的例子。

反应在一种极性非质子传递溶剂中、在10℃至该溶剂的沸点之 间的温度下进行是有利的。

一般来说，使2至4摩尔当量的式2化合物与式6的二氯化物反 应就已经是足够的了，不过更大的用量也不会对反应产生什么危 害。

(H)若P代表下式的原子团(ii)：

其中u是零，X代表一个氢原子且n等于2，则在一种碱的存在 下，使氯甲酸三氯甲基酯与至少两摩尔当量的如上所定义的式2化 合物反应。

反应优选在一种极性非质子传递溶剂中进行，例如四氢呋喃，反 应温度优选在10℃至该溶剂的沸点之间。

特别适用的碱可以言及碳酸钙。式2化合物与氯甲酸三氯甲基酯 的摩尔比优选在2至4之间。

如专利WO90/08761所述，通过式9化合物的碱性水解作用， 得到如上所定义的式2中间体化合物。式9化合物按照下列方法制 备，特别利用了硝基甲烷钠与芳基硫氰酸酯7的新颖的反应，得到 化合物8： 通过式8化合物的碱性水解作用，得到式10的中间体化合物。

该过程的一个具体实施方式存在于3，5-二甲基-4-[(硝基甲基) 磺酰]-苯胺的制备中，该化合物相当于式2化合物，其中T₁和T₂代 表-CH₃。

如下标准化的实验室试验能够证实醛糖还原酶的抑制作用和减 少山梨糖醇蓄积的作用：

1)体外研究：醛糖还原酶的抑制作用

按照由S.Hayman等提出的改进方法，从雄性Wistar大鼠晶状 体中得到所用的醛糖还原酶(《生物化学杂志》240，p.877，1965)。 将酶提取液稀释在磷酸盐缓冲液中，后者含有NADPH和不同浓度的 供试产物。反应用L-甘油醛引发，用分光光度法在340nm下监测 NADPH的消失，藉此测量反应速率。计算每种浓度产物的反应速率， 然后用线性内推法评价使反应速率降低50％所需的浓度(IC₅₀)。

2)体内研究：减少山梨糖醇蓄积的作用

对体重为200至250g的雄性Wistar大鼠静脉内注射链脲霉素 (60mg/kg)，使其患上糖尿病。然后在链脲霉素注射后的4小时、30 小时和52小时给动物口服混悬液形式的供试产物。最后一次口服后 的18小时后，将大鼠处死、断头，然后取出它们的坐骨神经。提取 后，按照H.J.Bergmeyer所述的酶学方法测量神经中的山梨糖醇 水平(《酶分析方法》，H.U.Bergmeyer编，纽约学院出版社，3， p.1323，1974)。参照非糖尿病大鼠坐骨神经中的山梨糖醇水平， 计算每种产物对各批糖尿病动物的保护作用百分率。

借助于实施例的方式，下表给出了由一些供试产物所得到的结 果：

  产物实施例     编号   体外醛糖还原酶的   抑制作用IC ₅₀(nM)   对山梨糖醇升高的保护 作用(％)(5mg/kg/天经口)     1     10     13     14     24     25     26     29     30     34     8     7     8     7     8     7     6     7     8     9     65     66     70     70     80     85     104     71     87     69

本发明化合物可被用作医药产品，作为醛糖还原酶抑制剂使用， 特别是在糖尿病并发症的中，例如白内障、视网膜病、神经病、 肾病和某些血管疾病。

这些医药产品可以以立即释放片剂或控释片剂、胶囊剂或颗粒剂 的形式口服给药，以一种可注射溶液的形式静脉内给药，以一种黏 附性透皮装置的形式透皮给药，或者以滴眼剂、溶液、乳油或凝胶 的形式局部给药。

将有效成分与各种药物赋型剂结合。每日剂量可以在5mg至 200mg有效成分的范围内。

下面以非限制性实施例给出了一些药物配方：

·立即释放片剂组合物

有效成分                             100mg

赋型剂：乳糖、小麦淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁

·控释片剂组合物

有效成分                             100mg

赋型剂：乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁、聚合物(纤 维素衍生物或丙烯酸与甲基丙烯酸衍生物或乙烯基或甘油衍生物)

·胶囊剂组合物

有效成分                             100mg

赋型剂：乳糖、小麦淀粉、滑石、硬脂酸镁

·可注射溶液小瓶组合物

有效成分                             200mg

赋型剂：甘露糖醇、注射剂用水

·乳膏组合物(制备100g乳膏所需的组合物)

有效成分                             2g

赋型剂：自乳化的鲸蜡基硬脂基醇、鲸蜡基芳基辛酸酯、尼泊 索、山梨酸、丙二醇、卡波泊尔

·滴眼剂组合物

有效成分                             15mg

赋型剂：氯化钠、苯扎氯铵、注射剂用水

下列实施例以非限制性方式阐述本发明。

在核磁共振(NMR)数据中使用下列缩写：s代表单峰，d代表双 峰，t代表三重峰，q代表四重峰，m代表复合多重峰；化学位移δ 以ppm表示。

实施例1(方法A1)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-苯磺酰胺

向保持在氮气下的、9.5g(38.9mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺在180ml四氢呋喃中的混合物中连续加入7.85g (78.4mmol)碳酸钙和7.45ml(58.4mmol)苯磺酰氯。反应介质回流 8小时。加入2.5ml(19.6mmol)苯磺酰氯后继续回流6小时。再加 入2.5ml(19.6mmol)苯磺酰氯，继续回流22小时。冷却后，反应 介质倾入600ml水中，用二氯甲烷萃取。这些合并了的有机萃取液 经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。所得糊状残余物用硅胶柱谱法 纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并从己烷与二氯甲烷的混合物中结晶， 得到6.2g(41％)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-苯磺 酰胺。 m.p.＝129-131℃(己烷/二氯甲烷) 元素分析：C₁₅H₁₆N₂O₆S₂(M＝384.41)

       C％      H％     N％     S％ 计算值    46.86    4.20    7.29    16.68 实测值    47.16    4.14    7.38    16.87 IR： ν＝3241，1594，1558，1474，1349，1322，1160，1140，1090， 601cm^{-1 1}H NMR(DMSO-d₆)：δ＝2.52(6H，s)；6.50(2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.04(2H，s)；7.63-7.72(3H，m)；7.94-7.97(2H，m)； 11.16(1H，s，可用CF₃COOD替换)

按顺序进行下列步骤1至5，得到3，5-二甲基-4-[(硝基甲基) 磺酰]苯胺原料：

步骤1：

向保持在氮气下的、121.2g(1mol)3，5-二甲基苯胺的1.75l 无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中快速加入251.2g(3.30mol)硫氰酸 铵。温度从18℃升至35℃。一个半小时后，此时溶液温度已经恢复 至室温，快速加入263.3g(1.65mol)无水硫酸铜。反应介质在室温 下搅拌3天，然后倾入8l水中。加入550g(6.55mol)碳酸氢钠， 使pH达7.5。然后过滤介质，固体部分用乙酸乙酯洗涤，液体部分 用乙酸乙酯萃取。合并了的有机液相用500ml水洗涤，经硫酸钠干 燥，并减压浓缩至干。所得糊状残余物从500ml己烷中结晶，得到 128.8g(72％)4-氨基-2，6-二甲基苯基硫氰酸酯，无需进一步纯化 即可用在下一步骤中。 IR： ν＝3483，3382，2142，1627，1591，1470，1435，1342， 1191，856，850cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.58(6H，s)；5.86(2H，s)；6.65 (2H，s，可用CF₃COOD替换)

步骤2：

向保持在氮气下的、75.2g(422mmol)4-氨基-2，6-二甲基苯 基硫氰酸酯在500ml无水二氯甲烷中的混合物中快速加入46.9g (463mmol)三乙胺，然后滴加32.8g(418mmol)乙酰氯。温度升至 41℃，有沉淀生成。第二天，将反应介质倾入400ml水中。过滤分 离不可溶部分，用100ml二氯甲烷洗涤并干燥。得到61.8g(67％) 刺激性和催泪的淡棕固体，熔点为204-206℃，基本上由4-乙酰 氨基-2，6-二甲基苯基硫氰酸酯组成，无需进一步纯化即可用在下一 步骤中。 IR： ν＝1670，1595，1541，1401，1369，1325，1261cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.08(3H，s)；2.52(6H，s)，7.54 (2H，s)；10.13(1H，s，可用CF₃COOD替换)

步骤3：

向保持在氮气下的、6.95ml(128mmol)硝基甲烷的140ml无水 N，N-二甲基甲酰胺溶液中快速加入9.4g(174mmol)甲醇钠。温度自 发地升至35℃，然后使反应介质升温至40℃，并在该温度下保持1 小时。冷却至室温后，历时1小时20分钟滴加12.9g(58.6mmol)4- 乙酰氨基-2，6-二甲基苯基硫氰酸酯的140ml无水N，N-二甲基甲酰 胺溶液。混合物在室温下搅拌20小时，然后倾入1l水中。所得pH 约为10的溶液用500ml乙酸乙酯洗涤两次，然后用稀盐酸中和至 pH7。该中性水溶液用500ml乙酸乙酯萃取4次。有机萃取液经硫 酸钠干燥，并减压浓缩至干。所得固体残余物用硅胶柱谱法纯化 (洗脱液：2/1二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到8.3g(56％)固体，熔 点为160-163℃，基本上由N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)硫]苯 基]乙酰胺组成。 IR： ν＝1666，1599，1554，1554cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.10(3H，s)；2.46(6H，s)；5.69 (2H，s)；7.47(2H，s)；10.03(1H，s，可用CF₃COOD替换)

步骤4：

向10.0g(39.3mmol)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)硫]苯基] 乙酰胺的1l乙酸溶液中快速加入加热至50℃的、18.6g(118mmol) 高锰酸钾的500ml水溶液。反应介质在65℃下保持30分钟，然后 在冰浴中冷却至室温。然后加入饱和偏亚硫酸氢钠水溶液，直至发 生脱(约25ml)。混合物倾入2.5l水中，搅拌1小时。过滤分 离所生成的固体，用水清洗并干燥，得到6.1g(54％)白固体，熔 点为180-182℃，基本上由N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰] 苯基]乙酰胺组成，无需进一步纯化即可用在下一步骤中。 IR： ν＝1677，1595，1559，1534，1382，1367，1330，1315， 1260，1152，871，746，639，615cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.25(3H，s)；2.71(6H，s)；6.64 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.68(2H，s)；10.48 (1H，s，可用CF₃COOD替换)。

步骤5：

13.1g(45.8mmol)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基] 乙酰胺和10.6g(265mmol)氢氧化钠颗粒在150ml水中的混合物在 80℃下保持1小时。冷却后，将反应介质倾入850ml水中。用乙酸 (约20ml)酸化至pH5，产生固体沉淀，过滤分离。该固体用50ml 水洗涤两次并干燥，得到10.6g(95％)淡棕固体，熔点为128- 130℃，基本上由3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺组成，无需 进一步纯化即可用在下一步骤中。

从己烷与乙酸乙酯的混合物中重结晶得到分析样本。 m.p.＝130-132℃ 元素分析：C₉H₁₂N₂O₄S(M＝244.26)

        C％     H％     N％     S％ 计算值     44.25   4.95    11.47   13.13 实测值     44.24   4.95    11.55   13.15 IR： ν＝3472，3374，1630，1600，1550，1341，1317，1154， 726cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.40(6H，s)；6.23(4H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.35(2H，s).

