粘附受体拮抗剂

粘附受体拮抗剂

本发明涉及通式I的新化合物及其生理可接受盐

其中

X为O，S，NH或NA

Y为氮丙啶基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、子基、六氢氮杂 草基或哌嗪基，它们可被R²取代

R¹为 或

R²为-C_rH_2r-COOR³

R³为H，A或Ar

A为含有1至6个碳原子的烷基

B为H，A，含有3至7个碳原子的环烷基，Ar-C_kH_2k-或脒基

Ar为苯基或苄基，它们或者为非取代，或着被A，Cl，Br，I，NO₂， CN，OA，OH，NH₂，NHA和/或NA₂单取代或二取代

k为1，2，3或4。

m与r相互独立，为0，1，2，3，或4

n为2，3，或4。

类似的化合物可见于EP-Al-0 381 033

本发明的目的在于到具有有用的性质的新化合物，特别是那 些可用于制备药物的产品。

本发明实现了上述目标，已经发现通式I的化合物及其溶剂化 物和盐类，它们具有有用的药理性质及良好的耐受性。尤其可抑制 纤维蛋白原、纤连蛋白(fibronectin)和(von Willebrand)因子与血 小板的纤维蛋白原受体的结合(糖蛋白IIb/IIIa)，并且抑制上述三种 物质及粘附蛋白，如玻连蛋白，胶原蛋白和层粘连蛋白与各种类型 细胞表面上相应的受体结。因此这类化合物可以影响细胞-细胞及 细胞-基质的相互作用。它们特别用于预防血小板性栓塞的形成，进 而用于血栓、中风、心肌梗塞、局部缺血、炎症、动脉硬化和 急性肾衰。这类化合物可以抑制肿瘤细胞的转移，因而作为抗肿瘤 药是有效的。

有迹象表明肿瘤细胞能够通过小血栓而穿透到血管内，因而使 得免疫系统无法发现它们而得到保护。小血栓还有助于肿瘤细胞结 合到血管壁上。由于小血栓的形成与纤维蛋白原及其受体(糖蛋白 IIb/IIIa)的结合有关，纤维蛋白原结合抑制剂似乎同样可以作为肿 瘤转移抑制剂。

这类化合物还可作为抗菌剂，可以防止由细菌、真菌或酵母菌 引起的各种感染。因而当进行手术，其中使用外源性物质时，这些 化合物很适宜作为抗菌剂，这些外源性物质包括生物材料，移植物、 导管、心脏起搏器。这类化合物可作为防腐剂使用。抗菌活性已被 P.Valentin-Weigand等建立的方法所证实，该方法在Infection and Immunity 2851-2855(1988)上有所描述。

这类化合物的其它性质可由描述在EP-Al-0462 960上的方 法来证明，对纤维蛋白原与其受体结合作用的抑制可由EP-A1-0 381 033描述的方法来证实。血小板聚集抑制作用可通过Born的体 外方法来证实(Nature 4832，927-929，1962)。

本发明还涉及到通式I的化合物及其盐类地制备方法，其特征 在于： (a)通式I的化合物，通过溶剂化或氢解作用，由其功能衍生物中释 放出来，或在于 (b)通式II的化合物： 其中 Z为Cl，Br，I或反应活性的酯化羟基， 及 R¹和X的意义如上所示， 与通式III的化合物进行反应，

                 H-Y          III 其中 Y的意义如前所指， 或在于

(c)一通式IV的化合物

     R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂-Y         IV

其中

R¹，X和Y的意义如前所指，

与反应活性的碳酸衍生物起反应，

或在于

(d)通式V的化合物

其中

X和Y的意义如前所指，与通式VI的化合物起反应，

其中

B的意义如前所指

L为 或

其中

Z¹为Cl、Br、I、OA、OH或一个具有反应活性的酯化羟基，或

一个易亲核取代离去基 或在于

(e)一个或数个R¹和/或Y被转变成其它的R¹和/或Y，和/或 在于

(f)通式I的化合物，在用酸式碱处理后转变成其盐类。

通式I的化合物中至少有一个手性中心，并且可以几种对映体 的形式存在。所有这些类型(如D-和L-型)及其混合物(如DL- 型)都包括在通式I中。

在此前述及后述，取代基及参数A，B，L，X，Y，Z，R¹至R³， Ar，k，m，n及r，如除另有说明外，则都具有通式I至VI所规定的 意义。如果几个基团同时存在于同一分子中且具有相同的定义范围 时，它们可以视为相互独立的不同定义。

在上述各种通式中，基团A具有1-6个碳原子，优选1，2，3 或4个碳原子。特别是，A优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基或叔丁基，反戊基，1-，2-，或3-甲基丁基，1， 1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基，或1-，2-， 3-或4-甲基戊基。

R¹优选为4-基、1-苄基-4-基、4-基甲基、 4-基乙基、1-脒基-4-基、1-脒基-4-基甲基、 4-哌嗪基乙基、4-哌嗪基丙基、4-哌嗪基丁基、1-脒基4-哌嗪 基乙基或1-脒基4-哌嗪基丙基。

