具有内皮素受体拮抗效应的N-(2,1,3-苯并噻(∴)二唑基)磺酰胺

具有内皮素受体拮抗效应的 N-(2,1,3-苯并噻(噁)二唑基)磺酰胺

本发明涉及式Ⅰ的化合物及其盐：              Ⅰ 其中

-A=B-C=D-为其中1个或2个CH也可用N替代的 -CH=CH-CH=CH-基，

Het为具有1～4个N、O和/或S原子的单核或双核饱和、不饱 和或芳族的杂环，它可为未取代的或用-Z-R⁶取代，

R¹、R²和R³彼此相互独立地不存在或为H、Hal、A、CF₃、 NO₂、NR⁴R⁵、CN、COOR⁴或NHCOR⁴，

R⁴和R⁵彼此相互独立地为H或A，或一起也为 -CH₂-(CH₂)-CH₂-，

R⁶为未取代的或单-、二-或三-R⁷-、R⁸-和/或R⁹-取代 的苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，

R⁷、R⁸和R⁹彼此相互独立地为A、O-A、CN、COOH、 COOA、Hal、甲酰基、-CO-A、苯并噻二唑-5-基或苯并噁 二唑-5-基，R⁷和R⁸一起也为-O-(CH₂)_m-O-，

A为具有1～6个碳原子的烷基，

X为O或S，

Z为-CO-、-CONH-、-CO-(CH₂)_n-、-CH=CH-、-(CH₂)_n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、 -O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，

Hal为F、Cl、Br或I，

m为1或2且

n为1、2或3。

类似的化合物例如公开在EP 0 558 258 A1、EP 0 569 193 A1和 WO 94/27979中。

本发明的目的是寻具有有用性能的新型化合物，特别是那些能用 于药物生产的化合物。

已经发现式Ⅰ的化合物及其盐类具有非常有用的药理性能及良好的 耐受性。特别是它们显示内皮素受体拮抗性能，因此可用于一些疾病的 ，如高血压、心机能不全、冠心病、肾部、大脑和心肌局部缺血、 肾机能不全、脑梗塞、蛛网膜下出血、动脉硬化、肺性高血压、发炎、 哮喘、前列腺增生、内毒素休克及服用一些物质如环孢素后的并发症、 及其它与内皮素活动有关的疾病。

该化合物尤其显示对内皮素亚受体ET_A和ET_B的高亲和力。这些 作用可用常规的体外或体内方法进行确定，例如P.D.Stein等在《医药 化学杂志》1994年第37卷第329～331页和E.Ohlstein等在1994年 《美国国家科学院院报》第91卷第8052～8056页所述。

确定降压作用的适宜方法例如由M.K.Bazil等在1993年《心血管 药理学杂志》第22卷第897～905页和J.Lange等在1991年《试验 室动物》第20卷应用号1016上说明。

式Ⅰ的化合物可以作为人药和兽药中地药物活性化合物，特别用于 预防和/或心脏、循环和血管疾病，特别是高血压和心机能不全。

本发明涉及式Ⅰ的化合物及其盐类，以及根据权利要求1的式Ⅰ化 合物及其盐类的制备方法，其特征在于：

(a)将其中-A=B-C=D-,R¹、R²、R³和X的含义如权 利要求1所述的式Ⅱ化合物                   Ⅱ 与其中E为Cl、Br、I或游离的或反应性官能改性的OH基和Het 的含义如权利要求1所述的式Ⅲ化合物进行反应

Het-SO₂-E    Ⅲ， 或

(b)为了制备其中X为S的式Ⅰ化合物

将其中-A=B-C=D-,Het、R¹、R²和R³的含义如权 利要求1所述的式Ⅳ化合物               Ⅳ 与亚硫酰氯或该化合物的反应性衍生物反应， 或

(c)为了制备其中X为O的式Ⅰ化合物

将其中-A=B-C=D-,Het、R¹、R²和R³的含义如权利 要求1所述的式Ⅴ化合物还原               Ⅴ 和/或其特征在于将式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R¹、R²和/或R³通 过如下方法转化为一个或多个基团R¹、R²和/或R³：

