取代的苯并呋喃-2-酰胺衍生物

取代的苯并呋喃-2-酰胺衍生物

本发明涉及具有式I的取代苯并呋喃-2-酰胺，

及其生理可接受的盐和溶剂化物，

其中

D     是H、OH、OA、CN、Hal、COR³或CH₂R³，

R¹   是氨基、羟基、氰基、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、Het、含3-10个 碳原子的未取代或A-取代的环烷基、或含1-10个碳原子的直链或支链 烷基，其前提为烷基中至少一个CH₂基团被O或S原子、CH＝CH基 团或C≡C基团取代，或其前提为烷基中至少一个氢原子被Hal、OH、 Ar、Het、含3-10个碳原子的环烷基、N(R⁴)₂、CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、 NR⁴COR⁴、NR⁴COOR⁴、NR⁴CON(R⁴)₂、NR⁴SO₂A或SO₂NR⁴取代，

R²    是H、A或R¹，其前提为，如果R¹是氨基、羟基或氰基， R²是H，或

NR¹R²  一起是3至7-元饱和杂环，其中，另外可存在能被A、 Hal、含3-10个碳原子的环烷基、OR⁴、N(R⁴)₂、CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、 NR⁴COR⁴和/或羰基氧取代的1或2个N和/或1或2个S和/或1或2 个O原子和/或一个S(O)_m基团，

R³    是OH、OA或N(R⁴)₂，

R⁴    是H或A，

A     是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个CH₂ 基团被O或S原子或CH＝CH基团替换，或至少一个H原子可被F替换，

Ar     是苯基、萘基或联苯，均是未取代或被Hal、A、OR⁴、 N(R⁴)₂、NO₂、CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、NR⁴COR⁴、NR⁴CON(R⁴)₂、 NR⁴SO₂A、COR⁴、SO₂NR⁴或S(O)_mA单取代或多取代，

Het  是含5-10个环原子的饱和、未饱和或芳香的单环或双环杂 环基，其中可含有1-4个N和/或1-4个S和/或1-4个O原子，和杂环 基可被Hal、A、-[C(R⁴)₂]_o-Ar、-[C(R⁴)₂]_o-环烷基、OR⁴、N(R⁴)₂、NO₂、 CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、NR⁴COA、NR⁴CON(R⁴)₂、NR⁴SO₂A、COR⁴、 SO₂NR⁴或S(O)_mA和/或羰基氧单取代、双取代或三取代，

Hal  是F、Cl、Br或I，

n    是2、3、4或5，

m    是1或2，

o    是0、1、2、3或4。

US 5,532,241中公开了相似的化合物。

本发明的目的是发现新的、具有有用性质的化合物，特别是那些 可用于制备药物的化合物。

已经发现式I化合物及其生理可接受盐和溶剂化物可以很好的耐 受，并且因为它们作用于中枢神经系统而具有有价值的药理学性质。 出人意料地，该化合物同时具有选择性5-HT_1A受体亲和力和选择性 5-HT重摄取抑制作用。特别地，它们是组合的5-HT_1A激动剂和选择 性5-HT重摄取抑制剂(SSRls)。

式I化合物抑制氚标记的5-羟胺配体与海马受体的结合 (Cossery等人，European J.Pharmacol.1987，140，143-155)。另外， DOPA在纹状体中的积聚和5-HTP在神经间隙(N.raphe)中的积聚发 生变化(Seyfried等人，European J.Pharmacol.1989，160，31-41)。因此， 式I化合物及其生理可接受盐和溶剂化物是适当的抗张力亢进药物活 性成分。它们同样也适合于预防和对抗脑梗塞(脑中风)地后遗症， 如中风和脑缺血。

通过突触小体吸收抑制来体外检测5-HT重摄取抑制(Wong等人， Neuropsychopharmacology 1993，8，22-33)。在小鼠脑组织中用 Waldmeier法来自体内地考察了这一性质(European J.Pharmacol. 1977，46，387-92)。在体外通过例如Matzen等人，J.Med.Chem.2000， 43，1149-57中、特别是参考Eur.J.Pharmacol.，1987，140，143-155.的 1156页中描述的5-HT_1A(5-羟胺)结合试验测定了5-HT_1A的竞争 作用。

同样可通过Newman-Tancredi等人(Eur.J.Pharmacol. 1996，307，107-11)描述的GTPγS试验检测5-HT_1A受体上物质的激动 性。该试验通过使用在其膜上表达5-HT_1A受体的细胞膜来进行。在这 些细胞膜中5-HT_1A受体激动剂与G-蛋白-偶联受体结合，导致G蛋白 α亚基上的GDP被GTP替换。接着G蛋白被分解成α-、β-和γ-亚 基。虽然GTP被水解，不能水解、放射性标记的GTP衍生物[³⁵S]GTPγS 与α-亚基产生一种实际上不可逆的复合物。结合于细胞膜的[³⁵S] GTPγS的量因此可作为受体激活的标志。孵育后，含有受体的膜制品 快速过滤从孵育介质中分离出，计数结合的放射性。

5-HT重摄取抑制还可在体内通过DiChiara(Trends in Pharmacol. Sci.，1990，11，116-121)描述的微量透析来检测。将生理溶液穿过植在大 鼠脑中的探针。溶液在穿过时从脑中吸收神经递质，接着被分析。因 此，例如在灌注后溶液中5-HT含量与脑组织中的5-HT成正比，并且 在施用有5-HT重摄取抑制性质的物质后增加(Gardier等人， Fundam.clin.pharmacol.，1996.10.16-27)。