R²优选为-(CH₂)₂-COOR³，-(CH₂)₃-COOR³，或 -CH₂COOR³，

R³优选为：H，甲基、乙基或苄基。

Ar优选为未取代的苄基。

X优选为o、y为哌嗪或基。

参数k和m优选为零或1，n优选为2或3，r优选为1，2或3。

在通式I化合物中，优选其中至少一个原子团、基团和/或参数 为上述优选定义中的一种的那些化合物。一些优选的化合物由相应 于式I的通式Ia至Ih表示，但其中

Ia中X为氧，R¹为4-基；

Ib中X为氧，R¹为1-脒基-4-基；

Ic中X为氧，R¹为1-苄基-4-基；

Id中X为氧，R¹为4-基甲基，4-基乙基或4-

  基丙基；

Ie中X为氧，R¹为1-脒基-4-基甲基，1-脒基4-

  基乙基或1-脒基-4-基-丙基；

If中X为氧，R¹为1-苄基-4-基甲基、1-苄基-4-哌

  啶基-乙基或1-苄基-4-基-丙基；

Ig中X为氧，R¹为1-哌嗪基乙基，1-脒基-4-哌嗪基乙基

  或1-苄基-4-哌嗪基乙基；

Ih中X为氧，R¹为1-哌嗪基丙基，1-脒基-4-哌嗪基丙基

  或1-苄基-4-哌嗪基丙基。

通式Ii及Iai至Ihi的化合物更好，它们对应于通式I和通式Ia 至通式Ih，但另外 Y为3-R²-氮杂环丁基，2-R²-吡咯烷基，2-R²-子基，3- R²-子基，4-R²-子基，4-R²-哌嗪基或3-R²-哌嗪 基。及 R²为-COOR³，-CH₂COOR³，-(CH₂)₂COOR³或 -(CH₂)₃COOR³

通式I的化合物反及用来制备它们的原料可按照已知的方法制 备，这些方法在文献上已有描述(如：Houben-Weyl的经典者作- Methoden der Organische Chemie(有机化学方法)，Georg-Thieme- Verlag，Stuttgart；以及EP-A1-0 381 033，EP-A1-0 462 960)。也 即在已知的反应条件下进行，这些反应条件适用于所提及的反应，这 些方法还可用于母体已知的各种变体，但此处并不详细论及。

如果需要，起始原料还可就地制备，以至于它们可不从反应混 合物中分离，而立即进行下一步的反应，而得到通式I的化合物。

通式I的化合物能够通过对其功能衍生物的溶剂解作用，特别 是水解或氢解而释出得到。

用于水解或氢解的优选的原料是那些其它方面与通式I一致， 但其中一个或多个游离氨基或羟基被相应的保护氨基和/或保护羟 基代替，优选用氨基保护基代替与N相连的H原子，特别是用 R’-N基团来代替HN，其中R’为氨基保护基，和/或同羟基保护基团代 替羟基中的H，例如，在那些与通式I对应的化合物中，将-COOH变成-COOR”，其中R”为羟基保护基团。

几种相同或不同的保护氨基和/或羟基的基团也可存在于原料 的分子中，如果存在的保护基彼此不同，在很多情况下它们可以选 择性地除去。

“氨基保护基”通常为人所知，并涉及到这样一类基团，适合用 来保护(封闭)一个氨基使不发生化学反应，组分子中其它部位所 期望的化学反应完成后，该保护基应易于除去。这种类型的典型基 团有：特别是未取代或取代的酰基、芳基(例如，2，4-二硝基苯 基(DNP)，芳烷氧甲基(如苄氧甲基(BOM))或芳烷基团(如：苄 基，4-硝苄基，三苯甲基)由于在期待的反应(或反应序列)完成 后，氨基保护基即被除去，所以它们的性质与体积并不重要；但含 有1-20，特别是1-8个碳原子的保护基更佳。“酰基”这种表达可 以在非常广的意义上加以说明，这种意义与所存在的方法有关。它 包括衍生自脂肪的、芳脂的、芳香的或杂环羧酸或者磺酸的酰基，尤 其是烷氧羰基、芳氧羰基以及特别是芳烷氧羰基。这类酰基的例子 为脂肪酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、芳脂酰基如苯乙酰基； 芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧链烷酰基如苯氧乙酰基；烷 氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，异丙氧羰 基，叔丁氧羰基(BOC)，2-碘乙氧羰基，芳烷氧羰基如苄氧羰基 (CBZ)，4-甲氧苄氧羰基和9-芴甲氧酰基(FMOC)。更好的氨基 保护基团为BOC、DNP和BOM，以及CBZ，苄基和乙酰基。

“羟基保护基”同样也为人所知，涉及到适于保护羟基不发生化 学反应的一类基团，但在分子中其它部位所希望的反应完成后，羟 基保护基应易被除去。这种类型的典型基团为上述提到的未取代或 取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。羟基保护基的性质与大小 并不重要，因为它们在所预期的反应或反应序列完成后，即可除去。 含有1-20，特别是1-10个碳原子的保护基为更好，羟基保护基的 例子除别的以外还有叔丁基、苄基、对硝基苯甲酰基，对甲苯磺酰 基和乙酰基，特别是苄基及乙酰基更佳。

