包含环肽和化学剂或血管生成抑制剂的药用制剂

包含环肽和化学剂或血管生成抑制剂的药用制剂

本发明涉及新的药用制剂，所述药用制剂包含环(Arg-Gly-Asp-D- Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种化学剂 和/或其一种生理上可接受的盐和/或血管生成抑制剂和/或其一种生理 上可接受的盐。

这种新制剂可以用来控制病理性血管生成性疾病、血栓形成、心 肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。

本发明基于这样一个目的：提供药用制剂形式的、其特性优于用 于相同目的的已知药用制品的新药用制品。

通过发现所述新制剂，已经达到该目的。

环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)公开于EP0770622中，具体用 作整联蛋白抑制剂，特别是抑制α_v、β₃或β₅整联蛋白受体与配体之间 的相互作用，例如血纤蛋白原与α_vβ₃整联蛋白受体的结合。在整联蛋 白α_vβ₃、α_vβ₅、α_IIbβ₃和α_vβ₁、α_vβ₆和α_vβ₈的情况下，该化合物显示出 特别的活性。

这种效应可以例如通过J.W.Smith等描述的方法(J.Biol.Chem. 265，12267-12271(1990))检测。

本发明将被认为是与EP0770622有关的选择发明。

WO98/14192提及包含非肽玻连蛋白受体拮抗剂与化学剂的 组合的药用制品。J.Folkman在Nature Medicine 1，27-30中描述了抗 血管生成疗法与化学疗法联合的效应。

在Lewis肺癌系统中可以显示出环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 与化学剂联合的效应。常规化学剂对Lewis肺癌的影响仅是 不充分的(Y.Kakeji和B.A.Teicher，Invest.New Drugs 15：39-48 (1997))。与Kakeji类似地进行了延迟肿瘤生长的方法(F.Mitjans等，J. Cell Sci.108：2825-2838(1995))。

本发明还涉及一种药用制剂，其包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe- NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种化学剂和/或 其一种生理上可接受的盐。

本发明具体涉及所述的药用制剂，其特征在于，使用选自以下地 一种化学剂：

a)烷化剂，

b)抗生素，

c)抗代谢药物，

d)生物制剂和免疫调节剂，

e)激素及其拮抗剂，

f)芥子气衍生物，

g)生物碱，

h)基质金属蛋白酶的抑制剂(MMP抑制剂)，

i)蛋白激酶抑制剂，

k)其它化学剂。

优选的烷化剂的实例为白消安、卡铂、卡莫司汀、顺铂、环磷酰 胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺或洛莫司汀。优选的抗生素的实例为博来 霉素、阿霉素、伊达比星或普卡霉素。优选的抗代谢药物的实例为磺 胺或叶酸拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、巯基嘌呤、甲氨蝶呤或硫 鸟嘌呤或5-FU与亚叶酸钙(亚叶酸)。生物制剂和免疫调节剂的实例 是干扰素a2A、白介素2或左旋咪唑。优选的激素及其拮抗剂的实例 包括氟他胺、戈舍瑞林、米托坦或他莫昔芬。优选的芥子气衍生物的 实例是美法仑、卡莫司汀或氮芥。优选的生物碱的实例是taxane，例 如docetaxel或paclitaxel，也包括依托泊苷、长春碱或vinovelbine[sic]。 其它化学剂是指不能分配到上述组的化学剂，例如六甲蜜 胺、克拉屈滨、吉西他滨、亚叶酸、左旋咪唑、喷司他丁或伊立替康。

在例如M.Wittaker[sic]等在Current Opinion in Drug Discovery & Development 1，157-164(1998)中也描述的基质金属蛋白酶抑制剂 (MMP抑制剂)中，优选以下化合物，例如baltimastat(BB-94)、 marimastat(BB-2516)、BB-3644、ilomastat、metastat、AG-3340、 BAY-12-9566、AE-941/neovastat、CGS-27023A、RS-113456、 RS-130830、Ro-32-3555、Ro-31-9790、CT-1746、CT-1418、D- 1927、D-2163。