由于其作为组合的5-HT_1A激动剂和选择性5-HT重摄取抑制剂的 特殊效力，式I化合物及其生理可接受盐和溶剂化物能用做抗焦虑状 态药、抗抑郁症药、抗精神病药和/或药的药物活性成分。

特别地，它们可用于抑郁症包括重度抑郁症亚型和循环情感 性精神抑郁症，焦虑状态包括有或无广场恐惧症的惊恐发作亚型、 强迫性神经失调(OCD)/强迫性范围障碍(obsessive-compulsive spectrum disorders)(OCSD)、特定焦虑症、社交焦虑症、急性紧张 症、创伤后精神紧张性障碍或泛化性焦虑症，精神疾病如精神病、 精神分裂症、分裂情感性精神病或循环性情感、Alzheimer′s症、学习 障碍、年龄依赖性记忆障碍，脑梗塞如中风或脑缺血，紧张 状态，高血压中产生的副作用，和用于预防和脑部疾病 (如偏头痛)、肢端巨大症、性腺机能减退、继发性闭经、经前综合症 或不希望的产后哺乳、疼痛、睡眠障碍、昏睡病、双极情感性精神病、 躁狂症、痴呆、成瘾性疾病、性功能障碍、厌食、进食障碍疾患、肥 胖或纤维肌痛(fibromyalgia)。

术语“疼痛”用于指所有类型的疼痛，尤其是慢性疼痛状态，例 如糖尿病性神经病、神经疼痛、中枢神经和身体疼痛、肠痛和癌痛、 炎症痛、术后疼痛、慢性背痛、坐骨神经痛、咽和颈痛、紧张性头痛、 丛集性头痛、长期每天头痛、疱疹神经痛、疱疹后神经痛、面部和口 神经痛、肌肉和韧带疼痛综合症、幻痛、截肢痛、截瘫、牙痛、戒阿 片痛、术后疼痛包括心脏手术和乳房切除术后疼痛、分娩痛、产后痛、 中风后痛、咽痛、泌尿生殖痛包括骨盆痛，膀胱炎和睾丸痛、与经前综 合症有关的疼痛、烧伤痛、化学损伤和晒伤痛、和与骨损伤有关的疼 痛。

式I化合物及其盐和溶剂化物也适合于作为制备其它药物活性成 分的中间物。

本发明涉及式I化合物及其生理可接受的酸加成盐。本发明还涉 及这些化合物的溶剂化物，例如水化物或醇化物。

术语式I化合物的溶剂化物用于指惰性溶剂分子与式I化合物的 加合物，该加合物因它们之间相互吸引而形成。溶剂化物例如是单水 化物或双水化物或醇加成化合物，如，甲醇或乙醇加成。

本发明涉及权利要求1中所述的式I化合物及其盐和溶剂化物， 以及制备式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于

a)式II化合物

其中，D和n如权利要求1中定义，

与式III化合物或其盐反应，

其中R¹和R²如权利要求1中定义，

或

b)式IV化合物

其中R¹和R²如权利要求1中定义，

与式V化合物反应，

其中L是Cl、Br、I或游离或反应功能性修饰的OH基，D和n 如权利要求1中定义，

或

c)如果希望，D、R¹和/或R²基团之一通过例如裂开OA基团形 成OH基团和/或将CHO基转化为CN基团而转化为其它D、R¹和/ 或R²基团，和/或将生成的式I碱用酸处理转化为其盐之一。

本发明还涉及根据权利要求1所述的作为药物活性成分的式I化 合物及其生理可接受的盐和溶剂化物。

本发明同样涉及权利要求1所述的用作5-HT_1A受体激动剂和选择 性5-HT重摄取抑制剂的式I化合物及其生理可接受盐或溶剂化物。

对于所有不止一次出现的基团，例如A或Hal，它们的意思是相 互独立的。

A基团是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选1、2、3或4 个碳原子，特别优选1或2个碳原子。因此烷基特别是例如甲基，此 外可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外可 以是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2二甲基丙基、1-乙基丙 基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲 基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、 1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，其中一个CH₂基团可被O或S原子或 CH＝CH基团替换或至少一个H原子被F替换。

因此A基团此外可以是例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、甲 氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙 氧基丙基、甲基硫烷基(sulfanyl)甲基、甲基硫烷基乙基、甲基硫烷基 丙基、乙基硫烷基甲基、乙基硫烷基乙基、乙基硫烷基丙基、烯丙基、 丙烯基、丁基-2-烯基、丁基-3-烯基、戊基-3-烯基、戊基-4-烯基或己基 -3-烯基。

A特别优选是甲基或叔丁基，更特别优选是甲基。

Ar是苯基、萘基或联苯，均是未取代或被Hal、A、OR⁴、N(R⁴)₂、 NO₂、CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、NR⁴COR⁴、NR⁴CON(R⁴)₂、NR⁴SO₂A、 COR⁴、SO₂NR⁴或S(O)_mA单取代或多取代，其中A为上述意思之一， 和R⁴和m为下述意思之一。