用作原料的通式I的化合物的官能衍生物，能够用已有的方法 来制备，例如在所描述的标准著作及提到的专利申请中就可以查到， 例如通过与通式II和III的化合物反应就可制得，但至少这些化合 物中的一种应含有保护基，而不是H原子。

从其官能衍生物释放出的通式I化合物，取决于所用的保护基 团。使用的强酸，例如使用三氟醋酸或高氯酸，但也可用其他无机 强酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三或磺酸如苯磺酸或对甲 苯磺酸，可能加入惰性溶剂，量并非总是需要。

理想的惰性溶剂是有机酸，如：羧酸中的醋酸，醚类中的四氢 呋喃或二氧六环，酰胺类中的二甲基甲酰氨胺(DMF)，卤代烃类如 二氯甲烷，亚砜类如二甲基亚砜(DMSO)，以及醇类如甲醇、乙醇 或异丙醇以及水。上述溶剂的混合物也适用。未加其它溶剂的过量 三氟醋酸更为可取；高氯酸以70％高氯酸与乙酸的混合物形式使 用，其中二者混合比例为9∶1。脱保护的反应温度可以控制在0～ 50℃之间，最佳反应温度为15～30℃(室温)。

除去BOC，例如可以选用40％三氟乙酸的二氯甲烷溶液或使用 3～5N氯化氢的二氧六环溶液，反应温度为15～60℃，除去FMOC 可用5～20％的二甲胺、二乙胺或的DMF溶液，反应温度为15 ～50℃。用约3～10％的二巯基乙醇的DMF/水溶液，可除去DNP， 反应温度为15-30℃。

通过氢解除去的保护基团(如MOM，CBZ和苄基)可在催化剂 存在下通氢而除去(催化剂如钯一类的贵金属，可方便地吸附于碳 上)。反应所用合适的溶剂如上所指，尤其是醇类，例如甲醇或乙醇 或酰胺中的DMF。通常氢解在约0～100℃的温度及1～200巴的压 力下进行，在20～30℃和1～10巴的条件下更好，这是一条规律。例 如CBZ在5～10％Pd-C的甲醇溶液，20～30℃下可容易地发生氢 解。

通式I的化合物也可由通式II的化合物与通式III的碱反应而 制得。这种情况下，可以方便地使用已知的N-烷基化方法。

离去基团Z为下列更好：Cl，Br，I，C₁～C₆的烷基磺酰氧基如 甲磺酰氧基或乙磺酰氧基或C₆～C₁₀的芳磺酰氧基如苯磺酰氧基、对 -甲苯磺酰氧基或1-或2-萘磺酰氧基。

该反应优选在下列条件下进行：其它碱的存在下，这些碱包括 碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐如氢氧化钠、氢氧化钾、或 氢氧化钙，碳酸钠、碳酸钾、或碳酸钙，在惰性溶剂中，例如在卤 代烷如二氯甲烷中醚如THF、或二氯六环中，酰胺如DMF或二甲基 乙酰胺中，腈类如乙腈中，反应温度在约-10～200℃之间，在0～ 120℃之间更好。如果离去基团Z不是碘时，建议加入一些碘化物， 如碘化钾。

通常通式II的原料都是新化合物。它们可由制备而得。例如通 过通式R¹-NH₂的取代或哌嗪与通式R⁵CH₂-CHR⁶-CH₂OH(其中R⁵为Z，R⁶为XR⁷，R⁷是一种保护基，R⁵和R⁶一起为O)的 化合物反应，制得通式R¹-NH-CH₂-CHR⁸-CH₂OH(其中R⁸为 XR⁷或OH)的化合物。如果适当地除去保护基R⁷即可得到式R¹- NH-CH₂-CH(XH)-CH₂OH的化合物，该化合物再与碳酸衍生物 反应，例如与碳酸二乙酯反应可得到3-R¹-5-羟甲基-2-恶唑 烷二酮，并把羟甲基变成CH₂Z，例如用SOCl₂、SOBr₂甲磺酰氨或对 甲苯磺酰氨来完成。通过通式H-Y(III)所示的化合物是已知的， 或可用已知化合物的类似方法来制备。

通式I的化合物还可通过通式IV的化合物(或其活性衍生物) 与碳酸的活性衍生物反应而制得。

合适的碳酸衍生物主要是碳酸二烷基酯如碳酸二乙酯，还有氯 甲酸烷基酯如氯甲烷乙酯。碳酸衍生物可以方便地过量使用，以作 为反应溶剂或反应悬浮剂更好。然而如果对于这个反应是惰性的，上 述溶剂也可以单独加入。我们更主张加入碱，特别是碱金属的烷氧 化物，如叔丁醇钾。在0～150℃的温度下，反应可以方便地进行，70 ～120℃更好。

通常，通式IV的原料是新化合物。将上述提到的式 R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂OH的化合物官能团化制得式 R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂-E的化合物，然后与通式H-Y(III)的化合物反 应，即可制得式IV起始物。

为了制备通式I的化合物，其中R¹为1-脒基啶或1-脒基哌 嗪基，可用相应的或哌嗪化合物与脒化剂反应来制备。优选的 脒化剂是1-脒基-3，5-二甲基吡唑，特别是其硝酸盐。在惰性的 单一溶剂或混合溶剂中，如水/二氧六环，于0～120℃(60～120℃ 更佳)的温度下，在其它碱的存在下如三乙胺或乙基二异丙基胺，该 反应可以更好地进行。