实施例2(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺

向保持在氮气下的、经氢氧化钾干燥的1.0g(4.09mmol)3，5- 二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺和0.65g(8.22mmol)吡啶在19ml 无水四氢呋喃中的混合物中快速加入1.08g(6.11mmol)苯磺酰氯。 反应介质在室温下搅拌2小时。第二天，倾入水和冰的混合物中， 用1N盐酸酸化。混合物然后用二氯甲烷萃取。合并了的有机萃取液 用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。

所得油性残余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并 从己烷与二氯甲烷的混合物中结晶，得到1.1g(70％)N-[3，5-二甲 基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺，与实施例1中所得到的化 合物是完全相同的。

实施例3(方法D)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)硫]苯基]苯磺酰胺

向保持在氮气下的、0.80g(3.77mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)硫]苯胺的30ml无水四氢呋喃溶液中加入0.75g(7.49mmol) 碳酸钙，然后加入1.0g(5.66mmol)苯磺酰氯。在室温下搅拌3天 后，反应介质倾入水中，并用二氯甲烷萃取。合并了的有机萃取液 用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。所得残余物用硅胶柱 谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到0.9g(68％)N-[3，5-二甲 基-4-[(硝基甲基)硫]苯基]苯磺酰胺。 m.p.＝146-148℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₅H₁₆N₂O₄S₂(M＝352.41)

       C％     H％     N％    S％ 计算值    51.12   4.58    7.95   18.19 实测值    50.95   4.54    8.03   18.05 IR： ν＝3275，1596，1554，1474，1467，1379，1323，1163， 1092，872，688cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.26(6H，s)；5.53(2H，s)； 6.85 (2H，s)； 7.48-7.60(3H，m)；7.74-7.77(2H，m)；10.46 (1H，s，可用CF₃COOD替换)。

3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)硫]苯胺原料是按照下列步骤得到 的：

1.6g(6.29mmol)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)硫]苯基]乙 酰胺和1.44g(36.0mmol)氢氧化钠颗粒在20ml水中的混合物在80 ℃下保持1小时。冷却后，将反应介质倾入水中，并用乙酸乙酯萃 取两次。合并了的有机萃取液经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。所 得残余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：2/1己烷/乙酸乙酯)，得 到0.8g(60％)油，由3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)硫]苯胺。 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.31(6H，s)；5.43(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；5.52(2H，s)； 6.39(2H，s).

实施例4(方法E)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)亚磺酰]苯基]苯磺酰胺

向2.2g(6.24mmol)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)硫]苯基] 苯磺酰胺的79ml无水氯仿溶液中快速加入1.3g(5.46mmol)70- 75％间氯过苯甲酸。反应介质在室温下搅拌24小时，然后倾入0.33g (3.93mmol)碳酸氢钠溶液中。混合物用二氯甲烷萃取。合并了的有 机萃取液经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。所得残余物用连续硅胶 柱谱法纯化(第一次谱洗脱液：二氯甲烷；第二次谱洗脱液： 2/1己烷/乙酸乙酯)，并从己烷中结晶，得到0.98g(42％)N-[3，5- 二甲基-4-[(硝基甲基)亚磺酰]苯基]苯磺酰胺。 m.p.＞50℃(在130℃下分解) 元素分析：C₁₅H₁₆N₂O₅S₂(M＝368.41)

        C％    H％     N％     S％ 计算值    48.90   4.38    7.60    17.40 实测值    48.96   4.66    7.47    17.58 IR： ν＝1595，1557，1160，1091，1074，602cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.43(6H，s)；6.14(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.88(2H，s)；7.57-7.66 (3H，m)；7.85-7.88(2H，m)；10.79(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例5(方法A1)

4-氯-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺

向1.8g(7.37mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺在 45ml无水四氢呋喃中的混合物中依次加入1.45g(14.5mmol)碳酸 钙和2.3g(10.9mmol)4-氯苯磺酰氯。反应介质在室温下搅拌27 小时，然后倾入200ml水中。该混合物用二氯甲烷萃取3次。合并 了的有机萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。所得 残余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，然后从氯仿中 结晶，得到0.44g(14％)4-氯-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺 酰]苯基]苯磺酰胺。 m.p.＝160-162℃(氯仿) 元素分析：C₁₅H₁₅ClN₂O₆S₂(M＝418.86)

        C％     H％    N％ 计算值    43.01    3.61   6.69 实测值    42.99    3.59   6.72 IR： ν＝1594，1562，1346，1167，1147，621cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.48(6H，s)；6.46(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.99(2H，s)；7.67-7.72 (2H，m)；7.89-7.93(2H，m)；11.18(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例6(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-甲基苯磺酰胺

向保持在氮气下的、2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺的50ml无水四氢呋喃溶液中连续加入1.3ml (16.1mmol)经氢氧化钾干燥的吡啶和2.3g(12.1mmol)3-甲基-苯 磺酰氯。反应介质在室温下搅拌24小时，然后在40℃下保持1小 时，然后倾入100ml水与100g冰的混合物中。加入1N盐酸将该混 合物酸化至pH3，并用100ml二氯甲烷萃取3次。合并了的有机萃 取液用100ml水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。所得残余 物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到2.3g(71％) N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-甲基苯磺酰胺。 m.p.＝179-181℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₈N₂O₆S₂(M＝398.44)

      C％    H％    N％    S％ 计算值   48.23  4.55   7.03   16.09 实测值   48.21  4.61   7.06   15.99 IR： ν＝3244，1594，1565，1339，1308，1182，1159，1148， 607cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.38(3H，s)；2.48(6H，s)；6.45 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；6.99(2H，s)；7.48- 7.53(2H，m)；7.69-7.72(2H，m)；11.05(1H，s， 可用CF₃COOD替换)

实施例7(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-4-甲基苯磺酰胺

使用2.3g(12.1mmol)4-甲基-苯磺酰氯，如实施例6方法操 作，得到标题化合物。 在40℃下加热持续时间：3小时 产率：0.31g(10％) m.p.＝163-165℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₈N₂O₆S₂(M＝398.44)

       C％    H％     N％     S％ 计算值    48.23  4.55    7.03    16.09 实测值    48.27  4.66    6.97    15.83 IR： ν＝3254，1596，1562，1341，1309，1178，1161，1147， 1090，1071，664，635，599cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.36(3H，s)；2.47(6H，s)；6.45 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；6.98(2H，s)；7.41 (2H，d，J＝8Hz)；7.79(2H，d，J＝8Hz)；11.03(1H， s，可用CF₃COOD替换)

实施例8(方法A2)

2，4-二氟-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺

向冷却至约10℃的、1.0g(4.09mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺的20ml无水四氢呋喃溶液中连续加入0.65g (8.22mmol)经氢氧化钾干燥的吡啶和1.3g(6.11mmol)2，4-二氟 苯磺酰氯。反应介质在10℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌20 小时，然后倾入100ml水中。加入浓盐酸使混合物的pH为3，然后 用二氯甲烷萃取。合并了的有机萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥， 并减压浓缩至干。所得油性残余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液： 二氯甲烷)，并从甲苯中重结晶，得到0.38g(22％)2，4-二氟-N- [3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺。 m.p.＝154-156℃(甲苯) 元素分析：C₁₅H₁₄F₂N₂O₆S₂(M＝420.40)

     C％    H％    F％     N％    S％ 计算值  42.85  3.36   9.04    6.66   15.25 实测值  42.81  3.41   8.80    6.69   15.26 IR： ν＝3261，1599，1559，1478，1339，1165，1149，1124， 1075，866，672cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.48(6H，s)；6.46(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.98(2H，s)；7.31-7.37 (1H，m)；7.54-7.62(1H，m)；8.09-8.17(1H，m)；11.49 (1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例9(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-(三氟甲基)苯磺 酰胺

使用3.0g(12.3mmol)3-(三氟甲基)苯磺酰氯，如实施例6方 法操作，得到标题化合物。 在40℃下加热持续时间：4小时 产率：1.7g(46％) m.p.＝146-148℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₅F₃N₂O₆S₂(M＝452.42)

        C％    H％    F％     N％    S％ 计算值    42.47   3.34   12.60   6.19   14.17 实测值    42.80   3.41   12.23   6.26   14.50 IR： ν＝3244，1593，1569，1359，1344，1326，1182，1167， 1148，1139，1104，1071，641cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.48(6H，s)；6.67(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.22(2H，s)；8.09(1H，t， J＝7.8Hz)；8.30(1H，d，J＝8Hz)；8.38-8.43(1H，m)； 10.44(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例10(方法A2)

3，4-二氟-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺

从2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 40ml四氢呋喃溶液、1.3g(16.4mmol)吡啶和2.6g(12.2mmol)3，4- 二氟苯磺酰氯开始，如实施例8方法操作，得到标题化合物。反应 介质连续在10℃下搅拌1小时、在室温下搅拌19小时、在50℃下 搅拌3小时和在室温下搅拌16小时。 产率：1.2g(35％) m.p.＝158-160℃(甲苯) 元素分析：C₁₅H₁₄F₂N₂O₆S₂(M＝420.40)