ⅰ)将硝基还原成氨基，

ⅱ)将溴取代基用氰基替代，

ⅲ)将氰基水解为羧基，

ⅳ)将羧基酯化，

ⅴ)通过还原性胺化将氨基转化为烷基化胺

和/或将式Ⅰ的碱或酸转化为其盐之一。

除非另有说明，上面及下面所指的基团或参数-A=B-C=D -、Het、R¹～R⁹、A、X、Z、Hal、m和n的含义如式Ⅰ～Ⅴ 所述。

在上式中，A具有1～6个碳原子，优选为1、2、3或4个碳原 子。A优选为甲基，还优选为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 仲丁基或叔丁基，以及戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、 1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、 3-或4-甲基戊基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2, 3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲 基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲 基丙基。

Hal优选为F、Cl或Br，但也可为I。

Het为未取代的，优选-Z-R⁶-取代的，2-或3-呋喃基，2 -或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5- 咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基， 3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或 5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧 啶基，还优选为1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基，1,2, 4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1,2,3 -噁二唑-4-或-5-基，1,2,4-噁二唑-3-或-5-基， 1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或 -5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、 5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-H-噻喃基，3-或4- 哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基， 2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、 4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基， 1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、 6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基， 2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6- 或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁 二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、 3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、 6-、7-或8-肉啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑 啉基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-、-5-、-6-或-7- 基，1,4-苯并二噁烷-5-、-6-或-7-基。这些杂环基团也 可以部分或全部氢化。

因此Het例如也可以为2,3-二氢-2-、-3-、-4-或- 5-呋喃基，2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基， 四氢-2-或-3-呋喃基，1,3-二氧戊环-4-基，四氢-2- 或3-噻吩基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5 -吡咯基，2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡 咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑 基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基， 四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1,4-二氢-1-、-2-、 -3-或-4-吡啶基，1,2,3,4-四氢1-、-2-、-3-、 -4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-基，2 -、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1,4 -二噁烷基，1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、 -3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基， 1-、2-或3-哌嗪基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、- 3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1,2,3, 4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7- 或-8-异喹啉基。

基团-A=B-C=D-优选为-CH=CH-CH=N-，还 可为-CH=N-CH=CH-或-CH=N-CH=N-，特别优 选为-CH=CH-CH=CH-。

基团R¹、R²和R³彼此相互独立地优选为H、A(特别是CH₃)、 Hal(特别为氯或溴)，还优选为NO₂或CF₃。

R⁴和R⁵彼此相互独立地优选为H、甲基，还可以优选为例如乙基、 丙基、异丙基、丁基，也可以一起为-CH₂-CH₂-CH₂-、 -CH₂-(CH₂)₂-CH₂或-CH₂-(CH₂)₃-CH₂-。

R⁶为未取代的，优选为单取代的苯基，具体优选为苯基，邻-、 间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙 基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基， 邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间 -或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对- 甲氧羰基苯基，邻-、间-或对-乙氧羰基苯基，邻-、间-或对-氟 代苯基，邻-、间-或对-溴代苯基，邻-、间-或对-氯代苯基，邻 -、间-或对-甲酰苯基，邻-、间-或对-乙酰苯基，邻-、间-或 对-丙酰苯基，邻-、间-或对-丁酰苯基，邻-、间-或对-戊酰苯 基，还优选为2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或 3,5-二氟代苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3, 4-或3,5-二氯代苯基，2,3-、2,4-、2,5-,2,6 -、3,4-或3,5-二溴代苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯- 4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基- 3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6 -氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4- 氯苯基，2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基、2-溴-5-甲基 -、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、 2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3 -溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2,4-或2,5-二硝 基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，2,3,4-、2,3, 5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4, 6-三-叔丁基苯基，2,5-二甲基苯基，对碘代苯基，4-氟-3 -氯苯基，4-氟-3,5-二甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，2, 5-二氟-4-溴苯基，2,4-二氯-5-甲基苯基，3-溴-6- 甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基， 2,4,6-三异丙基苯基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基， 1,4-苯并二噁烷-6-基，苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5 -基。