通式I的化合物还可通过通式V化合物与通式VI的派啶或哌 嗪衍生物反应而制备。

通式V的化合物可以通过H₂N-CH₂-CH(XH)-CH₂-Y的化 合物，(其中X和Y的意义已经指明)与活性碳酸衍生物反应制备。 反应条件及适合的碳酸衍生物可参阅如前的详细说明。

通常，通式VI的化合物是已知的，或可通过本身上已知的方法 制取，例如那些B不为H的式VI化合物，可通过通式VI(B＝H)的 对应的或哌嗪衍生物的官能化反应而制得。

按照胺的N-烷基化方法，尤其是本质上为已知物的环胺的氮 烷基化方法，以及前面描述的通式II的化合物和通式III的化合物 的反应方法，这些反应可以很容易进行。

还存在进一步的可能，即将通式I的化合物中的R¹和Y其中之 一或两个都转变成通式I的化合物的另外的R¹和Y。

特别是羧基可以酯化，酯基可以解离，苄基可以氢化除去，或 是氨基可以脒化。氨基或羟基保护基也可引入或除去。

对于酯化反应，通式I的酸(R³＝H)可在盐酸或硫酸这样的强 酸存在下，反应温度在0～100℃之间，优选20-50℃，用过量的 R³-OH的醇(R³＝A或苄基)来处理。

相反，通式I(R³＝A或苄基)的酯可通过上述溶剂解，如在0- 40℃，优选10-30℃下，用于水/二氧六环中的NaOH或KOH，被转 变为式I相应的酸(R³＝H)。

通式I的碱可与酸反应而转变成相应的酸加成盐。这种反应中， 合适的酸尤其应为能生成生理上可以接受的盐的酸。可以使用无机 酸，如硫酸、硝酸，氢卤酸，氯化氢式溴化氢，磷酸如正磷酸，氨 基磺酸；也可使用有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸、芳脂酸、芳香 或杂环一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸，三氟乙酸，丙 酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，富马酸，马 来酸、乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，尼古 丁酸，异尼古丁酸，甲磺酸或乙磺酸，乙二磺酸，2-羟乙磺酸，苯 磺酸，对甲苯磺酸，萘磺酸或萘二磺酸以及月桂磺酸。与生理上不 可接受的酸生成的盐，如盐，可用来分离和/或提纯通式I的 化合物。

如果希望制成游离碱，可以用强碱如氢氧化钠或氢氧化钾或碳 酸钠或碳酸钾来处理相应的盐，使游离碱从母体盐中释出。

还能够将通式I(R³＝H)的羧酸转变成其金属盐或铵盐，例如 通过与适当的碱反应可制得钠盐、钾盐或钙盐。

通式I的化合物含有一个或多个手性中心，因而可以外消旋的 形式或光学活性形式存在。所得到的外消旋体可通过本质上已知的 物理或化学方法拆分成对映体。最好通过与光学活性拆分试剂的反 应，使外消旋体生成非对映体。合适的拆分试剂有光学活性的酸，如 D-型和L-型的酒石酸，二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁 桃酸，苹果酸，乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。借 助于填充有光学活性拆分试剂(如二硝苯甲酰苯基甘氨酸)的栓层 析来拆分对映体也是有利的；一种合适的洗脱剂为如己烷/异丙醇/ 乙腈的混合溶剂，其体积比为82∶15∶3。

当然，还可按照上述方法，利用光学活性的原料(如通式II的 化合物)来获得通式I的光学活性化合物。

通式I的新化合物及其生理上可以接受的盐类可以用来制造药 物组合物，制造时将它与至少一种赋形剂或助剂相混合必要时还可 加入一种或多种其它活性物质，制成合适的剂型。所得到的组合物 制剂可用来作为人药或兽药。合适的赋型剂为有机或无机物，它们 适于肠道(如口服或直肠的)或非肠道给药，或适于以吸入喷雾剂 形式给药，这些赋型剂不与这类新化合物反应，例如水、植物油、苄 醇、聚乙二醇，甘油三羧酸酯或其它脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵 磷脂，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉或纤维素都是 适用的赋型剂。对于口服给药，片剂，包衣片剂，胶囊，糖浆，糖 汁或滴剂特别合适。肠溶包衣片剂和胶囊更引人有吸收力。对于直 肠给药，应使用栓剂，对于非肠道给药用溶液，油剂或水剂更好，以 及悬浮剂、乳剂或植入剂。

对于吸入喷雾给药，气雾剂中的活性物质既可溶解于也可悬浮 在喷射混合物中。这种情况下活性化合物可容易地制成微粒型，可 以允许一种或多种外加的生理上可以耐受的溶剂存在，如乙醇。吸 入的液体可借于普通的吸入器给药。这些新化合物也可以冷冻干燥， 所得的冻干产品可用于生产注射剂。这些制剂可以呈无菌的，和/或 者含有辅助剂如防腐剂，稳定剂和/或保湿剂，乳化剂，调节渗透压 的盐类，缓冲物，着剂和/或芳香化合物。如果需要，还可加入一 种或多种活性化合物，如一种或几种维生素。