     C％     H％    F％     N％    S％ 计算值  42.85   3.36   9.04    6.66  15.25 实测值  42.72   3.33   8.83    6.73  15.37 IR： ν＝3273，1600，1556，1511，1362，1345，1329，1277， 1148，1120，1069，637cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.37(6H，s)；6.34(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.89(2H，s)；7.56-7.67 (2H，m)；7.86-7.92(1H，m)；11.07(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例11(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺

向保持在氮气下的、2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺的40ml无水四氢呋喃溶液中连续加入1.33ml (16.4mmol)经氢氧化钾干燥的吡啶和2.54g(12.3mmol)4-甲氧基 苯磺酰氯。反应介质在室温下搅拌24小时，然后在40℃下保持1 小时，然后倾入水与冰的混合物中。加入1N盐酸使所得水溶液pH 为1，并用二氯甲烷萃取。合并了的有机萃取液用水洗涤，经硫酸钠 干燥，并减压浓缩至干。所得油性残余物用硅胶柱谱法纯化(洗 脱液：二氯甲烷)，并从己烷与乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到 1.1g(33％)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-4-甲氧基 苯磺酰胺。 m.p.＝141-142℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₈N₂O₇S₂(M＝414.44)

       C％    H％    N％    S％ 计算值    46.37  4.38   6.76   15.47 实测值    46.40  4.38   6.89   15.22 IR： ν＝3251，1595，1557，1486，1398，1346，1308，1260， 1176，1151，1148，1095，1071，874，836，599cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.58(6H，s)； 3.93(3H，s)；6.56 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.08(2H，s)；7.20- 7.25(2H，m)；7.92-7.97(2H，m)；11.07(1H，s， 可用CF₃COOD替换)

实施例12(方法A1)

4-溴-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺

向2.4g(9.83mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺在 45ml无水四氢呋喃中的混合物中连续加入2.0g(20.0mmol)碳酸钙 和3.8g(14.9mmol)4-溴苯磺酰氯。反应介质在室温下搅拌20小 时，然后回流48小时。冷却后，倾入400ml水中，并用二氯甲烷萃 取。合并了的有机萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至 干。所得油性残余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)， 得到1.1g(24％)4-溴-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基] 苯磺酰胺。 m.p.＝164-166℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₅H₁₅BrN₂O₆S₂(M＝463.32)

         C％     H％    Br％    N％    S％ 计算值     38.88    3.26   17.25   6.05   13.84 实测值     39.07    3.38   17.00   5.93   13.70 IR： ν＝3258，1594，1568，1471，1393，1342，1166，1148， 1088，1069，740，632，609cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.64(6H，s)；6.62(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.14(2H，s)；7.99(4H，s)； 11.34(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例13(方法A1)

3-溴-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺

使用3.8g(14.9mmol)3-溴苯磺酰氯，如实施例12方法操作， 得到标题化合物。 回流持续时间：40小时 产率：0.8g(18％) m.p.＝156-158℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₅H₁₅BrN₂O₆S₂(M＝463.32)

        C％     H％    Br％    N％ 计算值     38.88   3.26   17.25   6.05 实测值     39.17   3.45   17.00   5.91 IR： ν＝3237，1594，1565，1483，1397，1358，1340，1181， 1167，1148，1071，885，679，635，605cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.64(6H，s)；6.62(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.15(2H，s)；7.70-7.75 (1H，m)；8.04-8.07(2H，m)；8.18-8.19(1H，m)；11.33 (1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例14(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-(三氟甲基)苯磺 酰胺

从2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 38ml四氢呋喃溶液、1.32ml(16.3mmol)吡啶和3.0g(12.3mmol) 2-(三氟甲基)苯磺酰氯开始，如实施例6方法操作，得到标题化合 物。 在40℃下加热持续时间：8小时 产率：0.7g(19％) m.p.＝171-173℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₅F₃N₂O₆S₂(M＝452.42)

       C％    H％    F％    N％    S％ 计算值    42.47  3.34  12.60   6.19   14.17 实测值    42.61  3.35  12.32   6.21   14.55 IR： ν＝3370，3028，2954，1596，1562，1405，1348，1340， 1307，1180，1166，1149，1122cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.42(6H，s)；6.41(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.93(2H，s)；7.82-7.91 (2H，m)；7.96-8.01(1H，m)； 8.17-8.20(1H，m)；11.38 (1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例15(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-萘磺酰胺

向保持在氮气下的、2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺的40ml无水四氢呋喃溶液中连续加入1.3ml (16.1mmol)经氢氧化钾干燥的吡啶和2.8g(12.4mmol)2-萘磺酰 氯。反应介质在室温下搅拌6小时，然后放置2天，然后倾入200ml 水中。混合物用稀盐酸酸化至pH1，并用二氯甲烷萃取两次。合并 了的有机萃取液用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。

所得固体残余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得 到3.0g(84％)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-萘磺 酰胺。 m.p.＝208-215℃(乙酸乙酯)-在约215℃下分解 元素分析：C₁₉H₁₈N₂O₆S₂(M＝434.47)

        C％    H％    N％    S％ 计算值    52.52   4.18   6.45   14.76 实测值    52.62   4.29   6.45   14.42 IR： ν＝3230，1557，1340，1180，1163，1148，1072，659， 641cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.54(6H，s)；6.50(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.13(2H，s)；7.76-7.81 (2H，m)；7.91-7.95(1H，m)；8.10-8.33(3H，m)；8.77- 8.78(1H，m)；11.30(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例16(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-(2-硝基苯基)甲磺 酰胺

使用2.9g(12.3mmol)(2-硝基苯基)甲磺酰氯，如实施例15 方法操作，得到标题化合物。 在室温下搅拌持续时间：26小时 产率：2.6g(72％) m.p.＝189-190℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₇N₃O₈S₂(M＝443.44)

        C％    H％    N％    S％ 计算值    43.33   3.86   9.48   14.46 实测值    43.67   3.82   9.60   14.32 IR： ν＝3243，1596，1562，1531，1487，1399，1361，1336， 1313，1160，1147，1140，902，869，632cm^-1 1H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.58(6H，s)； 5.21(2H，s)；6.56 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；6.98(2H，s)；7.61- 7.64(1H，m)；7.70-7.80(2H，m)；8.10-8.13(1H，m)； 10.83(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例17(方法A2)

2-溴-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺

使用2.5g(9.78mmol)2-溴苯磺酰氯，如实施例15方法操作， 得到标题化合物。

反应介质在室温下搅拌20小时，然后另外加入0.6g(2.35mmol) 2-溴苯磺酰氯，继续在室温下搅拌4小时。 产率：1.6g(42％) m.p.＝140-142℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₅H₁₅BrN₂O₆S₂(M＝463.32)

       C％     H％     Br％    N％ 计算值    38.88    3.26   17.25   6.05 实测值    39.07    3.15   17.25   6.05 IR： ν＝3295，3041，2969，1595，1562，1478，1337，1192， 1188，1144，1071，632，601cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.54(6H，s)；6.54(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.03(2H，s)；7.66-7.77 (2H，m)；7.93-7.96(1H，m)；8.33-8.37(1H，m)；1153 (1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例18(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-4-(甲基磺酰)苯磺 酰胺

向保持在氮气下的、1.6g(6.55mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺的50ml无水四氢呋喃溶液中连续加入1.31ml (16.2mol)经氢氧化钾干燥的吡啶和2.5g(9.82mmol)4-(甲基磺 酰)苯磺酰氯。反应介质在室温下搅拌2天，然后倾入200ml水中。 加入1N盐酸使所得混合物pH为3，然后用200ml乙酸乙酯萃取3 次。合并了的有机萃取液用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，并减压浓 缩至干。残余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：2/1二氯甲烷/乙酸 乙酯)，得到0.78g(26％)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰] 苯基]-4-(甲基磺酰)苯磺酰胺。 m.p.＝192-194℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₈N₂O₈S₃(M＝462.50)

          C％     H％    N％    S％ 计算值       41.55   3.92   6.06   20.80 实测值       41.39   4.02   5.90   20.76 IR： ν＝3281，1597，1586，1555，1485，1401，1395，1366， 1349，1328，1306，1294，1289，1165，1150，1090，1072， 877，860，741，624cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.49(6H，s)；3.30(3H，s)；6.46 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.02(2H，s)；8.16 (4H，s)；11.35(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例19(方法A2)

(E)-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-苯乙烯磺酰胺

从2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 50ml四氢呋喃溶液、1.31ml(16.2mmol)吡啶和2.5g(12.3mmol) 反式-β-苯乙烯磺酰氯开始，如实施例18方法操作，得到标题化合 物。

反应介质在室温下搅拌3天，并用二氯甲烷萃取。 产率：1.5g(45％) m.p.＝174-176℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₇H₁₈N₂O₆S₂(M＝410.45)

        C％    H％    N％    S％ 计算值    49.74    4.42   6.83   15.62 实测值    50.06    4.45   6.84   15.35 IR： ν＝3235，1610，1595，1577，1555，1475，1390，1357， 1345，1323，1164，1141，1067，889，872，744，627cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.67(6H，s)；6.64(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.22(2H，s)；7.58-7.63 (4H，m)；7.87-7.97(3H，m)；11.04(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例20(方法C)

1-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-[(2-甲基苯基) 磺酰]脲

向保持在氮气下的、1.3g(5.32mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺的25.6ml无水二氯甲烷混悬液中滴加0.77ml (5.09mmol)邻甲苯磺酰异氰酸酯的7.7ml无水二氯甲烷溶液。反应 介质的温度自发地升高7℃。在最初得到的溶液中有沉淀生成。继续 在室温下搅拌1小时，然后过滤分离固体，并用己烷洗涤，得到1.9g (产率＝86％)1-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-[(2-甲 基苯基)磺酰]脲。 m.p.＝194-196℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₇H₁₉N₃O₇S₂(M＝441.47)