R⁷、R⁸和R⁹彼此独立地优选为甲基，还优选为例如乙基、丙基、 异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CN、羧基、甲 氧基羰基、乙氧基羰基、氟、氯、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基， R⁷和R⁸也可以一起为-O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O

Z优选为-CO-,-CONH-、-CO-CH₂-、-CO-(CH₂)₂-、-CO-(CH₂)₃-,(E)-或(Z)- -CH=CH-、亚 甲基、1,2-亚乙基、1,2-亚丙基、-CO-NH-CO-、 -NH-CO-NH-、-NH-CO-O-、-O-CO-NH-、 -CO-O-或-O-CO-。

参数n优选为1或2，还优选为3。参数m优选为1或2。

式Ⅰ的化合物可有一个或几个手性中心，因此能以不同的立体异构 形式存在。式Ⅰ的化合物包括所有这些形式。

因此，本发明具体涉及式Ⅰ的化合物，其中至少一个上述基团具有 上述优选含义之一。一些优选的化合物能用下述子式Ⅰa到Ⅰh表示，它 们相应于式Ⅰ，其中没有更详细说明的基团的含义如式Ⅰ中所述，但是 在其中 在Ⅰa中    X    为S； 在Ⅰb中    X    为O； 在Ⅰc中    X    为S且

-A=B-C=D-为-CH=CH-CH=CH-； 在Ⅰd中    X    为O且

-A=B-C=D-为-CH=CH-CH=CH-； 在Ⅰe中    X    为O且

-A=B-C=D-为-CH=CH-CH=N-； 在Ⅰf中    X    为S，

-A=B-C=D-为-CH=CH-CH=CH-，

R¹    为H

R²    为Hal且

R³    为甲基； 在Ⅰg中    Het    为噻吩基； 在Ⅰh中    X    为S，

-A=B-C=D-为-CH=CH-CH=CH-，

R¹、R²和R³ 为氢且

Het           为噻吩基

式Ⅰ的化合物及制备其的原料用本来已知的方法，如在文献中(例 如在标准著作如Houben-Weyl编写的Methoden der Organischen Chemie(有机化学方法)，Stuttgart的Georg-Thieme-Verlag出版；特 别是在EP 0569193 A1和WO 94/27979中)描述的方法制备，即在已 知且适于上述反应的反应条件下。在该情况下，也可利用本来已知的改 进方法，但在这里没有更详细地提及。

如果需要，原料可以就地形成，从而不将它们从反应混合物中分离 出来，而是马上进一步反应得到式Ⅰ的化合物。

式Ⅰ的化合物可优选用式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反应得到。

在式Ⅲ的化合物中，E优选为Cl、Br、I或反应性(sic)改性的 OH基因如具有1～6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基) 或具有6～10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选为苯基-或对甲苯基磺 酰氧基)。

通常情况下，该反应在一种或几种碱存在下于惰性溶剂中进行，碱 优选为叔胺如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，有利的是反应温 度为0～150℃，优选为40～90℃。过量的胺也可用作溶剂。

适宜的惰性溶剂例如为烃类如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯； 氯化烃类如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷； 醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚、 异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类如乙二醇单甲醚或 单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)； 酮类发丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺 (DMF)；腈类如乙腈；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳； 羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯 或上述溶剂的混合物。

通常情况下，式Ⅱ的起始化合物为新型的。但是，它们能用本来 知道的方法制备。因此，例如5-氨基-6-甲基-2,1,3-苯并 噻二唑能在惰性溶剂如甲醇中用Raney镍将5-硝基-6-甲基-2, 1,3-苯并噻二唑进行氢化制得。这可方便地在温度为约0～200℃ 下进行；优选30～80℃。