例如G.McMahon等在Current Opinion in Drug Discovery & Development1，131-146(1998)中和L.M.Strawn等在Exp.Opin.Invest. Drugs7，533-573(1998)中描述了蛋白激酶抑制剂。在按照本发明的制 剂中，特别优选以下受体酪氨酸激酶抑制剂：CGP 79787、SU-101 (HWA 486、来氟米特、Arava)、SU-5416、SU-5271(PD-153035)、 PD-173074、SU-6668、ZD-1839、CP-358774。

在按照本发明的制剂中，也包括所述血管生成抑制剂和/或所述化 学剂所谓的前体药物衍生物，即例如用烷基或酰基修饰的化合 物，糖或寡肽在机体中容易被切割，产生按照本发明的活性化合物。 所述前体药物衍生物包括例如也为5-FU前体药物的化学剂 capecitabine，如例如Inpharma No.1142，13-14(1998)中所述。

特别优选所述的药用制剂，其特征在于使用选自以下的一种化学 剂：docetaxel、paclitaxel、卡铂、顺铂、5-FU和亚叶酸钙、伊 立替康、环磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、长春瑞滨、戈舍瑞林或吉西 他滨。

例如B.J.Braakhuis等在Semin-Oncol.1995 Aug；22(4suppl.11)： 42-6中或R.M.Mohammed等在Pancreas 1998 Jan；16(1)；19-25中描述 了使用吉西他滨肿瘤。

本发明还涉及一种药用制剂，其包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe- NMe-Val)和/或其一种生理上可接受的盐和吉西他滨和/或其一种生理 上可接受的盐。

本发明还涉及药用制剂，其包含环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种血管生成抑制剂和/或其一 种生理上可接受的盐。

优选的血管生成抑制剂描述于例如WO9741844的表1中。

特别优选α_vβ₃和α_vβ₅整联蛋白抑制剂，例如EP0770622中提及 的化合物。

通过将环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接 受的盐和至少一种化学剂和/或其一种生理上可接受的盐和/或一 种血管生成抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐与至少一种固体、液 体或半液体赋形剂或辅助物质一起，转化为合适的一日剂型(daily dose form)，可以生产新的药用制剂。以该方式获得的制剂可以在人类医 学或兽医学中用作药用制品，特别是用于肿瘤的药用制品。合适 的载体物质是适用于肠内(例如口服、舌下或直肠)、胃肠外或局部(例 如经皮)给药且不与所述化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物 油、苯甲醇、聚乙二醇、乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大 豆卵磷脂、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、纤维素。 具有用于口服的是片剂、包衣片、胶囊、糖浆、悬浮剂或滴剂，用于 直肠给药的是栓剂，用于胃肠外给药的是溶液、优选油性溶液或水溶 液，也包括悬浮剂、乳剂或植入物，用于局部给药的是软膏、乳膏或 膏药。也可以将所述有效成分冻干，所得的冻干粉例如用于产生注射 用制品。可以将所述制剂灭菌和/或所述制剂含有辅助物质，例如防腐 剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着 剂和/或香料。它们也可以包含另外的有效成分，例如降低血压或具有 利尿效应的其它物质，但也含有维生素和/或无机盐，特别是有利于代 谢过程的那些物质。

按照本发明的制剂用于控制病理性血管生成性疾病、血栓形成、 心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。通常， 用它们来控制肿瘤，亦即抑制肿瘤生长或肿瘤转移。

有可能与在控制其中涉及α_v整联蛋白(特别是α_vβ₃和α_vβ₅整联蛋 白)并且其抑制形成一部分的疾病方面所用制品联合使用环(Arg- Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)。在非肿瘤性病症的情况下，将环(Arg-Gly- Asp-D-Phe-NMe-Val)与通常用于该病症剂联用。所述病状包括血 栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤病、溶骨 性疾病例如骨质疏松、病理性血管生成性疾病例如炎症、眼科疾病、 糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、眼部组织胞浆病、类风湿性关 节炎、骨关节炎、发红性青光眼(mbeotic glaucoma)、溃疡性结肠炎、 节段性回肠炎、动脉硬化、牛皮癣、血管成形术后的再狭窄、病毒感 染、细菌感染、真菌感染、炎性肠病和急性肾衰竭。