         C％    H％    N％    S％ 计算值     46.25   4.34   9.52    14.52 实测值     46.40   4.44   9.31    14.34 IR： ν＝3303，1654，1587，1565，1526，1455，1393，1362， 1341，1326，1164，1153，1131，1089，898，883，707， 606cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.46(6H，s)；2.58(3H，s)；6.41 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.24(2H，s)；7.38- 7.43(2H，m)； 7.52-7.57(1H，m)；7.94(1H，d，J＝ 8Hz)；9.02(1H，s，可用CF₃COOD替换)；11.14 (1H，宽峰，可用CF₃COOD替换)

实施例21(方法C)

1-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-[(4-甲基苯基) 磺酰]脲

向保持在氮气下的、2.6g(10.6mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺的52ml无水二氯甲烷混悬液中滴加1.55ml (10.2mmol)对甲苯磺酰异氰酸酯的15.5ml无水二氯甲烷溶液。反 应介质的温度自发地升高2℃。将所得溶液继续在室温下搅拌30分 钟。反应介质然后减压浓缩至干；残余物用硅胶柱谱法纯化(洗 脱液：二氯甲烷，然后用9/1二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)，并从二 氯甲烷中结晶，得到2.5g(57％)1-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基) 磺酰]苯基]-3-[(4-甲基苯基)磺酰]脲。 m.p.＝150-155℃ 元素分析：C₇H₁₉N₃O₇S₂(M＝441.47)

       C％    H％    N％    S％ 计算值   46.25   4.34  9.52   14.52 实测值   46.40   4.44  9.31   14.12 IR： ν＝1594，1562，1337，1263，1247，1159，1136cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.37(3H，s)；2.55(6H，s)；6.45 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.38(2H，d，J＝ 8Hz)；7.42(2H，s)；7.83(2H，d，J＝8Hz)；9.12(1H， s，可用CF₃COOD替换)

实施例22(方法A1)

N-[4-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基-氨磺酰]苯基]乙 酰胺

向保持在氮气下的、2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺和1.6g(16.0mmol)碳酸钙在40ml无水四氢呋喃中 的混合物中分次加入2.9g(12.4mmol)N-乙酰基磺胺酰氯。反应介 质在室温下搅拌6小时，然后回流2小时，然后倾入200ml水中。 混合物用二氯甲烷萃取3次。合并了的有机萃取液用水洗涤，经硫 酸钠干燥，并减压浓缩至干。所得油性残余物用研制法从己烷与乙 酸乙酯的混合物中结晶。这些晶体用二氯甲烷与甲醇的混合物在室 温下洗涤，然后用己烷与乙酸乙酯的混合物在回流下洗涤，最后用 乙醇在室温下洗涤，得到0.26g(7.2％)N-[4-[3，5-二甲基-4-[(硝 基甲基)磺酰]苯基-氨磺酰]苯基]乙酰胺。 m.p.＝209-210℃ 元素分析：C₁₇H₁₉N₃O₇S₂(M＝441.47)

        C％    H％    N％    S％ 计算值    46.25   4.34   9.52   14.52 实测值    46.25   4.43   9.78   14.25 IR： ν＝3382，3190，1676，1592，1550，1536，1340，1156， 1147cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.10(3H，s)；2.51(6H，s)；6.48 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.01(2H，s)；7.78- 7.81(2H，m)；7.86-7.89(2H，m)；10.39(1H，s， 可用CF₃COOD替换)；11.03(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例23(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基-2，2，2-三氟乙磺酰 胺

从1.5g(6.14mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 50ml四氢呋喃溶液、0.97ml(12.0mmol)吡啶和1.0ml(9.04mmol) 2，2，2-三氟乙磺酰氯开始，如实施例18方法操作，得到标题化合 物。

谱法洗脱液为二氯甲烷。 产率：1.6g(68％) m.p.＝168-170℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₁H₁₃F₃N₂O₆S₂(M＝390.35)

      C％     H％    F％    N％    S％ 计算值    33.84  3.36  14.60   7.18    16.43 实测值    34.14  3.44  14.25   7.35    16.19 IR： ν＝3227，1601，1564，1351，1333，1323，1270，1248， 1157，1147，1135，1089cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.44(6H，s)；4.73(2H，q，J＝ 10Hz)；6.39(2H，s，可用CF₃COOD替换)；6.96 (2H，s)；11.04(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例24(方法A1)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-4-氟苯磺酰胺

向2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 40ml无水四氢呋喃溶液中加入1.65g(16.5mmol)碳酸钙，然后分 次加入2.4g(12.3mmol)4-氟苯磺酰氯。反应介质回流50小时。 冷却后，倾入200ml水中，并用100ml二氯甲烷萃取3次。合并了 的有机萃取液用100ml水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。 所得油性残余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并从 己烷与乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到1.2g(36％)N-[3，5-二甲 基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-4-氟苯磺酰胺。 m.p.＝152-154℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₅H₁₅FN₂O₆S₂(M＝402.41)

       C％    H％    F％    N％    S％ 计算值    44.77  3.76   4.72   6.96   15.93 实测值    44.76  3.85   4.43   6.93   15.84 IR： ν＝1592，1563，1478，1398，1362，1341，1177，1169， 1159，1146，1090，1071，877，865，841，666，635cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.68(6H，s)；6.48(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.18(2H，s)；7.61-7.69 (2H，m)；8.13-8.19(2H，m)；1131(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例25(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-氟苯磺酰胺

从2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 40ml四氢呋喃溶液、1.29g(16.3mmol)吡啶和2.4g(12.3mmol)3- 氟苯磺酰氯开始，如实施例6方法操作，得到标题化合物。

反应介质在室温下搅拌2小时，然后在40℃下搅拌6小时。 产率：1.3g(40％) m.p.＝135-137℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₅H₁₅FN₂O₆S₂(M＝402.41)

     C％    H％    F％    N％    S％ 计算值  44.77  3.76   4.72   6.96  15.93 实测值  44.62  3.63   4.65   6.91  16.21 IR： ν＝3263，1597，1557，1551，1479，1395，1357，1343， 1320，1307，1230，1168，1146，1072，856，695，676，636， 610cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.45(6H，s)；6.43(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.97(2H，s)；7.50-7.73 (4H，m)；11.16(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例26(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-苯甲磺酰胺

从3.0g(12.3mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 57ml四氢呋喃溶液、2.0ml(24.7mmol)吡啶和3.5g(18.4mmol)苯 甲磺酰氯开始，如实施例11方法操作，得到标题化合物。

反应介质在室温下搅拌20小时，然后在40℃下搅拌5小时。终 产物从己烷与二氯甲烷的混合物中结晶。 产率：0.42g(8.6％) m.p.＝124-126℃(己烷/二氯甲烷) 元素分析：C₁₆H₁₈N₂O₆S₂(M＝398.44)

       C％    H％    N％    S％ 计算值    48.23  4.55   7.03   16.09 实测值    48.49  4.59   7.03   16.04 IR： ν＝3256，1596，1566，1488，1405，1359，1337，1325， 1312，1144，1071，697，638cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.72(6H，s)；4.90(2H，s)；6.69 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.14(2H，s)；7.49- 7.58(5H，m)；10.70(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例27(方法A2)

4-溴-2，5-二氟-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯 磺酰胺

向保持在氮气下的、2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺的40ml无水四氢呋喃溶液中加入1.3g(16.4mmol) 经氢氧化钾干燥的吡啶，然后加入3.6g(12.3mmol)4-溴-2，5-二 氟苯磺酰氯。反应介质在室温下搅拌7小时30分钟，然后在回流下 搅拌11小时；冷却后，倾入300ml水中，并用二氯甲烷萃取3次。 合并了的有机萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。 所得固体残余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并从 己烷与乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到0.24g(6.2％)4-溴-2，5- 二氟-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺，含有5 mol％的乙酸乙酯。 m.p.＝167-169℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₅H₁₃BrF₂N₂O₆S₂(M＝499.31)， 5％C₄H₈O₂

       C％    H％   Br％     F％    N％   S％ 计算值    36.24  2.68  15.86    7.54   5.56  12.73 实测值    36.50  2.75  15.47    7.39   5.51  12.80 IR： ν＝3242，1565，1480，1350，1167cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.42(6H，s)；6.39(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.92(2H，s)；7.97-8.03 (2H，m)；11.55(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例28(方法A2)

2，5-二氟-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺

使用2.6g(12.2mmol)2，5-二氟苯磺酰氯，如实施例15方法 操作，得到标题化合物。

反应介质在室温下搅拌20小时，然后放置5天，再进行进一步 操作。终产物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并从甲 苯中重结晶。 产率：1.1g(32％) m.p.＝132-134℃(甲苯) 元素分析：C₁₅H₁₄F₂N₂O₆S₂(M＝420.40)

       C％    H％    F％    N％    S％ 计算值    42.85  3.36   9.04   6.66   15.25 实测值    43.09  3.43   9.05   6.69   15.40 IR： ν＝1562，1486，1353，1159，1147，607cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.47(6H，s)；6.44(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.99(2H，s)；7.49-7.57 (1H，m)；7.60-7.64(1H，m)；7.86-7.92(1H，m)

2，5-二氟苯磺酰氯原料是按照下列步骤得到的：

向用在乙醇中的cardice浴冷却至-10℃的、33ml浓盐酸与 10ml乙酸的混合物中快速加入12.9g(99.9mmol)2，5-二氟苯胺， 然后滴加7.4g(107mmol)亚硝酸钠的15ml水溶液。加入结束后继 续在-10至-25℃下搅拌45分钟。

将保持在约-25℃下的该溶液分次加入到一种在冰浴中冷却至 10℃的混合物中，该混合物是通过用二氧化硫饱和100ml乙酸、并 加入2.5g(25.3mmol)氯化亚铜而得到的。有大量氮气放出。使反 应介质温度恢复至室温，并在该温度下保持2小时，然后倾入450ml 水与冰的混合物中；用乙醚萃取。合并了的醚萃取液用饱和碳酸氢 钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。所得油性残余物减压蒸馏， 得到14.3g(87％)液体，基本上由2，5-二氟苯磺酰氯组成，无需进 一步纯化即可用在下一步骤中。 在0.5mm汞压力下的b.p.＝65-70℃ IR： ν＝3118，3087，1488，1410，1384，1301，1255，1202， 1188，1152，1119，1052，881，832，772，692，689，605， 599cm^{-1 1}H NMR(CDCl₃)δ＝7.28-7.32(1H，m)；7.38-7.42(1H，m)； 7.58-7.63(1H，m)