通常情况下，式Ⅲ的起始化合物为新型的。但是，它们能用本来 知道的方法制备。因此，例如已知3-氯磺酰基-2-甲氧羰基噻吩类 是已知的。与用甲醇制备酯相类似，例如用6-甲基苯并-1,3-间 二氧杂环戊烯-5-基胺得到酰胺。

与如在文献(如《杂环化学杂志》1970年第7卷第629页)中所 述的已知方法相类似，在一种或几种碱的存在下于惰性溶剂中，将通常 为新型的式Ⅳ化合物与亚硫酰氯或其反应性衍生物如亚硫酰苯胺方便 地在温度为0～150℃下反应，也能得到其中X为S的式Ⅰ化合物，碱 优选为叔胺如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，反应温度优选为 40～90℃。过量的胺也可用作溶剂。

与如在文献(如《四面体》1988年第44卷第5209页、《四面体》 1992年第48卷第8199页、《化学杂志》1980年第20卷第257页、 《有机化学杂志》1982年第47卷第1774页、《有机化学杂志》1963 年第28卷第1656页或《医药化学杂志》1968年第11卷第305页)中 所述的已知方法相类似，将通常为新型的式Ⅴ化合物与还原性化合物 如Cl-SO₂-N=C=O、POCl₃、PCl₃、Na₂S₂O₄、Ph₃P或 P(OC₂H₅)₃进行反应，也能得到其中X为O的式Ⅰ化合物。

式Ⅴ的起始化合物能用本来已知的方法制备。因此，例如将4-叔 丁基-N-(4-氯-3-硝基)苯磺酰胺经在相转移催化条件下与 叠氮化钠反应得到4-叔丁基-N-(4-叠氮基-3-硝基)苯磺酰 胺，随后于冰醋酸中进行环化，可制备4-叔丁基-N-(2,1,3 -苯并噁二唑-1-N-氧-5-基)苯磺酰胺。

还可以通过将一个或几个基团R¹、R²和/或R³转变为一个或几个 其它的基团R¹、R²和/或R³，从而将式Ⅰ的化合物转变为另一种式Ⅰ 的化合物，例如将硝基还原(例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在Raney 镍或Pd-碳上氢化)成氨基和/或例如与氰化铜反应将溴取代基转化为 氰基和/或将氰基水解为COOH基团和/或用醇将羧基酯化和/或在氢解 条件下将硝基烷基化得到烷基化胺。

在惰性溶剂如二氯甲烷或THF和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在 下，温度为-60～+30℃下，还能方便地将游离氨基用酰氯或酸酐按 常规方式进行酰化或用未取代或取代的烷基卤化物进行烷基化。

如果需要，根据常用的方法，通过溶剂分解或氢解，能将式Ⅰ化合 物中的官能化改性的氨基和/或羟基释放出来。因此，例如含有 NH-COR⁴或COOR⁴基团的式Ⅰ化合物能转化为含有NH₂或HOOC基团的 相应式Ⅰ化合物。在水、水-THF或水-二噁烷中、温度为0～100 ℃，用NaOH或KOH能将COOR⁴基水解。

用酸能将式Ⅰ的碱转化为缔合的酸加成盐，例如将等当量的碱与酸 在惰性溶剂如乙醇中反应，随后进行蒸发。用于该反应的适宜酸特别为 那些能生成生理上可接受的盐类的酸。因此可用无机酸如硫酸、硝酸、 氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，还可用有机酸，特 别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫 酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基醋酸、丙二酸、琥珀酸、 庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、 抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺 酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及月桂基硫酸。与生 理不能接受的酸形成的盐类如盐可用于式Ⅰ化合物的分离和/或 纯化。

另一方面，可用碱(如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾)将式Ⅰ化合物 转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转化为相应的 铵盐。

本发明进一步涉及将式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的盐类用 于药剂的生产，特别是用非化学方法。在这一点上，可以将它们与至少 一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起制成适宜的剂形，如果 合适的话，可与一种或多种其他活性化合物结合。