Ar优选是未取代或取代的苯基、萘基或联苯，特别优选是苯基、 邻，间或对甲苯基、邻，间或对乙苯基、邻，间或对丙苯基、邻，间 或对异丙基苯基、邻，间或对叔丁基苯基、邻，间或对三氟甲基苯基、 邻，间或对羟苯基、邻，间或对硝基苯基、邻，间或对(三氟甲氧基) 苯基、邻，间或对氰基苯基、邻，间或对甲氧基苯基、邻，间或对乙 氧基苯基、邻，间或对氟苯基、邻，间或对溴苯基、邻，间或对氯苯 基、邻，间或对(二氟甲氧基)苯基、邻，间或对(氟甲氧基)苯基，进一 步优选是2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-， 3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3- 甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2- 甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基- 或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴 -6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、 3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、 2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6- 或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三叔丁基苯基，更优选是2-硝基-4-(三氟甲 基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯 基、2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)-、 2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)苯基、 对碘苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-4-硝基苯基、2-甲基-5- 硝基苯基、2，4-二甲基-3-硝基苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲苯基、 2-氟-4-溴苯基、2，5二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲苯基，3-溴-6-甲氧基 苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲苯基或2，4，6-三异丙基苯基。

Ar特别优选是苯基。

含有3-10个碳原子、未取代或A-取代的环烷基优选是环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、环庚基或环辛基。环烷基同 样可以是单环或双环萜，优选是对薄荷烷、薄荷醇、蒎烷、莰烷、或 樟脑，包括每种已知的立体异构型或adamantyl。对于樟脑指L-樟脑 和D-樟脑两种构型。环烷基特别优选是环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基或4-甲基环己基。

Hal是氟、氯、溴或碘，特别是氯或溴。式I化合物中，Hal特别 优选是氟。

Het是含5-10个环原子的饱和、未饱和或芳香的单环或双环杂环 基，其中可含有1-4个N和/或1-4个S和/或1-4个O原子，并且杂环 基可被Hal、A、-[C(R⁴)₂]_o-Ar、-[C(R⁴)₂]_o-环烷基、OR⁴、N(R⁴)₂、NO₂、 CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、NR⁴COA、NR⁴CON(R⁴)₂、NR⁴SO₂A、COR⁴、 SO₂NR⁴或S(O)_mA和/或羰基氧单取代、双取代或三取代，其中A和 环烷基为上述意思之一，和R⁴、m、和o为下述意思之一。

Het优选是取代或未取代的2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2- 或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑 基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3- 或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，进一步优选是1，2，3-三唑-1-，-4-或 -5-基、1，2，4-三唑-1-，-4-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5- 基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3- 或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-，4-，5-或6-2H-噻喃基、2-，3- 或4-4H-噻喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋 喃基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-1H-吲哚 基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-， 5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或 7-苯并噻唑基、4-或5-苯并噻二唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、 4-，5-，6-或7-苯-2，1，3-噁二唑基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-， 3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、1-，2-，3-，4-或9-咔唑基、1-，2-，3-，4-，5-， 6-，7-，8-或9-吖啶基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8- 喹唑啉基。杂环基也可以是部分或全部氢化。因而Het也可以是2，3- 二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2- 或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3二氢-1-，-2-， -3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5吡咯基、1-，2-或3-吡 咯烷基、四氢-1-，-2-或-3-吡咯基、四氢1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-， -2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-1H-吲哚基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑 基、四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4- 四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1，2，3，6-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或 -6-吡啶基、1-，2-，3-或4-基、1-，2-，3-或4-氮杂鎓基(azepanyl)、 2-，3-或4-吗啉基、四氢-2-，3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷 -2-，-4-或-5-基、六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、 1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、 1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基。

Het特别优选是未取代的呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基、吡啶-4-基、 吡啶-3-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基或咪唑-5-基。Het同样优选是吡啶-4- 基、吡啶-2-基、叔丁氧基羰基-4基或-4-基。

D是H、OH、OA、CN、Hal、COR³或CH₂R³，其中R³为下述 意思之一。D优选是F或CN，特别优选是CN。

R¹是氨基、羟基、氰基、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、Het、含3-10个碳原 子的未取代或A-取代的环烷基、或含1-10个碳原子的直链或支链烷 基，其前提为烷基中至少一个CH₂基团被O或S原子、CH＝CH或 C≡C替换，或其前提为烷基中至少一个氢原子被Hal、OH、Ar、Het、 含3-10个碳原子的环烷基、N(R⁴)₂、CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、NR⁴COR⁴、 NR⁴COOR⁴、NR⁴CON(R⁴)₂、NR⁴SO₂A或SO₂NR⁴替换，其中A、Ar、 Hal、Het和环烷基为上述意思之一，和R⁴为下述意思之一。

R¹优选是Het、未取代或A-取代的含3-7个碳原子的环烷基、或 含1-6个碳原子的直链烷基，其前提为烷基中至少一个CH₂基团被O原子、CH＝CH基团或C≡C基团替换，或其前提为烷基中至少一个 氢原子被Hal、OH、Ar、Het、含3-10个碳原子的环烷基、N(R⁴)₂、 NR⁴COOR⁴、CN或CON(R⁴)₂替换，其中A、Ar、Hal、Het和环烷 基为上述意思之一，和R⁴为下述意思之一。

R¹特别优选是烯丙基、苄基、苯乙基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、 3-乙氧丙基、氨羰基甲基、2-氨甲基、2-二甲基氨乙基、2-二乙基氨乙 基、3-二甲基氨丙基、4-二甲基氨丁基、2-甲基氨乙基、氰甲基、2，2，2- 三氟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、丙-2-炔基、2-(叔丁氧羰基-甲氨基) 乙基、2-叔丁氧基羰基氨乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基、4-甲基环己基、环己基甲基、呋喃-2-基甲基、2-吗啉-4-基乙 基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-咪唑-5-基乙基、 噻吩-2-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、-4-基甲基、-4-基、叔丁 氧基-碳酰-4-基甲基，叔丁氧基碳酰-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2- 基、氨基、氰基或羟基。