实施例29(方法A2)

2，3-二氟-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺

使用2.6g(12.2mmol)2，3-二氟苯磺酰氯，如实施例15方法 操作，得到标题化合物。

反应介质在室温、避光下搅拌20小时，然后放置3天，再进行 进一步操作。终产物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)， 并从甲苯中重结晶。 产率：1.1g(32％) m.p.＝166-168℃(甲苯) 元素分析：C₁₅H₁₄F₂N₂O₆S₂(M＝420.40)

       C％    H％    F％    N％    S％ 计算值    42.85  3.36   9.04   6.66  15.25 实测值    43.07  3.51   8.98   6.61  15.01 IR： ν＝3292，1600，1557，1494，1363，1348，1329，1276， 1199，1161，1140，636cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.29(6H，s)；6.28(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.81(2H，s)；7.24-7.29 (1H，m)；7.61-7.67(2H，m)； 11.44(1H，s，可用CF₃COOD替换)

2，3-二氟苯磺酰氯原料是按照实施例28所述步骤得到的，一方 面使用22ml浓盐酸，7.7ml乙酸、10.0g(77.5mmol)2，3-二氟苯 胺和5.8g(84.1mmol)亚硝酸钠的12ml水溶液，另一方面使用77ml 用二氧化硫饱和了的乙酸和1.9g(19.2mmol)氯化亚铜。 产率：8.5g(52％) 在0.5mm汞压力下的b.p.＝60-80℃ IR： ν＝1606，1493，1388，1280，1238，1203，1171，1148， 907，824，789，711，650cm^{-1 1}H NMR(CDCl₃)：δ＝7.37-7.42(1H，m)；7.61-7.65(1H， m)；7.76-7.81(1H，m)

实施例30(方法A2)

3，5-二氟-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺

使用2.6g(12.2mmol)3，5-二氟苯磺酰氯，并以20ml四氢呋 喃溶液的方式加入，如实施例15方法操作，得到标题化合物。

反应介质在室温、避光下搅拌20小时，然后放置3天，再进行 进一步操作。终产物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)， 并从甲苯中重结晶。 产率：1.8g(52％) m.p.＝187-190℃(甲苯) 元素分析：C₁₅H₁₄F₂N₂O₆S₂(M＝420.40)

       C％    H％    F％    N％    S％ 计算值    42.85  3.36   9.04   6.66   15.25 实测值    43.21  3.44   8.85   6.50   15.01 IR： ν＝3343，2979，1607，1595，1555，1474，1446，1401， 1363，1346，1316，1295，1252，1196，1160，1127，1070， 993，801，668，637，616cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.45(6H，s)；6.42(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.97(2H，s)；7.57-7.64 (3H，m)；11.21(1H，s，可用CF₃COOD替换)

3，5-二氟苯磺酰氯原料是按照实施例28所述步骤得到的，一方 面使用22ml浓盐酸、7.7ml乙酸、10.0g(77.5mmol)3，5-二氟苯 胺和5.8g(84.1mmol)亚硝酸钠的15ml水溶液，另一方面使用77ml 用二氧化硫饱和了的乙酸和1.9g(19.2mmol)氯化亚铜。 产率：7.1g(43％)-白固体 在0.9mm汞压力下的b.p.＝60-120℃ IR： ν＝3100，1608，1592，1446，1375，1361，1301，1178， 1133，1080，992，881，866，662，611cm^{-1 1}H NMR(CDCl₃)：δ＝7.04-7.11(1H，m)；7.46-7.48(2H，m)

实施例31(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1-萘磺酰胺

使用2.8g(12.4mmol)1-萘磺酰氯，如实施例15方法操作， 得到标题化合物。

反应介质在室温下搅拌26小时。终产物用硅胶柱谱法纯化(洗 脱液：二氯甲烷)，并从甲苯中重结晶。 产率：1.4g(39％) m.p.＝170-172℃(甲苯) 元素分析：C₁₉H₁₈N₂O₆S₂(M＝434.47)

       C％     H％    N％    S％ 计算值    52.52   4.18   6.45   14.76 实测值    52.65   3.89   6.51   14.72 IR： ν＝3267，1595，1560，1330，1181，1163，1136，1070， 771，636，600cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.44(6H，s)；6.42(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.95(2H，s)；7.68-7.83 (3H，m)；8.13(1H，d，J＝8.0Hz)；8.31(1H，d，J＝ 8.2Hz)；8.46(1H，d，J＝7.3Hz)；8.70(1H，d，J＝ 8.5Hz)；11.53(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例32(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-噻吩磺酰胺

从3.0g(12.3mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺、 60ml四氢呋喃和1.95ml(24.1mmol)吡啶的混合物开始，向其中快 速加入2.8g(15.3mmol)2-噻吩磺酰氯，如实施例6方法操作，得 到标题化合物。

反应介质在室温下搅拌24小时，并在50℃下加热4小时。终产 物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并从甲苯中重结晶。 产率：0.8g(17％) m.p.＝158-159℃(甲苯) 元素分析：C₁₃H₁₄N₂O₆S₃(M＝390.44)

        C％     H％   N％     S％ 计算值    39.99    3.61  7.18    24.63 实测值    40.07    3.68  7.29    24.46 IR： ν＝1598，1552，1345，1151，600cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.36(6H，s)；6.33(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.90(2H，s)；7.02-7.04 (1H，m)；7.63-7.65(1H，m)；7.83-7.85(1H，m)；11.09 (1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例33(方法B)

N-[4-[(二氯硝基甲基)磺酰]-3，5-二甲基苯基]苯磺酰胺

将0.96g(2.50mmol)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯 基]苯磺酰胺、0.66g(4.94mmol)N-氯琥珀酰亚胺和10mg (0.06mmol)2，2’-偶氮二异在20ml四氯化碳中的混合物回流6 小时。冷却后，过滤除去不可溶部分，溶液减压浓缩至干。所得糊 状残余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并从己烷与 二氯甲烷的混合物中重结晶，得到0.28g(25％)N-[4-[(二氯硝基 甲基)磺酰]-3，5-二甲基苯基]苯磺酰胺。 m.p.＝112-114℃(己烷/二氯甲烷) 元素分析：C₁₅H₁₄Cl₂N₂O₅S₂(M＝453.31)

     C％     H％    Cl％    N％    S％ 计算值  39.74   3.11   15.64   6.18   14.14 实测值  40.24   3.20   15.71   6.29   13.70 IR： ν＝3218，1580，1466，1360，1329，1310，1186，1161， 1091，748，618，609，601cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.38(6H，s)；7.00(2H，s)；7.49- 7.59(3H，m)；7.81-7.84(2H，m)；11.29(1H，s， 可用CF₃COOD替换)

实施例34(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-氟苯磺酰胺

向保持在氮气下的、2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺的40ml无水四氢呋喃溶液中快速、连续加入1.29g (16.3mmol)经氢氧化钾干燥的吡啶和2.4g(12.3mmol)2-氟-苯磺 酰氯。混合物在室温下搅拌2小时，然后在40℃下保持12小时。 冷却后，反应介质倾入100ml水与100g冰的混合物中，用1N盐酸 酸化至pH2，然后用100ml二氯甲烷萃取3次。合并了的有机萃取 液用100ml水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。所得糊状残 余物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并从己烷与乙酸 乙酯的混合物中重结晶，得到1.5g(产率＝46％)N-[3，5-二甲基- 4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-氟苯磺酰胺。 m.p.＝175-177℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₅H₁₅FN₂O₆S₂(M＝402.41)

     C％     H％    F％    N％    S％ 计算值  44.77   3.76   4.72   6.96   15.93 实测值  44.99   3.61   4.66   6.95   15.81 IR： ν＝3236，1598，1583，1557，1475，1390，1350，1329， 1191，1175，1160，1149，1124，1077，1068，890，881， 875，778，623，600cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.56(6H，s)；6.55(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.08(2H，s)；7.51-7.56 (2H，m)；7.84-7.87(1H，m)； 8.11-8.16(1H，m)；11.55 (1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例35(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-4-(三氟甲基)苯磺 酰胺

使用3.0g(12.3mmol)4-(三氟甲基)苯磺酰氯，如实施例34 方法操作，得到标题化合物。反应介质在室温下搅拌2小时，然后 在40℃下加热20小时。 产率：1.5g(35％) m.p.＝187-188℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₅F₃N₂O₆S₂(M＝452.42)

        C％   H％    F％     N％   S％ 计算值    42.47  3.34   12.60   6.19  14.17 实测值    42.73  3.39   12.42   6.13  14.00 IR： ν＝3252，1596，1563，1408，1347，1324，1166，1140， 1131，1092，1062，751，638cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.42(6H，s)；6.40(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.95(2H，s)；7.95(2H，d， J＝8.4Hz)；8.05(2H，d，J＝8.3Hz)；11.26(1H，s， 可用CF₃COOD替换)

实施例38(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-二苯并呋喃磺酰 胺

从2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 38ml四氢呋喃溶液、1.3ml(16.1mmol)吡啶和3.3g(12.3mmol)2- 二苯并呋喃磺酰氯(按照M.Janczewski和H.Maziarczyk《Rocz. Chem.》47(11)，2055-2069(1973)制得)开始，如实施例6方法 操作，得到标题化合物。

反应介质在室温下搅拌20小时，然后在45℃下加热4小时。终 产物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并从己烷与乙酸 乙酯的混合物中重结晶。 产率：0.48g(12％) m.p.＝214-215℃(己烷/乙酸乙酯)(分解) 元素分析：C₂₁H₁₈N₂O₇S₂(M＝474.49)

       C％     H％    N％    S％ 计算值    53.15   3.82   5.90  13.51 实测值    52.88   3.91   5.92  13.46 IR： ν＝3284，1596，1571，1479，1471，1446，1400，1361， 1336，1324，1310，1205，1199，1160，1139，1129，1069， 884，852，755，637，611cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.41(6H，s)；6.36(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.00(2H，s)；7.43(1H，t， J＝7.2Hz)；7.53-7.59(1H，m)；7.72(1H，d，J＝ 8.3Hz)；7.88(1H，d，J＝8.7Hz)；7.95-7.99(1H，m)； 8.32(1H，d，J＝7.3Hz)；8.82(1H，d，J＝1.9Hz)； 11.10(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例36(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-4-(三氟甲氧基)苯 磺酰胺