本发明还涉及药物制剂，它包含至少一种式Ⅰ的化合物和/或一种其 生理上可接受的盐类。

这些制剂可用作人药或兽药。可能的赋形剂为有机或无机物，它们 适宜于肠部(如口服)或肠胃外给药或局部给药，且不与该新型的化合 物发生反应，例如有水、植物油、苄醇、亚烷基二元醇、聚乙二醇、甘 油三醋酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士 林。特别是，用于口服的为片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒、 糖浆、汁液或液滴，用于直肠给药的为栓剂，用于肠胃外给药的为溶液， 优选油状或水溶液，还有悬浮液、乳液或植入物，局部用药的为药膏、 霜剂或粉剂。也可以将新型的化合物冻干，得到的冻干物例如可用于注 射制剂的生产。能将所述的制剂进行灭菌和/或它们可包含助剂如润 滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐类、缓 冲物质、着剂、调味剂和/或一种或多种其他活性化合物如一种或多 种维生素。

式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的盐类可用于控制疾病，特别是高 血压和心机能不全。

在这种情况下，根据本发明的物质一般优选的给药剂量为约1～ 500mg/剂量单位，特别优选为5～100mg/剂量单位。日服剂量优选为 约0.02～10mg/kg体重。但是，对于每一个病人的具体剂量取决于多 种因素，例如所用的具体化合物的活性、年纪、体重、通常的健康状况、 性别、饮食、给药时间和途径、排泄速率、药物的组合及涉及的特 定疾病的严重程度。优选口服给药。

上面及下面所给的温度单位均为℃。在下述实施例中，“常规处理” 指：如果需要，加入水，如果需要，依最终产品的组成将混合物调节到 pH为2～10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离出有机相，用硫酸钠 干燥，蒸发，用硅胶谱方法和/或用结晶法纯化。Rf为硅胶上的；洗 脱剂∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。 实施例1

将4g 3-氯磺酰基-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环 戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺(“A”)的10ml吡啶溶液加入到 1.52g 5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑(深绿固体，熔点148 ℃；可通过将5-硝基-2,1,3-苯并噻二唑在甲醇中于Raney 镍上进行氢化得到；5-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的熔点为130 ℃，它可通过将2,3,5-二氨基硝基苯与亚硫酰氯在甲苯和三乙基 胺中反应得到)的15ml吡啶溶液中，在60℃将混合物搅拌24小时， 然后加入到75ml 2N的盐酸中，用常规方式处理。得到的3-(2,1, 3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺为固体。

类似地，以下述mQ-5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑与“A” 为原料，其中mQ为

4-甲基

6-甲基

7-甲基

4,6-二甲基

4,7-二甲基

6,7-二甲基

4-三氟甲基

6-三氟甲基

7-三氟甲基

4-溴

6-溴

7-溴

4,6-二溴

4,7-二溴

6,7-二溴

4-溴-6-甲基

4-溴-7-甲基

6-溴-7-甲基

4-甲基-6-溴

4-甲基-7-溴

6-甲基-7-溴

4-溴-6-乙基

4-溴-7-乙基

6-溴-7-乙基

4-乙基-6-溴

4-乙基-7-溴

6-乙基-7-溴

4-溴-6-三氟甲基

4-溴-7-三氟甲基

6-溴-7-三氟甲基

4-三氟甲基-6-溴

4-三氟甲基-7-溴

6-三氟甲基-7-溴

4-氯

6-氯

7-氯

4-硝基

6-硝基

7-硝基

4-溴-6-叔丁基

4-溴-7-叔丁基

6-溴-7-叔丁基

4-叔丁基-6-溴

4-叔丁基-7-溴

6-叔丁基-7-溴

4-氯-6-甲基

4-氯-7-甲基

6-氯-7-甲基

4-甲基-6-氯

4-甲基-7-氯

6-甲基-7-氯

4-二甲基氨基

6-二甲基氨基

7-二甲基氨基

4-氰基

6-氰基

7-氰基

4-甲氧基羰基

6-甲氧基羰基

7-甲氧基羰基

4-乙氧基羰基

6-乙氧基羰基

7-乙氧基羰基

4-乙酰氨基

6-乙酰氨基

7-乙酰氨基 得到3-(mQ-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6 -甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺， 其中mQ为