R¹特别优选是2-氨乙基、2-甲基氨乙基、-4-基甲基或-4- 基。

R²是H、A或R¹，其中A和R¹为上述意思之一。R²特别优选是 H或甲基。

NR¹R²一起是3-7元饱和杂环，其中另外可存在1或2个N和/或 1或2个S和/或1或2个O原子和/或一个S(O)_m基团，该杂环能被A、 Hal、含3-10个碳原子的环烷基、OR⁴、N(R⁴)₂、CN、COOR⁴、CON(R⁴)₂、 NR⁴COR⁴和/或羰基氧取代，其中A、Hal、环烷基和R⁴为上述意思之 一，和m为下述意思之一。

NR¹R²优选是1-，2-或3-吡咯烷基、四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、四氢 -1-，-3-或-4-吡唑基、1-，2-，3-或4-基、1-，2-，3-或4-氮杂鎓基、2-， 3-或4-吗啉基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基-2-，-4-或-5-基、六氢-1-，-3- 或-4-哒嗪基、六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、4-叔丁 氧基碳酰哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-氧代哌嗪-1-基。

NR¹R²特别优选是-1-基或吗啉-1-基。

R³是OH、OA或N(R⁴)₂，其中A为上述意思之一和R⁴为下述意 思之一。

R⁴是H或A，其中A为上述意思之一。

n是2，3，4或5，特别优选是4。

m是1或2。

o是0，1，2，3或4。

因此，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述基团有上 述优选意思之一。一些优选化合物组可用下面的子式Ia至Ih表示， 这些子式与式I一致，并且其中没有更详细地指定的基团有式I中指 定的意思，但是其中

在Ia中  D是CN；

在Ib中  n是4；

在Ic中  D是CN和

        n是4；

在Id中  R¹是氨基、羟基、氰基、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、Het、含3-7 个碳原子的未取代或A-取代的环烷基、或含1-6个碳原子的直链烷基， 其前提为烷基中至少一个CH₂基团被O原子、CH＝CH基团或C≡C基团替换，或其前提为烷基中至少一个氢原子被Hal、OH、Ar、Het、 含3-10个碳原子的环烷基、N(R⁴)₂、NR⁴COOR⁴、CN或CON(R⁴)₂替 换；

在Ie中  D是CN，

n是4，

R¹是Het、含3-7个碳原子的未取代或A-取代的环烷基、或含1-6 个碳原子的直链烷基，其前提为烷基中至少一个CH₂基团被O原子、 CH＝CH基团或C≡C基团替换，或其前提为烷基中至少一个氢原子 被Hal、OH、Ar、Het、含3-10个碳原子的环烷基、N(R⁴)₂、NR⁴COOR⁴、 CN或CON(R⁴)₂替换；

在If中NR¹R²一起形成3-7元饱和杂环，该环未取代或被羰基氧、 A或COOR⁴取代，其中可另外存在一个氧原子；

在Ig中D是CN，

n是4，和

NR¹R²一起形成3-7元饱和杂环，该环未取代或被羰基氧、A或 COOR⁴取代，其中可另外存在一个氧原子；

在Ih中D是CN，

n是4，

R²是H或A，和

R¹是含3-7个碳原子的未取代或A-取代的环烷基、或含1-6个碳 原子的直链烷基，其前提为烷基中至少一个CH₂基团被O原子、 CH＝CH基团或C≡C基团替换，或其前提为烷基中至少一个氢原子 被Hal、OH、Ar、Het、含3-10个碳原子的环烷基、N(R⁴)₂、NR⁴COOR⁴、 CN或CON(R⁴)₂替换，或

NR¹R²一起形成3-7元饱和杂环，该环未取代或被羰基氧、A或 COOR⁴取代，其中可另外存在一个氧原子。

本发明特别涉及以下化合物：

a)N-(2-甲氧乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-酰胺，

b)N-氨甲酰甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-酰胺，

c)N-(2-羟乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯 并呋喃-2-酰胺，

d)N-(吡啶-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺，

e)N-(吡啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺，或

f)N-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺，和它们的盐及溶剂化物。

特别优选的化合物是

f)N-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺；

g)N-(2-氨乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯 并呋喃-2-酰胺；

h)N-(2-氨乙基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺；

i)N-(2-甲氨基乙基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌 嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；

j)N-(-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺，或

k)N--4-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯 并呋喃-2-酰胺，和它们的盐及溶剂化物。

式I化合物及其制备原料可另外通过本身已知的方法制得，该方 法与文献(例如在标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart； Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York)中描述的一 样，该方法在已知和适合于所述反应的条件下准确进行。用途在这里 可以有多种改变，但是这里没有较详细提到。

如果希望，可以不将请求保护的方法的原料与反应混合物分开、 而是立即在原处将它们进一步转化为式I化合物。另一方面，可以逐 步进行反应。

在式V和VI化合物中，L基团优选是Cl或Br；然而它也可以是 I、OH或也可优选是反应功能性修饰的OH基，特别是含1-6个碳原 子的烷基磺酰氧(例如甲基磺酰氧)或含6-10个碳原子的芳基磺酰氧 (例如苯磺酰氧、对甲苯磺酰氧或1-或2-萘磺酰氧)，或者也可以是三 氯甲氧基、烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，此外也可以 是苯氧基。