通常本发明的化学物质，其给药剂量与其它商业上所售的药物 类似，尤其与EP-A-459 256中所描述的化合物类似，在约5mg- 1g/每剂量单位之间，尤其为每个剂量单位50和500mg。日服剂量约 每公斤体重0.1～20mg，尤其为每公斤体重1～10mg。每一病人的具 体剂量，由各种因素决定，如所服具体化合物的活性，年龄，体重， 总的健康状况，性别，饮食，给药时间与途径，排泄速率，合用的 药物及所病情的严重性。口服给药优先考虑。

本文所指的所有温度均指℃，以下实施例中“常规后处理”指： 加水，如果需要，按照终产物的结构，调节PH为2～8，通过离子交 换柱过滤，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸发，如需要，冷冻干燥， 产品用硅胶柱层析和/或重结晶纯化。 实施例1

3.0g的3-(-BOC-4-基)-5-甲磺酰氯甲基噁唑烷- 2-酮[1-BOC-4-氨基与2，3-环氧-1-丙醇反应而得到 4-(2，3-二羟基丙基氨基)，在叔丁醇钾的存在下与硫酸二 乙酯反应得到3-(1-BOC-4-基-5-羟基甲基噁唑烷-2- 酮，接着用甲磺酰氯进行酯化]溶于10ml的DMF中，加入到1.6g 3-哌嗪丙酸甲酯(“A”)[由3-氯丙酸甲酯与哌嗪反应制得]与20ml DMF的溶液中，混合物在室温下搅拌60分钟，除去溶剂，按常法后 处理，得到3-(1-BOC-4-基)-5-[4-(2-甲氧羰乙 基)-哌嗪基]-甲基恶唑烷-2-酮；

下列化合物可以用类似方法，通过“A”与下列物质反应制得， “A”与3-(1-苄基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷- 2-酮反应，制得

  3-(1-苄基-4-基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌

  嗪基]甲基噁唑烷-2-酮，m.p.86～87℃ “A”与3-(1-N-BOC-咪基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-(1-N-BOC-咪基-4-基)-5-[4-(2-甲氧

  羰基乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-(1-苄基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑 烷-2-酮反应，制得

  3-(1-苄基-4-基甲基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌

 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-(1-N-BOC-甲基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧基 甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-(1-N-BOC-咪基-4-基甲基)-5-[4-(2-

  甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-[4-(2-甲

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-基)乙基]-5-甲 磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-基)乙基]-5-[4-

  (2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-[4-(2-甲

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[3(1-N-BOC-咪基-4-基)丙基]-5-甲磺 酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3(1-N-BOC-咪基-4-基)丙基]-5-[4-

  (2-甲氧羰基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-[4-(2-甲

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-基)丁基-5-甲 磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-基)丁基]-5-[4-

  (2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-甲

 氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A ”与3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲 磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-

  (2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-甲

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲 磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-

  (2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-甲

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲 磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-

  (2-甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-(1-甲基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷- 2-酮反应，制得

  3-(1-甲基-4-基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌

  嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-(1-异丙基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷 -2-酮反应，制得

  3-(1-异丙基-4-基)-5-[4-(2-甲氧羰乙

  基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-(1-叔丁基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

  3-(1-叔丁基-4-甲基)-5-[4-(2-甲氧羰乙

  基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-(1-乙基-4-甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷 -2-酮反应，制得

  3-(1-乙基-4-甲基)-5-[4-(2-甲氧羰乙

  基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[2-(1-异丙基-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧基 甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-异丙基-4-基)乙基]-5-[4-(2-

  甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[2-(1-环己基-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧基 甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-环己基-4-基)乙基]-5-[4-(2-

  甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[3-(1-甲基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-甲基-4-基)丙基]-5-[4-(2-甲

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[3-(1-环戊基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧基 甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-环戊基-4-基)丙基]-5-[4-(2-

  甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[4-(1-叔丁基-4-基)丁基]-5-甲磺酰氧基 甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-叔丁基-4-基)丁基]-5-[4-(2-

  甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[4-(1-环丙基-4-基)丁基]-5-甲磺酰氧基 甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-环丙基-4-基)丁基]-5-[4-(2-

  甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-甲

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[2-(1-环丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基 甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-环丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-

  甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-甲

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基 甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-

  甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-甲

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “A”与3-[4-(1-环己基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基 甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-环己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-

  甲氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；

实施例2

类似于实施例1，2.2g的3-哌嗪基丙酸苄酯(“B”)与2.6g的 3-(1-苄基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑-2-酮反应， 可得到3-(1-苄基-4-基)-5-[4-(2-苄氧羰乙基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮，m.p.91-92℃

用类似的方法通过“B”的反应可得下列化合物， “B”与3-(1-苄基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑 烷-2-酮反应，制得

  3-(1-苄基-4-甲基)-5-[4-(2-苄氧羰乙

  基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “B”与3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-[4-(2-苄

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “B”与3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-[4-(2-苄

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； “B”与3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲 基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-[4-(2-苄