4-甲基

6-甲基

7-甲基

4,6-二甲基

4,7-二甲基

6,7-二甲基

4-三氟甲基

6-三氟甲基

7-三氟甲基

4-溴

6-溴

7-溴

4,6-二溴

4,7-二溴

6,7-二溴

4-溴-6-甲基

4-溴-7-甲基

6-溴-7-甲基

4-甲基-6-溴

4-甲基-7-溴

6-甲基-7-溴

4-溴-6-乙基

4-溴-7-乙基

6-溴-7-乙基

4-乙基-6-溴

4-乙基-7-溴

6-乙基-7-溴

4-溴-6-三氟甲基

4-溴-7-三氟甲基

6-溴-7-三氟甲基

4-三氟甲基-6-溴

4-三氟甲基-7-溴

6-三氟甲基-7-溴

4-氯

6-氯

7-氯

4-硝基

6-硝基

7-硝基

4-溴-6-叔丁基

4-溴-7-叔丁基

6-溴-7-叔丁基

4-叔丁基-6-溴

4-叔丁基-7-溴

6-叔丁基-7-溴

4-氯-6-甲基

4-氯-7-甲基

6-氯-7-甲基

4-甲基-6-氯

4-甲基-7-氯

6-甲基-7-氯

4-二甲基氨基

6-二甲基氨基

7-二甲基氨基

4-氰基

6-氰基

7-氰基

4-甲氧基羰基

6-甲氧基羰基

7-甲氧基羰基

4-乙氧基羰基

6-乙氧基羰基

7-乙氧基羰基

4-乙酰氨基

6-乙酰氨基

7-乙酰氨基。

类似地，将5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑 与3-氯磺酰基-N-(6-乙酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6- 乙酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺； 与3-氯磺酰基-N-(6-氰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5 -基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6- 氰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺； 与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5 -基甲基羰基)噻吩反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6- 氰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基羰基)噻吩； 与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5 -基甲基)噻吩反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6- 甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)噻吩； 与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5 -基乙基)噻吩反应得到；

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6- 甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙基)噻吩； 与3-氯磺酰基-N-(4-甲苯基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(4- 甲苯基)噻吩-2-羧酰胺； 与3-氯磺酰基-N-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(4- 甲氧基苯基)噻吩-2-羧酰胺； 与3-氯磺酰基-N-(4-氰基苯基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(4- 氰基苯基)噻吩-2-羧酰胺； 与3-氯磺酰基-N-(4-甲氧基羰基苯基)噻吩-2-羧酰胺反应 得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(4- 甲氧基羰基苯基)噻吩-2-羧酰胺； 与3-氯磺酰基-N-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(4- 氯苯基)噻吩-2-羧酰胺； 与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5 -基羰基)噻吩反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6- 甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)噻吩； 与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5 -基-氧羰基)噻吩反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6- 甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧羰基)噻吩； 与3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5 -基-乙烯基)噻吩反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6- 甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙烯基)噻吩； 与3-氯磺酰基-N-(6-乙酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基-羰基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6- 乙酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)噻吩-2-羧酰 胺； 实施例2

将3g亚硫酰氯在15ml甲苯中的溶液加入到3g 3-(1,2-二 氨基-4-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环 戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺与4.1g三乙基胺在100ml甲苯中的 溶液中，在110℃将混合物加热1小时，然后用常规方式处理，得到3 -(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基- 1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。 实施例3

在75℃下，将1g 3-(2,1,3-苯并噁二唑-5-氨基磺酰基 -1-或-3-N-氧化物)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺(可通过在冰醋酸中将3-(1 -叠氮基-2-硝基苯基-4-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺加热得到)和5ml 亚磷酸三乙酯在50ml无水乙醇中的溶液加热30分钟。将溶剂除去并用 常规方式处理后，得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰 基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩 -2-羧酰胺。 实施例4