在肿瘤中有可能将环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)结合另一 种血管生成抑制剂用于以下方面：

a)手术去除肿瘤，

b)放射疗法，

c)光动力疗法，

d)与抗肿瘤选择性表位的单克隆抗体一起使用，

e)与融合蛋白一起使用，

f)与肽疫苗一起使用，和

g)基因。

环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)或其盐和所述化学剂和/或 血管生成抑制剂的剂量优选为每剂量单位约0.1-100mg，特别优选 0.2-20mg，尤其是0.1-10mg。日剂量优选约0.001-1mg/kg体重，特 别是0.002-0.2mg/kg体重。

在化学期间，所述肽的给药也可以为例如1-10mg/kg，每周 2次。所述化学剂的给药剂量可以例如也为1-10mg/kg，每周1 次至每3-4周1次。然而，每个患者的具体剂量取决于各种各样的因 素，例如取决于具体使用的化合物的效力、年龄、体重、一般健康状 况、性别、饮食、给药时间和给药途径、排泄速率、药物组合和应用 所述疗法的具体病症的严重程度。优选口服。

因此，本发明也涉及应用所述药用制剂生产用于控制以下病症的 药用制品：病理性血管生成性病症、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、 动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。

本发明还涉及应用所述药用制剂控制病理性血管生成性病症、血 栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感 染。

本发明特别涉及环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生 理上可接受的盐与一种化学剂和/或其一种生理上可接受的盐和/ 或一种血管生成抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐连续应用或在 物理上组合应用，来生产控制肿瘤的药用制品。

本发明也涉及环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理 上可接受的盐与一种化学剂和/或其一种生理上可接受的盐连续 应用或在物理上组合应用，来生产用于控制肿瘤的药用制品。

此外，本发明涉及环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生 理上可接受的盐与一种化学剂和/或其一种生理上可接受的盐连 续应用或在物理上组合应用，来控制肿瘤。

所述新的药用制剂的组分优选组合给予。然而，它们也可以单 独、同时或连续给予。

本发明也涉及包含以下独立包装的试剂盒：

(a)有效量的环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和

(b)有效量的一种化学剂。

所述试剂盒包含合适的容器，例如盒、单独的瓶、袋或安瓿。所 述试剂盒可以例如包含分开的安瓿，在每个瓶中有溶解形式或冻干[sic] 形式的有效量的环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和所述化学剂。

WO9814192公开了各种适用于测定具有药理学活性的化合物的 生物测试。

如果存在酸性官能性，则将环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)、所 述剂或所述血管生成抑制剂与一种基质一起，例如通过使等量的 所述酸和所述碱在惰性溶剂例如乙醇中反应，然后蒸发，转化为相关 的酸加成盐。

特别适用于该反应中的碱是提供生理上可接受的盐的那些碱。因 此，可以用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾)将酸转化 为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，也可以转化为相应 量的铵盐。

另一方面，例如通过使等量的所述碱和所述酸在惰性溶剂例如乙 醇中反应，然后蒸发，可以将碱性官能性转化为相关的酸加成盐。特 别适用于该反应的酸是提供生理上可接受的盐的那些酸。因此，有可 能使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸如 正磷酸、氨基磺酸，也有可能使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳 脂族或芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、 丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马 来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸、 异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲 苯磺酸、萘一磺酸和二磺酸、十二烷基硫酸。具有生理上不可接受的 盐的盐例如为盐，可以用来分离和/或纯化式I化合物[sic]。