  氧羰乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；

实施例3

与实施例1类似，以2-哌嗪基乙酸甲酯为原料[由α-氯代乙 酸甲酯与哌嗪反应而制得]，与3-(1-BOC-基)-5-甲磺 酰氧甲基噁唑-2-酮反应，常法后处理，得到3-(1-BOC-4- 基)-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。

下列化合物可用类似的方法得到，由2-哌嗪基乙酸甲酯， 与3-(1-苄基-4-基)-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮反 应，制得

  3-(1-苄基-4-基)-5-[4-甲氧羰甲基)哌嗪

  基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-N-BOC-咪基-4-基)-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷 -2-酮反应，制得

 3-(1-N-BOC-咪基-4-基)-5-[4-甲氧羰甲

 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-苄基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2- 酮反应，制得

 3-(1-苄基-4-基甲基)-5-[4-甲氧羰甲基)哌

 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-N-BOC-咪基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-(1-N-BOC-咪基-4-甲基)-5-[4-甲氧羰甲

 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧甲基噁唑 烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-[4-甲氧羰

 甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-基)乙基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-基)乙基]-5-[4-

 甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-[4-甲氧羰

 甲基)哌嗪基]-甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-基)丙基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-基)丙基]-5-[4-

 甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-[4-(甲氧

 羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-基)丁基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-基)丁基]-5-[4-

 (甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(甲氧

 羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-

 (甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(甲氧

 羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-

  (甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(甲氧

  羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-

  (甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-甲基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮 反应，制得

  3-(1-甲基-4-基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪

  基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-异丙基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2- 酮反应，制得

  3-(1-异丙基-4-基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌

  嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-叔丁基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷 -2-酮反应，制得

  3-(1-叔丁基-4-基甲基)-5-[4-(甲氧羰甲

  基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-乙基-4-甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2- 酮反应，制得

  3-(1-乙基-4-基甲基)-5-[4-(甲氧羰甲基)

  哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-异丙基-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-异丙基-4-基)乙基]-5-[4-(甲

  氧羰甲基)哌嗪]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-环己基-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-环己基-4-基)乙基]-5-[4-(甲

  氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-甲基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-甲基-4-基)丙基]-5-[4-(甲氧

  羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-环戊基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-环戊基-4-基)丙基]-5-[4-(甲

  氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-叔丁基-4-基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-叔丁基-4-基)丁基]-5-[4-(甲

  氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-环丙基-4-基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-环丙基-4-基)丁基]-5-[4-(甲

  氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(甲氧

  羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-环丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[2-(1-环丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(甲

  氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑 烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(甲氧

  羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(甲

  氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(甲氧

  羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-环己基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-[4-(1-环己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(甲

  氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；

下列化合物可以用类似方法，通过4-哌嗪基丁酸甲酯的反应 制得， 与3-(1-苄基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮 反应，制得

  3-(1-苄基-4-基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌

  嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-N-BOC-咪基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑 烷-2-酮反应，制得

  3-(1-N-BOC-咪基-4-基)-5-[4-(3-甲氧

  羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-苄基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷- 2-酮反应，制得

  3-(1-苄基-4-基甲基)-5-[4-(3-甲氧羰丙

  基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-N-BOC-咪基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

  3-(1-N-BOC-咪基-4-基甲基)-5-[4-(3-

  甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-[4-(3-甲

 氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-基)乙基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-基)乙基]-5-[4-

 (3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-[4-(3-甲

 氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1N-BOC-咪基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧 基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1N-BOC-咪基-4-基)丙基]-5-[4-

 (3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-[4-(3-甲

 氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-基)丁基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-基)丁基]-5-[4-

 (3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-甲

 氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-

 (3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-甲

 氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-

 (3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-甲

 氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰 氧基甲基噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-

 (3-甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-甲基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮 反应，制得

 3-(1-甲基-4-基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌

 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-异丙基-4-基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2- 酮反应，制得

 3-(1-异丙基-4-基)-5-[4-(3-甲氧羰丙

 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-叔丁基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷 -2-酮反应，制得

 3-(1-叔丁基-4-基甲基)-5-[4-(3-甲氧羰

 丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-(1-乙基-4-基甲基)-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷- 2-酮反应，制得

 3-(1-乙基-4-基甲基)-5-[4-(3-甲氧羰丙

 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-异丙基-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-异丙基-4-基)乙基]-5-[4-(3-

 甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-环己基-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-环己基-4-基)乙基]-5-[4-(3-

 甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-甲基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1-甲基-4-基)丙基]-5-[4-(3-甲

 氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-环戊基-4-基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1-环戊基-4-基)丙基]-5-[4-(3-

 甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-叔丁基-4-基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[4-(1-叔丁基-4-基)乙基]-5-[4-(3-

 甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-环丙基-4-基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[4-(1-环丙基-4-基)丁基]-5-[4-(3-

 甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-甲

 氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[2-(1-环丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[2-(1-环丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-

 甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-甲

 氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-

 甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基噁 唑烷-2-酮反应，制得

 3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-甲

 氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 与3-[4-(1-环己基-4-哌嗪基)丁基]-5-甲磺酰氧基甲基 噁唑烷-2-酮反应，制得