在常压和20℃下，用1g Raney镍，将1g 3-(4-硝基-2, 1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺在25ml甲醇中的溶 液氢化至完全。过滤混合物，蒸发滤液，得到3-(4-氨基-2,1, 3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。 实施例5

在120℃下，将4.6g 3-(4-溴-2,1,3-苯并噻二唑- 5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)噻吩-2-羧酰胺和1.3g氰化铜在30ml吡啶中的混合物加热 8小时。倒入到氨水溶液中，用常规方式处理，得到3-(4-氰基- 2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。 实施例6

将1g 3-(4-氰基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰 基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩 -2-羧酰胺和0.7g氢氧化钾在20ml乙醇及5ml水中的溶液在搅拌 下煮沸8小时。将溶剂除去，用水将残余物溶解，用盐酸处理，得到3 -(4-羧基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6 -甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。 实施例7

在80℃下，将1g 3-(4羧基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺 酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻 吩-2-羧酰胺、0.5ml浓硫酸和30ml乙醇的溶液加热6小时。除去 溶剂，用常规方式处理残余物，得到3-(4-乙氧基羰基-2,1, 3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。 实施例8

将6g 3-(4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰 基)-N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩 -2-羧酰胺和0.5g四氯化钛在100ml甲醇中的溶液用1ml刚蒸馏得 到的乙醛处理。然后加入4g氰基硼氢化钠，将混合物搅拌30小时。加 入冷的半浓(half-concentrated)盐酸，用常规方式处理混合物，得 到3-(4-乙基氨基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基) -N-(6-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2 -羧酰胺。 实施例9

与实施例1相似，将5-氨基-[1,2,5]噻二唑-[3,4-b]吡啶与“A” 反应，得到

3-([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-5-氨基磺酰基)-N-(6 -甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺及

5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑与3-氯磺酰基-N-(2, 1,3-苯并噻二唑-5-基)噻吩-2-羧酰胺反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(2, 1,3-苯并噻二唑-5-基)噻吩-2-羧酰胺，其熔点为267℃(分 解)。

类似地，将5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑与3-氯磺酰基- N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺反应 得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺，其熔点为235 ℃及 与3-氯磺酰基-N-(2,4,6-三甲基苯基)噻吩-2-羧酰胺 反应得到

3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(2, 4,6-三甲基苯基)噻吩-2-羧酰胺。

下述实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射瓿

用2N盐酸将100g式Ⅰ的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升二次 蒸馏水中的溶液调节到pH为6.5，灭菌过滤，分装到注射瓿中，在无 菌条件下冻干，并无菌密封。每一注射瓿含5mg活性化合物。

实施例B：栓剂

将20g式Ⅰ的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混 合物融合，倒入到模具中，冷却。每一栓剂含20g活性化合物。

实施例C：溶液

制备1g式Ⅰ的活性化合、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g氯苄烷铵在940ml二次蒸馏水中的溶液。将 溶液的pH调节为6.8，配成1升，并且通过辐照杀菌。该溶液可以以 眼药水的形式使用。

实施例D：膏剂

将500mg式Ⅰ的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

用通常的方式，将1kg式Ⅰ的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃 薯淀粉、0.2kg滑石及0.1kg硬脂酸镁的混合物压缩，得到片剂，每一 片剂含有10mg活性化合物。

实施例F：包衣片剂

与实施例E类似，将片剂压制，然后以通常的方式用蔗糖、马铃薯 淀粉、滑石、黄蓍胶和着剂的涂料进行包覆。

实施例G：胶囊

以通常的方式，将2kg式Ⅰ的活性化合物充入到硬的明胶胶囊中， 结果每一胶囊含20mg活性化合物。

实施例H：安瓿

将1kg式Ⅰ的活性化合物在60升二次蒸馏水中的溶液灭菌过滤， 分装到安瓿中，在无菌条件下冻干，无菌密封。每一安瓿含10mg活性 化合物。