从3.1g(12.7mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 62.4ml四氢呋喃溶液、2.05g(25.9mmol)吡啶和5.0g(19.2mmol) 4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯开始，如实施例11方法操作，得到标题化 合物。 产率：1.8g(29％) m.p.＝180-182℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₅F₃N₂O₇S₂(M＝468.42)

       C％    H％    F％    N％    S％ 计算值    41.02  3.23  12.17   5.98   13.69 实测值    41.06  3.29  11.81   6.13   13.41 IR： ν＝1595，1559，1347，1327，1266，1218，1164， 1138cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.34(6H，s)；6.31(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.85(2H，s)；7.47(2H，d， J＝8.2Hz)；7.87-7.92(2H，m)；11.07(1H，s， 可用CF₃COOD替换)

实施例37(方法A1)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2，3，4，5，6-五氟 苯磺酰胺

从1.3g(5.32mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 50ml四氢呋喃溶液、1.1g(11.0mmol)碳酸钙和2.1g(7.88mmol) 五氟苯磺酰氯开始，如实施例5方法操作，得到标题化合物。反应 介质在室温下搅拌68小时。终产物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液： 二氯甲烷)。 产率：0.4g(16％) m.p.＝128-130℃(己烷/二氯甲烷) 元素分析：C₁₅H₁₁F₅N₂O₆S₂(M＝474.37)

       C％    H％    F％    N％    S％ 计算值    37.98  2.34  20.03   5.91   13.52 实测值    37.94  2.38  19.65   5.75   13.40 IR： ν＝1563，1522，1503，1330，1170，1142，992cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.49(6H，s)；6.50(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.03(2H，s)；12.1 (宽峰，可用CF₃COOD替换)

实施例39(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-4-二苯基磺酰胺

从2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 38ml四氢呋喃溶液、1.3ml(16.1mmol)吡啶和3.1g(12.3mmol)4- 二苯基磺酰氯开始，如实施例6方法操作，得到标题化合物。

反应介质在室温下搅拌20小时，并在40℃下加热4小时。终产 物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并从己烷与乙酸乙 酯的混合物中重结晶。 产率：0.68g(18％) m.p.＝206-208℃(己烷/乙酸乙酯)(分解) 元素分析：C₂₁H₂₀N₂O₆S₂(M＝460.51)

       C％   H％    N％    S％ 计算值    54.77 4.38   6.08   13.92 实测值    54.90 4.43   6.05   13.58 IR： ν＝3237，1594，1564，1557，1479，1346，1156，1068， 764，674，626，604cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.53(6H，s)；6.49(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.08(2H，s)；7.48-7.57 (3H，m)；7.75-7.78(2H，m)；7.94-8.04(4H，m)；11.20 (1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例40(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-甲磺酰胺

向保持在氮气下的、2.7g(11.0mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯胺和1.6g(20.2mmol)经氢氧化钾干燥的吡啶的50ml 无水四氢呋喃溶液中滴加1.7g(14.8mmol)甲磺酰氯的5ml无水四 氢呋喃溶液。混合物在室温下搅拌6小时30分钟，然后回流4小时。 然后加入1.1g(9.60mmol)甲磺酰氯，并继续回流1小时30分钟。 进一步加入1.1g(9.60mmol)甲磺酰氯，并继续回流4小时。冷却 后，反应介质倾入冰冷却的水中，用二氯甲烷萃取。合并了的有机 萃取液经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。所得残余物从己烷与二氯 甲烷的冷却混合物中结晶，并通过从己烷与乙酸乙酯的混合物中重 结晶进行纯化，得到1.1g(产率＝22％)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基 甲基)磺酰]苯基]-甲磺酰胺，含有14mol％乙酸乙酯。 m.p.＝138-140℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₀H₁₄N₂O₆S₂(M＝322.35)，14％C₄H₈O₂

       C％    H％    N％    S％ 计算值    38.18  4.61   8.32   19.05 实测值    37.90  4.55   8.12   18.62 IR： ν＝3269，1598，1569，1344，1339，1309，1142cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.58(6H，s)；3.23(3H，s)；3.5 (1H，宽峰，可用CF₃COOD替换)；6.52(2H， s，可用CF₃COOD替换)；7.09(2H，s).

实施例41(方法C)

1-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-(苯基磺酰)脲

从2.8g(11.5mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 56ml二氯甲烷混悬液和2.0g(10.9mmol)苯磺酰异氰酸酯的15ml 二氯甲烷溶液开始，如实施例20方法操作，得到标题化合物。

通过在二氯甲烷中回流2小时，从终产物中除去残余的乙酸乙 酯。 产率：4.5g(96％) m.p.＝140-142℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₇N₃O₇S₂(M＝427.44)

       C％    H％    N％    S％ 计算值    44.96  4.01   9.83   15.00 实测值    45.15  4.16   10.15  14.71 IR： ν＝1658，1587，1567，1529，1463，1326，1152，1086， 899cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.31(6H，s)；6.26(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.09(2H，s)；7.41-7.54 (3H，m)；7.76-7.79(2H，m)；9.06(1H，s，可用CF₃COOD替换)))；10.96(1H，宽峰，可用CF₃COOD替换)

实施例42(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-二苯并呋喃磺酰 胺

从2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 40ml四氢呋喃溶液、1.29g(16.3mmol)吡啶和3.0g(12.3mmol)3- 二苯并呋喃磺酰氯(按照M.Janczewski和H.Maziarczyk，《Rocz. Chem.》48(11)，1907-1919(1974)制得)开始，如实施例6方法 操作，得到标题化合物。

反应介质在室温下搅拌2小时，然后在40℃下加热24小时。终 产物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，并从己烷与乙酸 乙酯的混合物中重结晶。 产率：2.1g(54％) m.p.＝206-208℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₂₁H₁₈N₂O₇S₂(M＝474.49)

       C％     H％     N％ 计算值    53.15   3.82    5.90 实测值    53.34   3.95    5.68 IR： ν＝3274，1592，1561，1462，1343，1324，1201，1180， 1158，1139，1068，852，745，705，653，632cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.52(6H，s)；6.46(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.09(2H，s)；7.53-7.55 (1H，m)；7.69-7.72(1H，m)；7.84(1H，d，J＝8.3Hz)； 7.96-8.00(1H，m)；8.28-8.33(2H，m)；8.44(1H，d， J＝8.1Hz)；11.25(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例43(方法A1)

N-[2-氯-4-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基氨磺酰]苯 基]乙酰胺

使用3.3g(12.3mmol)4-乙酰氨基-3-氯苯磺酰氯，如实施例 22方法操作，得到标题化合物。

反应介质在室温下搅拌7小时30分钟，然后回流7小时30分 钟。减压浓缩后所得固体残余物从己烷中研制，然后用己烷与乙酸 乙酯的混合物洗涤，最后用乙醇洗涤。 产率：0.1g(2.6％) m.p.＝209-211℃ 元素分析：C₁₇H₁₈ClN₃O₇S₂(M＝475.92)

      C％    H％     Cl％    N％   S％ 计算值   42.90  3.81    7.45    8.83  13.47 实测值   42.75  3.91    7.75    8.77  13.01 IR： ν＝3402，3276，1722，1583，1550，1514，1349，1174， 1163，631cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.04(3H，s)；2.39(6H，s)； 6.36 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；6.90(2H，s)；7.74 (1H，dd，J＝8.7和2.2Hz)；7.86(1H，d，J＝2.2Hz)； 8.01(1H，d，J＝8.7Hz)；9.64(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例44(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-甲氧基苯磺酰胺

从2.0g(8.19mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 50ml四氢呋喃溶液、1.31ml(16.2mmol)吡啶和2.53g(12.2mmol) 2-甲氧基苯磺酰氯(按照H.Meerwein等《化学报告》90，841-852 (1957)制得)开始，如实施例18方法操作，得到标题化合物。

终产物用硅胶柱谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)。 产率：1.8g(53％) m.p.＝172-174℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₈N₂O₇S₂(M＝414.44)

       C％    H％    N％    S％ 计算值    46.37  4.38   6.76   15.47 实测值    46.34  4.29   6.74   15.29 IR： ν＝3261，1595，1559，1486，1335，1323，1282，1166， 1157，1132，1072，600cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.59(6H，s)；3,98(3H，s)；6.57 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.10(2H，s)；7.23- 7.29(1H，m)；7.34(1H，d，J＝8.1Hz)；7.74-7.80(1H， m)；8.06-8.09(1H，m)；10.99(1H，s，可用CF₃COOD替换).

实施例45(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-2-甲基苯磺酰胺

从2.6g(10.6mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺的 65ml四氢呋喃溶液、1.69ml(20.9mmol)吡啶和3g(15.7mmol)邻 甲苯磺酰氯开始，如实施例27方法操作，得到标题化合物。

混合物在室温下搅拌24小时，然后在40℃下加热8小时，然后 在室温下放置24小时。 产率：0.29g(6.8％) m.p.＝118-120℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₈N₂O₆S₂(M＝398.44)

      C％    H％    N％    S％ 计算值   48.23  4.55   7.03   16.09 实测值   48.37  4.40   7.10   15.77

NMR显示邻甲基异构体(约50％)与间位及对位异构体(两者 约50％)混合存在，这是由于商品邻甲苯磺酰氯(TCI)实际上是一 种异构体混合物(其NMR谱显示)的缘故。

实施例46(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-甲氧基苯磺酰胺

从2g(8.18mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺、50ml 四氢呋喃、1.3ml(16.1mmol)吡啶和2.5g(12.3mmol)3-甲氧基 苯磺酰氯(按照M.Ludwig等《Collect.Czech.Chem.Commun.》 1984，49，(5)，1182制得)开始，如实施例2方法操作，得到标 题化合物。 产率：0.83g(24.7％) m.p.＝166-168℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₈N₂O₇S₂(M＝414.44)

       C％    H％    N％    S％ 计算值    46.37  4.38   6.76   15.47 实测值    46.37  4.48   6.70   15.31 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝3.85(3H，s)； 6.5(2H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.05(2H，s)；7.25至7.65 (4H，m)；11.1(1H，s，可用CF₃COOD替换).