 3-[4-(1-环己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-

 甲氧羰丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 实施例4

0.6g的3-(1-BOC-4-基)-5-[4-(2-甲氧羰乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮[按实施例1制得]悬浮在40ml 2N HCl的二氧六环溶液中，此混合物室温下搅拌3小时，除去溶剂，常 法后处理，得到3-(4-基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的盐酸盐。

下列化合物可用类似的方法，通过除去实施例1中制得化合物 的BOC保护基而制得。 3-(1-咪基-4-基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-咪基-4-基甲基)-5-[4-(2-甲氧羰乙基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-甲氧羰乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-甲氧羰乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；

实施例5

类似于实施例4，以实施例3中的化合物为原料，下列化合物的 盐酸盐可通过除去BOC保护基而得到： 3-(4-基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲基噁唑- 2-酮 3-(1-咪基-4-基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮； 3-(1-咪基-4-基甲基)-5-[4-(甲氧羰甲基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(甲氧羰甲 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(甲氧羰甲 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(甲氧羰甲 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(甲氧羰甲 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(甲氧羰甲 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-咪基-4-基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮 3-(1-咪基-4-基甲基)-5-[4-(3-甲氧羰丙基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-基)乙基)-5-[4-(3-甲氧羰丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-基)丙基)-5-[4-(3-甲氧羰丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-基)丁基)-5-[4-(3-甲氧羰丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基)-5-[4-(3-甲氧羰丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基)-5-[4-(3-甲氧羰丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基)-5-[4-(3-甲氧羰丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。

实施例6

0.8g的3-(1-BOC-4-基)-5-[4-(2-甲氧羰乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮[按实施例1的方法制得]悬浮于 60ml甲醇中，混合物用2N NaOH水溶液处理，并室温搅拌4小时。 除去溶剂，残余物用水溶解，加入稀盐酸调pH至3，反应混合物通 过离子交换柱过滤。滤液用MgSO₄干燥，除去溶剂，冷冻干燥，得 到3-(1-BOC-4-基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮。

下列化合物可以按类似的方法，通过水解实施例1～5中的产物 而制得： 3-(1-苄基-4-基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮； 3-(1-N-BOC-咪基-4-基)-5-[4-(2-羧乙基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-苄基-4-基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-N-BOC-咪基-4-基甲基)-5-[4-(2-羧乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(2- 羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(2- 羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(2- 羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2- 羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2- 羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2- 羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-甲基-4-基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮； 3-(1-异丙基-4-基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮； 3-(1-叔丁基-4-基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-乙基-4-基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-异丙基-4-基)乙基]-5-[4-(2-羧乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-环己基-4-基)乙基]-5-[4-(2-羧乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-甲基-4-基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-环戊基-4-基)丙基]-5-[4-(2-羧乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-叔丁基-4-基)丁基]-5-[4-(2-羧乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-环丙基-4-基)丁基]-5-[4-(2-羧乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-环丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-环己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-苄基-4-基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮； 3-(1-苄基-4-基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-BOC-4-基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷 -2-酮； 3-(1-苄基-4-基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷 -2-酮； 3-(1-N-BOC-咪基-4-基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮； 3-(1-苄基-4-基甲基)-5-[4-(羧甲基哌嗪基]甲基 噁唑烷-2-酮； 3-(1-N-BOC-咪基-4-基甲基)-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(羧 甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(羧 甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-[4-(羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(羧 甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(羧 甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(羧 甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(羧 甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-甲基-4-基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷 -2-酮； 3-(1-异丙基-4-基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑 烷-2-酮； 3-(1-叔丁基-4-基甲基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基 噁唑烷-2-酮； 3-(1-乙基-4-基甲基)-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁 唑烷-2-酮； 3-[2-(1-异丙基-4-基)乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-环己基-4-基)乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-甲基-4-基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-环戊基-4-基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-叔丁基-4-基)丁基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-环丙基-4-基)丁基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-环丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-羧甲基哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮；

3-[4-(1-环己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-羧甲基 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮；

3-(1-苄基-4-基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-N-BOC-咪基-4-基)-5-[4-(3-羧丙基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-苄基-4-基甲基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-N-BOC-咪基-4-基甲基)-5-[4-(3-羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(3- 羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-苄基-4-基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(3- 羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-苄基-4-基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(3- 羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-苄基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3- 羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-苄基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3- 羧丙基)哌嗪]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-N-BOC-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3- 羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-甲基-4-基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮； 3-(1-异丙基-4-基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮； 3-(1-叔丁基-4-基甲基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-乙基-4-基甲基)-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-异丙基-4-基)乙基]-5-[4-(3-羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-环己基-4-基)乙基]-5-[4-(3-羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-甲基-4-基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-环戊基-4-基)丙基]-5-[4-(3-羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-叔丁基-4-基)丁基]-5-[4-(3-羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-环丙基-4-基)丁基]-5-[4-(3-羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-环丙基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-乙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-异丙基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-丙基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-环己基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(4-基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷- 2-酮，m.p.217～218℃； 3-(1-咪基-4-基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮，m.p.＞300℃； 3-(1-咪基-4-基甲基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(4-基)-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2- 酮； 3-(1-咪基-4-基)-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁 唑烷-2-酮； 3-(1-咪基-4-基甲基)-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(羧甲基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(羧甲基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(羧甲基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(羧甲基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(羧甲基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(羧甲基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-(1-咪基-4-基)-5-[4-(3-(羧丙基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮； 3-(1-咪基-4-基甲基)-5-[4-(3-(羧丙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(3-(羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(3-(羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(3-(羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(3-(羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-(羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-(羧丙 基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。