式I化合物可优选通过式II和式III化合物反应得到。式II化合 物的原料是普遍已知的；未知的式II化合物能轻易地通过与已知化合 物相似的方法制得，特别是US 5,532,241实施例1-10中的方法。这里 引入US 5,532,241作为参考。

式III的胺可商业上得到或易于以与已知胺相似的方法制得。

式II和III化合物的反应可通过文献中已知的胺酰化方法 [Houben-Weyl，1.c.，Volume 15/II，1-806页(1974)]进行。然而，也 可将化合物在惰性溶剂中反应。适合的惰性溶剂是烃类例如苯、甲苯 或二甲苯；酮例如丙酮或丁酮；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇； 醚例如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)或N- 甲基吡咯烷酮；腈例如乙腈，如果希望也可以是这些溶剂的混合物或 与水的混合物。加入酸结合剂如碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或重 碳酸盐、或者碱或碱土金属(优选钾、钠或钙)的其它弱酸盐，或有 机碱如三乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、1，5- 二氮杂双环[4，3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO) 或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)是可取的。反应温度在约-10 ℃与150℃之间，通常在0-130℃之间，优选在0-30℃之间，这取决于 所用的反应条件。

反应时间在几分钟至几天之间，取决于所用的反应条件。

除了式II羧酸，还可使用该酸的衍生物，优选预活化的羧酸或相 应的羧酸卤化物，对称或混合的式II酸的酐或活性酯。文献中(例如 标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有 机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)描述了这种在典型的酰 化反应中用于活化羧基的基团。

被活化的酯最好在原处形成，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀 酰亚胺。

偶联反应即酰化，优选在脱水剂存在时进行，脱水剂例如碳二亚 胺如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺 盐酸盐(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，此外，例如丙烷膦酸酐(cf. Angew.Chem.1980，92，129)、二苯基磷酰基氮化物或2-乙氧基-N-乙氧 羰基-1，2-二氢喹啉。

此外可通过式IV胺与式V组分反应来制得式I化合物。采用如 上所述的胺的酰化法的反应条件。

式I化合物能通过例如将式IV化合物的游离酸(式IV-A化合物) 与式III胺在上面提到的反应条件下反应来制备，该游离酸可根据例 如EP 0 738 722或WO 01/04112中的教导来制备。特此引入EP 0 738 722作为参考。特此引入WO 01/04112作为参考。

式IV游离酸(式IV-A)

(其中Y是H、苄基或其它氨基-保护基团)，

和/或其盐可通过下述反应得到：

(1)3-R-6-羟基苯甲醛，

(其中R是Cl、Br或I)，

与式VI化合物反应

L-CH₂-CO-Q    VI

其中L是Cl、Br、I或游离或功能修饰的OH基团，

Q是OR″，和

R″是含1-6个碳原子的烷基，

从而得到式VII化合物

其中

R是Cl、Br或I，

和Q如式VI中定义，

(2)式VII化合物用过渡金属催化与式VIII化合物反应

            4-Y-哌嗪    VIII

其中

Y是苄基或其它氨基-保护基团，

然后酯通过碱性皂化反应裂开。

氨基保护基团可在已知的保护基团反应条件下裂开。过渡金属催 化的氨化反应在本领域普通技术人员已知的反应条件下进行，特别是 在WO 01/04112实施例5中的条件下进行。

式IV-A化合物哌嗪环上的氨基保护基团优选在与式III胺反应得 到式IV化合物后裂开。

式IV(式IV-A)的游离酸(其中Y如上定义)同样能根据EP 0 738 722中实施例1-3的教导结合酯皂化反应得到。酯裂解或皂化的 反应条件对本领域普通技术人员来说是已知和熟悉的。

式V化合物能商业上得到或从EP 0 496 222中已知。EP 0 496 222 特此引入作为参考。根据EP 0 496 222中实施例1-3的教导，例如通 过相应羧酸或其酯还原可得到式V的吲哚衍生物(其中L＝OH)。用 亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或相似的卤素化合物处理得到相应的式 V卤化物。式V伯醇与相应的磺酰氯反应得到相应的磺酰氧化合物。

式I化合物同样可通过式IX化合物

其中

D和n如权利要求1中定义，和

L是Cl、Br、I或游离或功能修饰的OH基团，

与式X化合物反应得到

其中R¹和R²如权利要求1中定义。反应条件从EP 0 496 222实 施例10中已知。同样可以在与式X化合物反应之前用如上所述的氨 基保护基团保护吲哚氮，反应完成后在已知用于选择性保护基团的反 应条件下再次除去保护基团。

合成的式I碱可用酸转化为相关的酸加成盐。适合于该反应的酸 是那些给出生理可接受盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、氢 卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸或氨基磺酸，此外可使 用有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸、芳代脂肪酸、芳香或杂环的一元 或多元羧酸、磺酸或硫酸如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、 丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、 苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、 异烟酸、甲基或乙基磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘 单或二磺酸和月桂基硫酸。

如果希望，式I游离碱可通过用强碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾处理使其从其盐中释放出来，只要分子中没有其它酸性 基团。在式I化合物含游离酸性基团的情况下，同样可用碱处理得到 盐形式。适合的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或伯、仲、 叔胺形式的有机碱。