实施例47(方法A1)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-3-吡啶磺酰胺

从1.7g(7mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺、40ml 四氢呋喃、2.8g(28mmol)碳酸钙和1.9g(10.5mmol)3-吡啶磺酰 氯(按照Fuerst等《J.Prakt.Chem.》1967，36，160制得)开 始，在室温下搅拌5小时，如实施例5方法操作，得到标题化合物。

粗产物在硅胶上进行谱分析，用CH₂Cl₂/MeOH(98∶2)混合 物洗脱，然后从己烷/乙酸乙酯混合物中重结晶。 产率：0.11g(4％) m.p.＝191-192℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₄H₁₅N₃O₆S₂(M＝385.42)

       C％      H％     N％     S％ 计算值    43.63    3.92    10.90   16.64 实测值    43.62    3.99    10.91   16.76 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝6.5(2H，s，可用CF₃COOD替换) ；7.03(2H，s)；7.64(1H，dd)；8.28(1H，dt)； 8.85(1H，dd)；9.06(1H，d)；11.3(1H，s，可用CF₃COOD替换)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-(2-三氟甲基苯基) 甲磺酰胺

从3g(12.28mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺、 57ml无水四氢呋喃、2ml(24.7mmol)吡啶和4.8g(18.5mmol)(2- 三氟甲基苯基)甲磺酰氯(按照Hamer等《药物科学杂志》1975，64， 1961制得)开始，如实施例2方法操作，得到标题化合物。所得终 产物从己烷/乙酸乙酯混合物中重结晶。 产率：1.37g(24％) m.p.＝146-148℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₇H₁₇F₃N₂O₆S₂

       C％    H％    F％    N％    S％ 计算值    43.77  3.67  12.22   6.01  13.75 实测值    43.72  3.90  11.97   6.03  13.65 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.3(6H，s)； 4.6(2H，s)； 6.27 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；6.71(2H，s)；7.4 至7.6(4H，m)；10.6(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例49(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-(3-氟苯基)甲磺酰 胺

从3g(12.28mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺、 57ml无水四氢呋喃、2ml(24.7mmol)吡啶和3.85g(18.4mmol)(3- 氟苯基)甲磺酰氯(按照US3471474制得)开始，如实施例2方法 操作，得到标题化合物。终产物从己烷/乙酸乙酯混合物中重结晶。 产率：0.45g(8.8％) m.p.＝172-174℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₇H₁₇FN₂O₆S₂(M＝416.45)

     C％    H％    F％    N％    S％ 计算值  46.15  4.11   4.56   6.73   15.40 实测值  45.96  4.05   4.62   6.73   15.44 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.28(6H，s)；4.5(2H，s)；6.24 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；6.71(2H，s)；6.85 to 7.0(3H，m)；7.11至7.21(1H，m)；10.25(1H，s， 可用CF₃COOD替换)

实施例50(方法A2)

N-[3[[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基氨基]磺酰]苯基] 乙酰胺

从2g(8.18mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺、50ml 无水四氢呋喃、1.3ml(16.1mmol)吡啶和3.8g(16.2mmol)3-乙 酰氨基苯磺酰氯(按照Barco等《合成》1974，877制得)的50ml 无水四氢呋喃溶液开始，如实施例2方法操作，得到标题化合物。 蒸发萃取溶剂后，残余物在硅胶上进行谱分析，用己烷与乙酸乙 酯混合物(1∶1)作为洗脱液，然后从二氯甲烷中重结晶两次。 产率：0.775g(21.4％) m.p.＝108-110℃(CH₂Cl₂) 元素分析：C₁₇H₁₉N₃O₇S₂(M＝441.48)

      C％    H％    N％    S％ 计算值   46.25  4.34   9.52   14.53 实测值   46.15  4.5    9.29   14.17 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.08(3H，s)；2.48(6H，s)； 6.45 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.0(2H，s)；7.5至 7.7(3H，m)；8.36(1H，s)；10.3(1H，s，可用CF₃COOD替换)))；11.15(1H，s可用CF₃COOD替换)

实施例51(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-(2-甲基苯基)甲磺 酰胺

从2g(8.18mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺、38ml 无水四氢呋喃、1.3ml(16.1mmol)吡啶和2.5g(12.2mmol)(2-甲 基苯基)甲磺酰氯开始，如实施例2方法操作，得到标题化合物。

蒸发萃取溶剂后，残余物在硅胶上进行谱分析，第一次用二氯 甲烷作为洗脱液，然后，第二次用己烷/乙酸乙酯混合物(1∶1)作 为洗脱液。

最后，产物从己烷/乙酸乙酯混合物中重结晶。 产率：0.19g(5.6％) m.p.＝167-169℃(己烷/乙酸乙酯)

元素分析：C₁₇H₂₀N₂O₆S₂(M＝412.49)

        C％     H％    N％ 计算值     49.50   4.89   6.79 实测值     49.73   4.90   6.55 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.3(3H，s)；2.5(6H，s)；4.68 (2H，s)；6.43(2H，s，可用CF₃COOD替换)；6.91 (2H，s)；7.1至7.3(4H，m)；10.5(1H，s，可用CF₃COOD替换)

(2-甲基苯基)甲磺酰氯原料是按照J.Nakayama等《四面体快 报》1984，25(40)4553的方法，从α-氯-邻二甲苯制得的。 产率：31％ m.p.＝46-48℃ ¹H NMR(CDCl₃)：δ＝2.4(3H，s)；4.9(2H，s)；7.15至 7.40(4H，m)

实施例52(方法A2)

4-溴-N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-(2-氟苯基) 甲磺酰胺

从3g(12.28mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺、 57ml无水四氢呋喃、2ml(24.7mmol)吡啶和5.3g(19.78mmol)(4- 溴-2-氟苯基)甲磺酰氯开始，如实施例2方法操作，得到标题化合 物。蒸发溶剂后，残余物用硅胶进行谱分析两次，用二氯甲烷洗 脱，并从己烷/乙酸乙酯混合物中重结晶两次。 产率：1.1g(18％) m.p.＝152-154℃(己烷/乙酸乙酯) 元素分析：C₁₆H₁₆BrFN₂O₆S₂(M＝495.35)

      C％    H％    Br％     F％    N％    S％ 计算值   38.80   3.26  16.13    3.84   5.66   12.95 实测值   38.64   3.22  16.15    3.30   5.50   12.86 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.65(6H，s)； 4.85(2H，s)；6.60 (2H，s，可用CF₃COOD替换)；7.08(2H，s)；7.45 至7.74(3H，m)；10.8(1H，s，可用CF₃COOD替换)

(4-溴-2-氟苯基)甲磺酰氯原料是按照J.Nakayama等《四面体 快报》1984，25(40)4553的方法，从4-溴-2-氟苄基溴制得的。 产率：90％

油状物用硅胶快速谱法纯化，用二氯甲烷洗脱。 ¹H NMR(CDCl₃)：δ＝4.8(2H，s)；7.2至7.4(4H，m)

实施例53(方法A2)

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-环己基甲磺酰胺

向冷却至-20℃并在氮气下的、2g(8.18mmol)3，5-二甲基- 4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺、50ml无水四氢呋喃和1.3ml(16.1mmol) 吡啶的混合物中滴加3.2g(16.1mmol)环己基甲磺酰氯(按照J.F. King等《美国化学会会志》1992，114(5)，1743制得)，所得混 合物在-20℃下搅拌6小时。混合物在-20℃下过夜，然后使其温 度升至室温，并在室温下搅拌24小时，然后回流13小时。混合物 冷却，倾入水中，用1N HCl酸化至pH＝3，用CH₂Cl₂萃取，用水 洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下蒸发。残余物用硅胶谱法 纯化，用CH₂Cl₂洗脱，然后从己烷/乙酸乙酯混合物中重结晶。 产率：0.085g(2.5％) m.p.＝126-128℃ 元素分析：C₁₆H₂₄N₂O₆S₂+17％C₆H₁₄(M＝404.51+ 0.17×86.18)

       C％    H％    N％    S％ 计算值    48.77  6.34   6.68   15.30 实测值    48.53  6.20   6.66   14.91 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝1.0至1.3(5H，m)；1.5 to 1.7 (3H，m)；1.75 to 1.90(3H，m)；2.5(6H，s)；3.15至 3.22(2H，m)；6.48(2H，s，可用CF₃COOD替换)； 7.03(2H，s)；10.5(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例54

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺的钠盐

将0.34g(0.884mmol)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰] 苯基]苯磺酰胺和0.149g(1.77mmol)碳酸氢钠在15ml蒸馏水中的 混合物在室温下搅拌24小时。

所得溶液在高真空、温度≤30℃下蒸发。固体残余物用乙醚洗 涤，在真空下干燥，并从甲醇/乙醚混合物中重结晶。 产率：0.22g(58％) m.p.＝253-255℃(MeOH/Et₂O) 元素分析：C₁₅H₁₄N₂Na₂O₆S₂+0.65H₂O(M＝ 440.11)

       C％    H％    N％    Na％    S％ 计算值    40.94  3.50   6.37   10.45   14.57 实测值    41.18  3.43   6.46   10.52   14.25 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.44(6H，s)；6.98(2H，s)；7.05 (1H，s，可用CF₃COOD替换)；7.46至7.65(3H， m)；7.8至7.9(2H，m)

实施例55

N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]苯磺酰胺的钙盐

将0.34g(0.88mmol)N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯 基]苯磺酰胺和0.033g(0.88mmol)氢氧化钙在20ml去离子水中的 混合物在25℃下搅拌1小时，然后在70℃下搅拌15分钟。所得溶 液趁热过滤，并在真空下蒸发。残余固体从甲醇/乙醚混合物中重结 晶。 产率：0.08g(22％) m.p.＝195-197℃(MeOH/Et₂O) 元素分析：C₃₀H₃₀CaN₄O₁₂S₄+2H₂O(M＝842.93)

       C％    H％     Ca％    N％    S％ 计算值    42.75  4.06    4.75    6.65   15.21 实测值    42.52  4.17    4.74    6.40   14.81 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.43(6H，s)；6.5(1H，s， 可用CF₃COOD替换)；6.7(2H，s)；7.4至7.6 (3H，m)；7.7至7.8(2H，m)；10.5(1H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例56(方法F1)