实施例7

10ml 20％ NaOH水溶液加至0.3g 3-(1-咪基-4- 基)-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮与20ml 四氢呋喃的溶液中，混合液在室温下搅拌24小时。除去溶剂，冷冻 干燥，得到3-(1-咪基-4-基)-5-[4-(2-羧乙基)哌 嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的钠盐。

下列化合物可以类似方法制得 3-[2-(1-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的Na盐； 3-[2-(1-苄基-4-基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的Na盐； 3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮的钠盐； 3-[3-(4-基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲 基噁唑烷-2-酮的钠盐。

实施例8

1.13g 3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑烷-3-基)- 4-哌嗪基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑啉 -2-酮[按实施例1，由3-哌嗪基丙酸甲酯与3-[2-(1-(5- 氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪基)乙基]-5-甲磺 酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应及后来的水解反应制备而得]溶于 50ml甲醇中，以Raney-Ni作催化剂进行氢化。反应混合物过滤，滤 液减压浓缩，所得产物用20ml乙酸乙酯处理并加热，冷却后吸滤，得 到3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基-5-[4-(2-羧乙基) 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。

下列化合物可以由类似的方法，通过还原去除5-氧代-1，2， 4-噁唑啉基而制得。 用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪 基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-

 羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪 基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(2-

 羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪 基)乙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基乙基]-5-[4-羧甲基

 哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪 基)丙基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-羧甲

 基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪 基)丁基]-5-[4-羧甲基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(羧

 甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-(哌 嗪基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2- 酮

 得3-[2-(1-咪基-4-哌嗪基)乙基]-5-[4-羧丙

 基哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪 基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(3-

 羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4-哌嗪 基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[4-(1-咪基-4-哌嗪基)丁基]-5-[4-(3-

 羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮。

实施例9

类似于实施例8，以3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑 啉-3-基)-4-基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪 基]甲基噁唑烷-2-酮[按实施例1的方法，通过3-(1-哌嗪 基)丙酸甲酯与3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3- 基)-4-基)乙基]-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮反应， 随后产物水解而制备]为原料，催化氢化，得到3-[2-(1-咪基 -4-基)乙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑 烷-2-酮。

下列化合物可通过还原，除去5-氧代-1，2，4-噁唑啉而制 得。 用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4- 基)丙基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[3-(1-咪基-4-哌嗪基)丙基]-5-[4-(2-

 羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4- 基)丁基]-5-[4-(2-羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[4-(1-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(2-

 羧乙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4- 基)乙基]-5-[4-(2-羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[2-(1-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(羧

 甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4- 基)丙基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[3-(1-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(羧

 甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4- 基)丁基]-5-[4-(羧甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[4-(1-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(羧

 甲基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[2-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4- 基)乙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[2-(1-咪基-4-基)乙基]-5-[4-(3-

 羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[3-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4- 基)丙基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[3-(1-咪基-4-基)丙基]-5-[4-(3-

 羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮； 用3-[4-(1-(5-氧代-1，2，4-噁唑啉-3-基)-4- 基)丁基]-5-[4-(3-羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

 得3-[4-(1-咪基-4-基)丁基]-5-[4-(3-

 羧丙基)哌嗪基]甲基噁唑烷-2-酮

下列实施例涉及药物剂型的制备： 实施例A  小瓶注射剂

100g通式I的活性化合物及5g磷酸氢二钠，加双蒸水至31，用 2N盐酸调节pH至6.5无菌条件下过滤，滤液装入注射用瓶，无菌 条件下冷冻干燥后封口，每一注射瓶内含有5mg药物。 实施例B：栓剂

通式I的活性化合物20g，豆卵磷脂100g，可可脂1400g，上述 三种的混合物熔化后，倒入模具中冷却，每一栓剂含有20mg活性化 合物。

实施例C：溶液剂

1g通式I的活性化合物，9.38g NaH₂PO₄·2H₂O，28.48g Na₂HPO₄·12H₂O及0.1g btnzalkomium Chloride，溶于940ml的双蒸 水，所成溶液调节pH＝6.8，加水至1l，照射灭菌，所制溶液可用 作滴眼剂。

实施例D：软膏剂

500mg通式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合 制成

实施例E：片剂

1kg通式I的活性化合物，与4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉0.2kg 滑石粉及0.1kg硬脂酸镁混合，混合物按常规方法压片，每片含有 10mg活性化合物。 实施例F：包衣片剂

类似于实施例E，药片压好后按常规的方法包衣，包衣材料包括 蔗糖、食用淀粉、滑石粉黄蓍胶者及着剂。 实施例E  胶囊

2kg通式I的化合物，用常法填充到明胶囊壳中，每一胶囊含有 20mg活性化合物。

实施例H：安瓿

1kg通式I的活性化合物溶于601双蒸馏水中，所得溶液在无菌 条件下过滤，分装，至安瓿中。无菌条件下冷却干燥，封口，每一 安瓿有10mg活性化合物。