本发明另一方面涉及根据本发明有5-HT_1A受体激动作用和5-HT 重摄取抑制作用的药物活性成分，以用于抑郁症、焦虑状态、惊 恐发作、强迫性神经失调、精神病、脑梗塞、脑缺血、紧张、高 血压时产生的副作用，预防和脑部疾病、肢端肥大症、性腺功能 减退、继发性闭经、经前综合症、不希望的产后哺乳、疼痛、睡眠障 碍、昏睡病、双极情感性精神病、躁狂症、痴呆、成瘾性疾病、性功 能障碍、进食障碍疾患、肥胖或纤维肌痛。

本发明另一方面涉及含至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐 或溶剂化物之一的药物制剂。式I化合物与至少一种固态、液态和/或 半液态赋形剂或辅助剂一起能被转化为适合的剂型，如果希望，还可 含有一种或更多其它活性成分。

这些制剂可作为用于人的药剂或兽药使用。适合的赋形剂是有机 或无机物质，该物质适合于肠道(例如口服)、非肠道或局部给药，且 不与该新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、 甘油三酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡 士林。特别适合于口服使用的是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末、 颗粒剂、糖浆、糖汁或滴剂，适合于直肠给药的是栓剂，适合于非胃 肠道给药的是溶液，优选是油基或水溶液，此外是混悬液、乳剂或植 入剂，和适合局部给药的是软膏、霜剂或粉末。该新化合物可以是冻 干的，生成的冻干物用于例如制备注射剂。所指的制剂可以是无菌和/ 或含有辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、改 善渗透压的盐、缓冲物质、着剂、矫味剂和/或多种其它活性成分， 例如一种或多种维生素。

根据本发明的物质通常以与市售制剂(例如西酞普兰)相似的方 式给药，优选剂量在每单元剂量约0.1-500mg之间，特别是0.2-50mg 之间。每日剂量优选在每kg体重约0.001-10mg之间。低剂量(每单 位剂量0.2-1mg之间；每kg体重约0.001-0.005mg之间)是合适的， 特别适合于用作偏头痛药；对于其它适应症，优选每单位剂量10-50mg 之间。然而，每个特定患者的特定剂量取决于多种因素，例如取决于 使用的特定化合物的效力、年龄、体重、总健康状态、性别、饮食、 给药的时间和方式、排泄速度、药物组合和采用该的特定疾病的 严重程度。优选口服给药。

本发明另一方面涉及根据本发明的化合物和/或其生理可接受盐 和溶剂化物在制备药物中的用途，特别是制备有5-HT_1A受体激动作用 和5-HT重摄取抑制作用的药物中的用途。

本发明另一方面涉及根据本发明的化合物和/或其生理可接受盐 和溶剂化物在制备有5-HT_1A受体激动作用和5-HT重摄取抑制作用的 药物中的用途，该药物用于抑郁症、焦虑状态、惊恐发作、强迫 性神经失调、精神病、脑梗塞、脑缺血、紧张、高血压时产生的 副作用，用于预防和脑部疾病、肢端肥大症、性腺功能减退、继 发性闭经、经前综合症、不希望的产后哺乳、疼痛、睡眠障碍、昏睡 病、双极情感性精神病、躁狂症、痴呆、成瘾性疾病、性功能障碍、 进食障碍疾患、肥胖或纤维肌痛。

即使没有进一步详细说明，本领域普通技术人员也能最大程度地 利用上述记载。因此优选实施方案仅仅是被看作描述性的公开，但绝 对不以任何方式限制本发明。

上文和下文中，所有温度指℃。在下述实施例中，“常规方法”是 指如果需要可除去溶剂，如果需要可加入水，如果需要可调节pH为 2-10之间，这取决于终产物的组分，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃 取，分离相，有机相用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，产物用硅胶谱法 和/或结晶法纯化。如果希望，可冻干纯化的化合物。

质谱(MS)：ESI(电喷雾电离)(M+H)⁺

实施例1：

在含200mg(0.452mmol)5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌 嗪-1-基}苯并呋喃-2-羰酸、50.0mg(0.452mmol)2-氨基乙酰胺盐酸盐、 87.0mg(0.452mmol)N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐 (EDC)和61.0mg(0.452mmol)羟基苯并三唑水合物(HOBt)的2ml二甲 基甲酰胺(DMF)中加入0.1ml(0.91mmol)4-甲基吗啉，该混合物在室 温下搅动18个小时。反应混合物加入水中，滤去沉淀，得到N-氨基 甲酰基-甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃 -2-酰胺；ESI 499。

该游离碱在异丙醇中与1N HCl溶液反应，得到N-氨基甲酰基甲 基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺盐 酸盐。

Example 2：

与实施例1相似，将5-{4-[4-(5-氰基-IH-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-羧酸

与吗啉反应得到

3-(4-{4-[2-(吗啉-4-羰基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁基)-1H-吲哚 -5-腈；m.p.261-263℃；

与盐酸盐反应得到

3-(4-{4-[2-(-1-羰基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁基)-1H-吲哚 -5-腈；m.p.157-159℃；

与苄胺反应得到

N-苄基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃 -2-酰胺；ESI 532；

与2-甲氧乙基胺反应得到

N-(2-甲氧乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-IH-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}- 苯并呋喃-2-酰胺；ESI 500；该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到 N-(2-甲氧乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺盐酸盐；