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，8-辛二酰 胺

向保持在氮气下的、2g(8.18mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲 基)磺酰]苯胺、50ml无水四氢呋喃和1.64g(16.3mmol)碳酸钙的 混合物中加入0.8637g(4.09mmol)辛二酰氯，所得混合物在室温下 搅拌过夜。将该混合物倾入水中，用稀HCl酸化至pH＝3，并滤出 不可溶物。滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥， 过滤并在真空下蒸发。所得残余物与前面的不可溶物合并，从乙醇 /DMF混合物中重结晶。 产率：0.79g(15.4％) m.p.＝235-238℃(EtOH/DMF) 元素分析：C₂₆H₃₄N₄O₁₀S₂(M＝626.68)

       C％     H％    N％   S％ 计算值    49.83   5.47   8.94  10.23 实测值    49.96   5.60   9.16  9.86 IR： ν＝3363 and 1667cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝1.25至1.35(4H，m)；1.5至1.6 (4H，m)；2.3(4H，t)；2.48(12H，s)；6.42(4H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.5(4H，s)；10.2(2H，s， 可用CF₃COOD替换)

实施例57(方法F1)

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，5-戊二酰 胺

向保持在氮气下的、2g(8.18mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲 基)磺酰]苯胺、50ml无水四氢呋喃和1.64g(16.3mmol)碳酸钙的 混合物中加入0.691g(4.09mmol)戊二酰二氯，所得混合物在室温 下搅拌24小时。将该混合物倾入水中，用稀HCl酸化至pH＝3， 用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤，有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真 空下蒸发。所得固体从己烷/乙酸乙酯混合物中重结晶。 产率：0.49g(20％) m.p.＝207-210℃(己烷/EtOAc) 元素分析：C₂₃H₂₈N₄O₁₀S₂(M＝584.606)

       C％    H％    N％    S％ 计算值    47.25  4.83   9.58   10.97 实测值    47.06  4.87   9.46   10.65 IR： ν＝3300和1684cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝1.63(2H，q)；2.18(4H，t)；2.28 (12H，s)； 6.22(4H，s，可用CF₃COOD替换)；7.3 (4H，s)；10.04(2H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例58(方法G1)

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，3-苯二磺 酰胺

向保持在氮气下的、2g(8.18mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲 基)磺酰]苯胺、38ml无水四氢呋喃和1.63g(16.1mmol)碳酸钙的 混合物中一次加入1.1g(4.09mmol)1，3-苯二磺酰氯。混合物在室 温下搅拌24小时，然后在50℃下搅拌40小时。

混合物冷却至室温，倾入水中，用CH₂Cl₂萃取，用水洗涤，经 Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下蒸发。残余物用硅胶谱法纯化(在 -30℃温度下)，先用CH₂Cl₂洗脱，以除去原料，然后用CH₂Cl₂/EtOAc混合物(3∶1)洗脱，以得到预期产物，将该产物第一次从己烷/CH₂Cl₂混合物中重结晶，然后第二次从EtOAc/己烷/CH₂Cl₂混合物中重结 晶。 产率：0.4g(14％) m.p.＝191-192℃(EtOAc/己烷/CH₂Cl₂) 元素分析：C₂₄H₂₆N₄O₁₂S₄+0.18CH₃COOEt(M＝706.62)

          C％     H％    N％    S％ 计算值       42.02   3.91   7.93   18.15 实测值       42.22   3.99   7.96   17.75 IR： ν＝3245，1595和1559cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.54(12H，s)；6.51(4H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.06(4H，s)；7.9(1H，t)； 8.2(2H，d)；8.48(1H，s)；11.4(2H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例59(方法F1)

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]乙二酰胺

向保持在氮气下的、2g(8.18mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲 基)磺酰]苯胺、50ml无水四氢呋喃和1.63g(16.2mmol)碳酸钙的 混合物中加入0.35ml(4.09mmol)草酰氯。混合物在室温下搅拌3 天，倾入水中。滤出所得沉淀，用水洗涤，在真空下干燥，并从乙 醇/二甲基甲酰胺混合物中重结晶。 产率：1.62g(73％) m.p.＝246-248℃(EtOH/DMF) 元素分析：C₂₀H₂₂N₄O₁₀S₂(M＝542.528)

      C％    H％    N％    S％ 计算值   44.27   4.09  10.33  11.82 实测值   44.35   4.23  10.34  11.62 IR： ν＝3340和1700cm^{-1 1}H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.58(12H，s)；6.56(4H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.84(4H，s)；11.2(2H，s， 可用CF₃COOD替换)

实施例60(方法F1)

N，N’-双[4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，5-戊二酰胺

向保持在氮气下的、2g(9.25mmol)4-[(硝基甲基)磺酰]苯胺 (按照US 5153227制得)、50ml无水四氢呋喃和1.85g(18.5mmol) 碳酸钙的混合物中加入0.78g(4.63mmol)戊二酰二氯。混合物在室 温下搅拌4天，然后在40℃下搅拌24小时，在60℃下搅拌16小时。 混合物冷却，倾入水+冰混合物中，在0℃下搅拌4小时。滤出所得 沉淀，用水洗涤，并溶于乙酸乙酯。有机相用水洗涤，经Na₂SO₄干 燥，过滤并在真空下蒸发。所得固体从乙醇中重结晶。 产率：0.88g(37％) m.p.＝203-205℃(EtOH) 元素分析：C₁₉H₂₀N₄O₁₀S₂(M＝528.52)

         C％    H％    N％    S％ 计算值      43.18  3.81   10.60   12.13 实测值      43.20  3.94   10.42   11.92 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝1.9至2.1(2H，m)；2.55(4H，t)； 6.6(4H，s，可用CF₃COOD替换)；7.95(8H，s)； 10.56(2H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例61(方法F1)

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，4-丁二酰 胺

向保持在氮气下的、2g(8.18mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲 基)磺酰]苯胺、50ml无水四氢呋喃和1.6g(16.3mmol)碳酸钙的混 合物中加入0.64g(4.14mmol)琥珀酰氯，混合物在室温下搅拌6 天。将该混合物倾入水+冰混合物中，用1N HCl酸化至pH＝3， 并滤出所得沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥。所得固体用热乙酸 乙酯洗涤，然后从乙醇中重结晶。 产率：0.115g(4.8％) m.p.＝226-228℃(EtOH) 元素分析：C₂₂H₂₆N₄O₁₀S₂+0.06EtOH+0.5H₂O(M＝580.199)

        C％    H％    N％    S％ 计算值     45.63  4.74   9.62   11.01 实测值     46.03  4.63   9.63   10.53 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.5(6H，s)；2.7(4H，s)；6.44 (4H，s，可用CF₃COOD替换)；7.5(4H，s)；10.4 (2H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例62(方法F1)

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，3-丙二酰 胺

向保持在氮气下的、2g(8.18mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲 基)磺酰]苯胺、50ml无水四氢呋喃和1.6g(16.3mmol)碳酸钙的混 合物中加入0.58g(4.14mmol)丙二酰二氯，混合物在室温下搅拌24 小时。将该混合物倾入冰+水混合物中，用1N HCl酸化至pH＝3， 用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下蒸发。 所得固体从己烷/乙酸乙酯混合物中重结晶。 产率：0.2g(9.8％) m.p.＝197-199℃(己烷/EtOAc) 元素分析：C₂₁H₂₄N₄O₁₀S₂+0.5H₂O+0.1EtOAc(M＝574.396)

      C％    H％    N％    S％ 计算值   44.75  4.53  9.75    11.17 实测值   44.88  4.56  9.62    10.78 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.6(12H，s)； 3.65(2H，s)；6.55 (4H，s，可用CF₃COOD替换)；7.6(4H，s)；10.6 (2H，s，可用CF₃COOD替换)

实施例63(方法H)

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]脲

向保持在氮气下的、2g(8.18mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲 基)磺酰]苯胺、60ml无水四氢呋喃和0.54g(5.39mmol)碳酸钙的 混合物中滴加0.5ml(4.09mmol)氯甲酸三氯甲基酯。混合物在室温 下搅拌24小时，回流8小时，并在室温下放置4天。将该混合物倾 入水中，滤出所得沉淀，干燥并从乙醇中重结晶。 产率：0.48g(20％) m.p.＝224-226℃(EtOH) 元素分析：C₁₉H₂₂N₄O₉S₂+0.3EtOH+0.3H₂O(M＝533.765)

      C％    H％    N％    S％ 计算值   44.11  4.61   10.50   12.02 实测值   44.43  4.43   10.75   11.76 ¹H NMR(DMSO d₆)：δ＝2.53(12H，s)；6.49(4H，s， 可用CF₃COOD替换)；7.4(4H，s)；9.33(2H，s， 可用CF₃COOD替换)

实施例64(方法G2)

N，N’-双[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰]苯基]-1，3-苯二甲 磺酰胺

向保持在氮气下的、4g(16.3mmol)3，5-二甲基-4-[(硝基甲 基)磺酰]苯胺、76ml无水四氢呋喃和5.2ml(64.3mmol)吡啶的混 合物中一次加入2.5g(8.2mmol)1，3-苯二甲磺酰二氯(按照J. Lichtenberger等《法国化学会通报》1961，369制得)，混合物 在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入500ml水中，用1N HCl酸化， 用CH₂Cl₂萃取，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下蒸发。 残余物用硅胶谱法纯化，用CH₂Cl₂洗脱，然后从CH₂Cl₂/己烷混合 物中重结晶，并再次在硅胶上进行谱法分析，用EtOAc/己烷混合 物(1∶1)洗脱。 产率：0.35g(6％) m.p.＝124-130℃(EtOAc/己烷) 元素分析：C₂₆H₃₀N₄O₁₂S₄+0.3EtOAc+0.2H₂O(M＝748.847)

      C％    H％    N％    S％ 计算值  43.63   4.41   7.48   17.13 实测值  43.96   4.44   7.27   17.05 ¹H NMR(DMSO d₆)；δ＝2.5(12H，s)；4.6(4H，s)； 6.48 (4H，可用CF₃COOD替换)；6.95(4H，s)；7.2至 7.4(4H，m)；10.5(2H，s，可用CF₃COOD替换)