本发明还涉及药用制剂，其包含一种α_vβ₃和/或α_vβ₅整联蛋白抑制 剂和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种MMP抑制剂和/或其一种 生理上可接受的盐，还涉及药用制剂，其包含一种α_vβ₃和/或α_vβ₅整联 蛋白抑制剂和/或其一种生理上可接受的盐和至少一种酪氨酸激酶抑 制剂和/或其一种生理上可接受的盐。

优选的α_vβ₃和α_vβ₅整联蛋白抑制剂描述于例如EP0770622、EP 0710657、EP0820988、EP0820991、WO94/12181、WO 94/08577、EP0518586、EO95/32710、WO96/00574、WO 96/00730或DE19850131中。

在MMP抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂中，优选上述提及的那些抑 制剂。 联合疗法的测试实施例

类似于Kakeji的方法进行肿瘤生长的延迟(F.Mitjans等，J.Cell Sci. 108：2825-2838(1995))：

给8-10周龄的C57BL小鼠注射Lewis肺癌细胞(2×10E6)。第4 天，每日腹膜内给予环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)(30mg/kg)[sic]。 每日测量肿瘤生长(B.A.Teicher等，Int.J.Cancer 57：920-925(1994))。 一旦肿瘤达到约100mm³的特定体积后，在肿瘤接种后第7天通过腹 膜内注射开始各种细胞毒性联合疗法。实例为：从第7-11天，每天给 予5-氟尿嘧啶(30mg/kg)或阿霉素(1.8mg/kg)。在第7、9和11天，给 予环磷酰胺(150mg/kg)、卡莫司汀(15mg/kg)或吉西他滨(2.5mg/kg)。 第7天给予顺铂(10mg/kg)。

每周3次测量肿瘤，直至达到约500mm³的体积。肿瘤生长的延 迟以与未的对照相比，各个肿瘤达到500mm³所需的时间来计 算。

以下实施例涉及药用制剂： 实施例A：管形瓶

用2N盐酸，将100g环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一 种生理上可接受的盐、100g所述化学剂和5g磷酸氢二钠在6L 双蒸水中的溶液调至pH6.5，除菌过滤，分装到管形瓶中，在无菌条 件下冻干，并无菌密封。每个管形瓶含有5mg所述有效成分。 实施例B：栓剂

将20g环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接 受的盐、20g所述化学剂的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g 可可脂一起熔融，注入模中，让其冷却。每个栓剂含有20mg有效成 分。 实施例C：溶液

在940ml双蒸水中，由1g环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/ 或其一种生理上可接受的盐、lg所述化学剂、9.38gNaH₂PO₄·2H₂O、28.48gNa₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵制备溶液。将pH调 至6.8，使体积为1L，经辐射将溶液灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式 使用。 实施例D：软膏

在无菌条件下，将500mg环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或 其一种生理上可接受的盐、500mg所述化学剂与99.5g凡士林一 起混合。 实施例E：片剂

将1kg环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接 受的盐、1kg所述化学剂和4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方法压制成片剂，使得每 片片剂含有10mg有效成分。 实施例F：包衣片

以类似于实施例E的方式，压制片剂，然后将片剂以常规方式用 蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和素的包衣进行包衣。 实施例G：胶囊

将2kg环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接 受的盐、2kg所述化学剂以常规方式包装到硬明胶胶囊中，使得 每个胶囊含有20mg所述有效成分。 实施例H：安瓿

将1kg环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种生理上可接 受的盐、1kg所述化学剂在60L双蒸水中的溶液除菌过滤，分装 到安瓿中，在无菌条件下冻干，并无菌密封。每个安瓿含有10mg的 每种所述有效成分。 实施例I：试剂盒

对于胃肠外给药的制剂(试剂盒)

该制剂含有500mg环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一种 生理上可接受的盐和500mg吉西他滨盐酸盐，并且如下生产：

将两种化合物各500mg溶于40ml蒸馏水中。将溶液在无菌条件 下过滤，分装到10ml安瓿中并冻干。

对于静脉内注射或肌内注射，加入10ml5％葡萄糖水溶液。