与3-甲氧丙胺反应得到

N-(3-甲氧丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯 并呋喃-2-酰胺；ESI 514；

与反应得到

N-烯丙基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺；ESI 482；

与环己胺反应得到

N-环己基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺；ESI 524；

与N¹，N¹-二甲基乙烷-1，2-二胺反应得到

N-(2-二甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 513；

与C-呋喃-2-基甲胺反应得到

N-(呋喃-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 522；

与环丙胺反应得到

N-环丙基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺；ESI 482；

与环戊胺反应得到

N-环戊基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺；ESI 510；

与氨基乙腈反应得到

N-氰甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺；ESI 481；

与2，2，2-三氟乙胺反应得到

N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-酰胺；ESI 524；

与丙基-2-炔胺反应得到

N-丙基-2-炔-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-酰胺；ESI 480；

与环丁胺反应得到

N-环丁基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺；ESI 496；该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-环丁基 -5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺盐酸 盐；

与苯乙胺反应得到

N-苯乙基-5-{4-[4-(5-氰基-IH-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺；ESI 546；

与2-吗啉-4-基乙胺反应得到

N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 555；

与2-氨基乙醇反应得到

N-(2-羟乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并 呋喃-2-酰胺；ESI 486；该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-(2-羟 乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺 盐酸盐；

与3-氨基丙醇反应得到

N-(3-羟丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并 呋喃-2-酰胺；ESI 500；

与N¹，N¹-二乙基乙烷-1，2-二胺反应得到

N-(2-二乙氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 541；

与N¹，N¹-二甲基丙烷-1，3-二胺反应得到

N-(3-二甲氨基丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1基} 苯并呋喃-2-酰胺；ESI 527；

与C-吡啶-3-基甲胺反应得到

N-(吡啶-3-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-酰胺；ESI 533；

与C-吡啶-2-基甲胺反应得到

N-(吡啶-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 533；该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得 到N-(吡啶-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-酰胺盐酸盐；

与C-吡啶-4-基甲胺反应得到

N-(吡啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 533；该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得 到N-(吡啶-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-IH-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-酰胺盐酸盐；

与2-(1H-咪唑-4-基)乙胺盐酸盐反应得到

N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌 嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 536；

与C-噻吩-2-基甲胺反应得到

N-(噻吩-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}-苯并呋喃-2-酰胺；ESI 538；

与C-(四氢呋喃-2-基)甲胺反应得到

N-(四氢呋喃-2-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪 -1-基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 526；

与N¹，N¹-二甲基丁烷-1，4-二胺反应得到

N-(4-二甲氨基丁基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺；ESI 541；

与环庚胺反应得到

N-环庚基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺；ESI 538；

与3-乙氧基丙胺反应得到

N-(3-乙氧基丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}- 苯并呋喃-2-酰胺；ESI 528；

与N¹-甲基乙烷-1，2-二胺反应得到

N-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-酰胺；ESI 499；该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N- (2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺盐酸盐；m.p.＞233℃；

与环己基甲胺反应得到

N-环己基甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯 并呋喃-2-酰胺；ESI 538或

与4-甲基环己胺反应得到

N-(4-甲基环己基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-酰胺；ESI 538。

实施例3：

与实施例1中相似，将5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-羧酸

与叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯反应得到

叔丁基(2-{[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-基)甲酰氧基]氨基}乙基)氨基甲酸酯，m.p.209-210℃。除去保 护基团得到

N-(2-氨乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-酰胺。

将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-(2-氨乙基)-5-{4-[4-(5- 氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三盐酸盐，m.p.＞ 144℃；

与叔丁基(2-甲氨基乙基)氨基甲酸酯反应得到

叔丁基{2-[(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-羰基)甲氨基]乙基}氨基甲酸酯，除去保护基团得到

N-(2-氨乙基)甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-酰胺。

将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-(2-氨乙基)甲基 -5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基]-苯并呋喃-2-酰胺三盐 酸盐，m.p.212-213℃；

与N¹，N¹-二甲基乙烷-1，2-二胺反应得到

N-(2-二甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-酰胺。

将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-(2-二甲氨基乙 基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺三 盐酸盐，m.p.224-225℃；

与N¹，N²-二甲基乙烷-1，2-二胺反应得到

N-甲基-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪 -1-基}苯并呋喃-2-酰胺。将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N- 甲基-(2-甲氨基乙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯 并呋喃-2-酰胺三盐酸盐，m.p.230-233℃；

与N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺反应得到

N-(2-二甲氨基乙基)甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪 -1-基}苯并呋喃-2-酰胺。将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-(2- 二甲氨基乙基)甲基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯 并呋喃-2-酰胺三盐酸盐，m.p.241-242℃；

与叔丁基甲基-(2-甲氨基乙基)氨基甲酸酯反应得到

二甲基乙基(2-{[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-基)甲酰氧基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸酯；

与N¹，N¹-二甲基丙烷-1，3-二胺反应得到

N-(3-二甲基氨基丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪 -1-基}苯并呋喃-2-酰胺。将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-(3- 二甲氨基丙基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-酰胺三盐酸盐，m.p.270-275℃；

与叔丁基4-氨甲基-1-羧酸酯反应得到

叔丁基4-({[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-基)甲酰氧基]氨基}甲基)-1-羧酸酯。与1N HCl反应得到叔 丁基4-({[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃 -2-基)甲酰氧基]氨基}甲基)-1-羧酸酯，m.p.205℃。

除去保护基团得到N-(-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3- 基)丁基]哌嗪-1-基}-苯并呋喃-2-酰胺。将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-(-4-基甲基)-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪 -1-基}苯并呋喃-2-酰胺三盐酸盐，m.p 224-228℃；

与叔丁基4-氨基-1-羧酸酯反应得到

叔丁基4-{[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-基)甲酰氧基]氨基}-1-羧酸酯。与1N HCl反应得到叔丁基 4-{[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪基-1-基}苯并呋喃-2-基) 甲酰氧基]氨基}-1-羧酸酯，m.p.203-205℃。

除去保护基团得到N--4-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁 基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺。将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应 得到N--4-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-酰胺三盐酸盐，m.p.195℃；

与吡啶-4-基胺反应得到

N-吡啶-4-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-酰胺。将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-吡啶-4-基 -5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三盐 酸盐，m.p.220℃；

与吡啶-2-基胺反应得到：

N-吡啶-2-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-酰胺。将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-吡啶-2-基 -5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺二盐 酸盐，m.p.163-170℃，或N-吡啶-2-基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基) 丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺三盐酸盐，m.p.240-245℃；

与-4-酮反应得到

3-[4-(4-{2-[1-(4-氧代-1-基)甲酰氧基]苯并呋喃-5-基}哌嗪-1- 基)丁基]-1H-吲哚-5-腈。将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到 3-[4-(4-{2-[1-(4-氧代-1-基)甲酰氧基]-苯并呋喃-5-基}哌嗪-1-基)丁 基]-1H-吲哚-5-腈，m.p.＞229℃；

与叔丁基哌嗪基-1-羧酸酯反应得到

叔丁基4-[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-基)甲酰氧基]哌嗪基-1-羧酸酯。将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到叔丁基4-[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基} 苯并呋喃-2-基}甲酰氧基)哌嗪-1-羧酸酯，m.p.190-200℃。除 去保护基团得到3-(4-{4-[2-(1-哌嗪-1-基甲酰氧基)苯并呋喃-5-基]哌嗪 -1-基}丁基)1H-吲哚-5-腈。如上所述，与HCl溶液反应得到 3-(4-{4-[2-(1-哌嗪-1-基甲酰氧基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁基)-1H- 吲哚-5-腈三盐酸盐，m.p.215℃；

与1-甲基哌嗪反应得到

3-(4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁 基)-1H-吲哚-5-腈。如上所述，与HCl溶液反应得到3-(4-{4-[2-(4-甲基 哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-5-基]哌嗪-1-基}丁基)-1H-吲哚-5-腈二盐酸 盐，m.p.202-204℃。

与叔丁氧羰基胍反应得到化合物

其凝固点为167-168℃。除去保护基团得到N-[1-(5-{4-[4-(5-氰基 -1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-基)-甲酰氧基]胍。与异丙醇 中1N HCl反应得到N-[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1- 基}苯并呋喃-2-基)-甲酰氧基]胍。

化合物N-[1-(5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并 呋喃-2-基)甲酰氧基]胍还可通过从化合物

中除去苄氧羰基来制备，m.p.＞231℃。

实施例4：

1.含2.2g 5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃 -2-羧酸、1.4g 2-氯-1-乙基吡啶鎓碘化物、2.5ml N-乙基二异丙胺和0.28 g氨腈的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液25ml在室温下搅动18个小时。反应 混合物以常规方法处理，得到N-氰基-5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基) 丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，m.p.190℃。

将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到N-氨基甲酰基甲基 -5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1基}苯并呋喃-2-酰胺盐酸 盐。

2.在含2.8g 5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-羧酸的58ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混悬液里加入1.7g 2-氯-1-甲基 吡啶鎓盐酸盐，该混合物50℃加热两小时。接着加入1.15g O-(叔丁基 二甲基甲硅烷基)羟胺，逐滴加入4ml H_nig碱。反应混合物在室温下 搅动18个小时，以常规方法处理，得到N-羟基-5-{4-[4-(5-氰基-1H- 吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-酰胺，m.p.198-199℃。

3.将含1.0g 5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋 喃-2-羧酸和1ml氢氧化_的10ml乙醇溶液在沸点下搅动18个小时。 反应混合物以常规方法处理，得到5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基] 哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-碳酰肼。

将该游离碱与异丙醇中1N HCl反应得到5-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚 -3-基)丁基]哌嗪-1-基}苯并呋喃-2-碳酰肼，m.p.＞215℃。

下述实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射小瓶

在3L双蒸水中形成的含100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠的溶 液用2N盐酸调节pH为6.5，无菌过滤，装入注射用小瓶中，无菌环 境下冻干，密封。每个注射小瓶中含活性成分5mg。

实施例B：栓剂

含20g式I活性成分的混合物与100g大豆孵磷脂和1400g可可油 混合融化，倒入模具中，冷却。每个栓剂含活性成分20mg。

实施例C：溶液

将1g式I活性成分、9.38g NaH₂PO₄x2H₂O、28.48g Na₂HPO₄x12H₂O和0.1g氯苄烷铵溶解在940ml双蒸水中得到溶液。PH调节至 6.8，溶液加至1L，照射灭菌。该溶液可制成滴眼液形式。

实施例D：软膏

500g式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

1kg式I活性成分、1.4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉 和0.1kg硬脂酸镁混合，以常规方法压片，每片含活性成分10mg。

实施例F：包衣片

片芯如实施例E中制得，接着用含蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、 西黄耆胶和着剂的包衣以常规方法包衣。

实施例G：胶囊

2kg式I活性成分以常规方法装入硬明胶囊壳中，每个胶囊含活 性成分20mg。

实施例H：安瓿

含1kg式I活性成分和60L双蒸水的溶液装入安瓿中，无菌环境 下冻干和密封。每个安瓿含活性成分10mg。